嵇小琴 綜述，李 磊 審校

血紅素加氧酶（Heme oxygenase-1，HO-1），也稱為熱休克蛋白32，是催化血紅素代謝第一步反應(yīng)的酶，也是該反應(yīng)體系的限速酶，催化血紅素分解為等摩爾的膽綠素、一氧化碳（Carbon monoxide，CO）和游離鐵。膽綠素在膽綠素還原酶的作用下生成膽紅素。近來研究發(fā)現(xiàn)HO-1除了具有已知的參與血紅素代謝、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激等作用外[1～3]，還在多種肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就HO-1在慢性肝病發(fā)病中的作用研究進展作一綜述。

1 HO-1的生物學(xué)特性

編碼人HO的基因全長約14 kb，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。5’端區(qū)域無TATA或CAAT盒，但在轉(zhuǎn)錄起始部位上游 21 bp處有一類似TATA盒的區(qū)域稱為ATAAAT盒。迄今為止，在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)該酶具有三種亞型存在，分別為HO-1、HO-2和HO-3。HO-1作為HO的同工酶之一，其編碼基因全長為68 kb，其啟動子序列包括許多順式作用元件，如應(yīng)力效應(yīng)元件、熱激元件、低氧效應(yīng)元件、金屬效應(yīng)元件、負調(diào)控元件，CAAT/增強子結(jié)合蛋白結(jié)合位點和NF-κB結(jié)合位點。HO-1基因轉(zhuǎn)錄可調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、Nrf2、Bach1、HIF-1和 ATF-2。

人類HO-1分子含有288個氨基酸，分子量約為32.8 KDa。HO-2主要表達于腦和睪丸組織中，代表組成性表達的HO。HO-3催化血紅素降解作用微弱，無法通過誘導(dǎo)產(chǎn)生。HO-1為HO的可誘導(dǎo)型，在大多數(shù)組織和細胞中均有基礎(chǔ)表達，可以在多種廣泛的氧化應(yīng)激刺激作用下而大量表達[4，5]。鑒于其調(diào)控模式，HO-1的誘導(dǎo)表達一般也被認為是一種針對氧化應(yīng)激毒性的適應(yīng)性細胞反應(yīng)過程[6]。后來研究發(fā)現(xiàn)HO-1還具有重要的免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能，在動物實驗中上調(diào)HO-1表達后可以抑制補體依賴的炎癥反應(yīng)。此外，還發(fā)現(xiàn)在HO-1基因敲除小鼠在內(nèi)毒素作用下易罹患膿毒血癥，而HO-2基因敲除小鼠則免疫功能正常。一系列動物實驗證實，靶向誘導(dǎo)HO-1過表達有利于炎癥的控制。目前，HO-1分子在免疫應(yīng)答反應(yīng)中的重要作用正在成為研究的熱點[7，8]。HO-1分子可由多種物質(zhì)誘導(dǎo)表達：對乙酰氨基酚、四氯化碳、氟烷/異氟烷以及鈷原卟啉（Cobalt protoporphyrin-IX，CoPP）、氯化鈷等重金屬化合物等[9]。目前認為HO-1主要是通過其代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用的。

2 HO-1與病毒性肝炎

2.1 HO-1與乙型肝炎 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。由HBV感染導(dǎo)致的慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌等是我國目前肝病譜的主要組成部分。近10余年來，抗HBV藥物研究取得了突破性的進展，HBV感染相關(guān)肝病的預(yù)后明顯改善。另由于計劃免疫在我國的廣泛開展，新發(fā)HBV感染率明顯降低。但由于我國HBV感染人口基數(shù)巨大，而現(xiàn)有的藥物無法有效清除體內(nèi)HBV，由其導(dǎo)致的相關(guān)終末期肝病將是我國今后相當長一段時間內(nèi)肝病相關(guān)死亡的主要原因。近年來，有關(guān)HO-1和病毒之間的相互作用的研究主要集中在HIV等非嗜肝病毒方面。在嗜肝病毒方面的研究也主要集中在丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染領(lǐng)域，在HBV感染領(lǐng)域研究尚少。但現(xiàn)有的研究結(jié)果提示HO-1除了具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用外，還通過多種途徑參與了抑制HBV復(fù)制的過程，具有重大的研究價值。

早期的一項研究通過對慢性HBV感染患者肝臟組織進行組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，相對于非HBV感染者，其HO-1表達明顯上調(diào)[10]。Protzer U et al在急性HBV感染小鼠模型和HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型中分別觀察了調(diào)控HO-1表達對急性和慢性HBV感染過程和HBV復(fù)制生活周期的影響，發(fā)現(xiàn)HO-1具有直接抗HBV作用[11]。給急性HBV感染小鼠腹腔注射HO-1誘導(dǎo)劑CoPP后發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)炎癥明顯減輕，同時HBV復(fù)制受到顯著抑制。隨后研究者分別在HBV轉(zhuǎn)染細胞系和轉(zhuǎn)基因小鼠對HO-1抗HBV的作用進行了驗證并探討了其作用機制。一系列的實驗結(jié)果表明HO-1主要通過影響HBV核心蛋白的穩(wěn)定性，阻斷HBV共價閉合環(huán)狀DNA（Covalently closed circular DNA，cccDNA）轉(zhuǎn)錄后各環(huán)節(jié)?；谠摍C制，上調(diào)HO-1在肝內(nèi)的表達，除了具有抗炎、抑制HBV復(fù)制的作用外，還可以加速耗竭肝細胞內(nèi)HBV cccDNA庫，因此具有重大的研究價值。國內(nèi)的研究者在高壓尾靜脈注射急性HBV感染小鼠模型上也進一步證實了HO-1的直接抗HBV作用[12]。

在HO-1抗HIV的機制研究中發(fā)現(xiàn)，血紅素可以通過特異性地與逆轉(zhuǎn)錄酶的特定區(qū)段結(jié)合，而達到阻斷病毒復(fù)制的效果。盡管HBV為DNA病毒，但其在復(fù)制周期中也存在以前基因組RNA為模板的逆轉(zhuǎn)錄過程，是否血紅素也可以通過類似的途徑發(fā)揮作用，Lin L et al[13]通過研究予以了證實。血紅素可以與HBV前基因組RNA上的Epsilon區(qū)段結(jié)合，從而阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶作為引物啟動HBV復(fù)制的初始階段。血紅素的結(jié)合位點位于逆轉(zhuǎn)錄酶的N末端，且在嗜肝病毒中該區(qū)段相對保守。此外，原卟啉游離堿以及膽綠素可能也通過一定的通路發(fā)揮抗HBV的作用，但其具體機制仍待進一步研究明確。

以上研究均表明，HO-1系統(tǒng)參與了機體抗HBV感染的過程，HO-1的誘導(dǎo)劑有望成為人類抗HBV藥物研究和篩選的理想選擇之一。

2.2 HO-1與丙型肝炎 早期通過對HCV感染者肝組織的研究發(fā)現(xiàn)血紅素及其酶催化產(chǎn)物可以與HCV發(fā)生相互作用。后續(xù)的一系列研究證實了HCV可特異性上調(diào)HO-1的表達，但其機制尚不清楚。HO-1過表達可以增加氧化應(yīng)激對HCV復(fù)制子細胞的毒性作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)HO-1的代謝產(chǎn)物鐵離子，可以通過二價陽離子與HCV聚合酶高親和力結(jié)合，從而抑制病毒復(fù)制[15]。游離鐵離子的抗HCV作用在后續(xù)的研究中也得到了進一步的驗證[14，16]。然而，由于鐵載荷增加本身也具有致肝細胞毒性的作用，因而其抗HCV作用在HO-1系統(tǒng)抗HCV機制中的作用不得不重新進行評估。近年來，Zhu Z et al在體外HCV復(fù)制子模型中研究發(fā)現(xiàn)，HO-1的另一產(chǎn)物膽綠素在抗HCV過程中可能發(fā)揮著更為重要的作用，其可能作用機制為抑制HCV NS3/4A蛋白酶活性[17]。與血紅素和鋅原卟啉具有類似結(jié)構(gòu)的其它卟啉類物質(zhì)也被證實可以通過誘導(dǎo)HO-1表達而發(fā)揮抗病毒效應(yīng)[18]。Lehmann E et al[19]研究發(fā)現(xiàn)膽綠素通過誘導(dǎo)HCV復(fù)制子細胞內(nèi)I型干擾素的產(chǎn)生而發(fā)揮抗病毒作用，盡管其機制仍不清楚。誘導(dǎo)HO-1對于IRF3和NF-κB的活化及在核內(nèi)的聚集過程是必須的，而這正是I型干擾素產(chǎn)生的前提之一[20]。后續(xù)的一些研究發(fā)現(xiàn)血紅素及其相似的四吡咯類物質(zhì)可能還具有通過促進機體先天免疫系統(tǒng)而發(fā)揮積極作用[21]。

3 HO-1與肝纖維化

肝臟不僅是在調(diào)節(jié)機體代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在對內(nèi)外源性的各種毒素的處理過程中也具有關(guān)鍵作用。肝纖維化主要是由于慢性乙型/丙型肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝等引起。盡管其原因多種多樣，但在早期都具有相似的炎癥過程，可導(dǎo)致肝纖維化并最終進展為終末期肝病。肝纖維化為肝臟對重復(fù)損傷修復(fù)應(yīng)答的結(jié)果。如果損傷持續(xù)存在，則導(dǎo)致肝細胞無法有效再生并發(fā)生纖維化，其中肝星狀細胞通過產(chǎn)生大量的細胞外基質(zhì)而在肝纖維化發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。

在埃及有人通過對慢性肝病患者外周血細胞HO-1 mRNA水平進行檢測發(fā)現(xiàn)，慢性肝病中其水平明顯增加，且與病情嚴重程度呈正相關(guān)，其中在肝硬化患者中其水平尤其高，因此作者認為HO-1在保護氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝細胞損傷的過程中發(fā)揮重要作用，推測可以通過誘導(dǎo)HO-1表達來達到保護肝臟的作用[23]。然而，關(guān)于HO-1在肝纖維化過程中的作用目前還存在諸多爭議。

Guo SB et al[24]研究發(fā)現(xiàn)奧曲肽可以通過抑制大鼠肝內(nèi)HO-1的過表達而抑制肝纖維化進程。Wang QM et al[25]的研究也證實通過Nrf2/Keap通路阻斷HO-1的活性以減少肝內(nèi)鐵沉積和CO水平，有利于改善肝纖維化情況并調(diào)節(jié)門靜脈壓力。Wang F et al[26]發(fā)現(xiàn)增加內(nèi)源性HO-1的表達可以通過抑制肝纖維化過程，其可能的機制為：保護肝細胞；抑制炎性細胞浸潤和肝星狀細胞轉(zhuǎn)化。Yang H et al[27]的研究結(jié)果也證實HO-1可以通過增強PPARγ表達，減少肝內(nèi)NF-κB表達而發(fā)揮抑制肝纖維化的作用。Barikbin R et al[28]在Mdr2敲除的小鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)HO-1可以通過調(diào)控免疫細胞浸潤和增殖以及通過TNF受體而減輕肝臟損傷和慢性炎癥。顯著減緩肝纖維化進程，抑制肝星狀細胞活化，并對已形成的肝纖維化也具有一定程度的逆轉(zhuǎn)作用。此外,還發(fā)現(xiàn)其對肝癌細胞增殖和惡性表型也具有抑制作用。

因此，HO-1與肝纖維化的關(guān)系及其具體作用機制值得進一步深入研究，以便通過適當?shù)耐緩秸{(diào)控HO-1而達到阻斷肝纖維化進展的目的。

4 HO-1與肝臟腫瘤

肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題，我國為HCC的高發(fā)區(qū)。作為抗凋亡蛋白之一，HO-1內(nèi)源性過表達現(xiàn)象已經(jīng)在多種腫瘤中被證實，因而推測其可能具有促進腫瘤生長的作用。近年來，不斷有研究報道HO-1在腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮了重要作用，但其機制尚不明了。Zou C et al[29]對HO-1在肝癌轉(zhuǎn)移中的作用進行了研究。通過在不同肝癌細胞系中HO-1基因差異和下游信號通路的研究發(fā)現(xiàn)，野生型HO-1過表達可以抑制HepG2細胞的遷移，而HO-1 G143H變異體過表達則會促進腫瘤細胞的遷移。白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）作為介導(dǎo)這一過程的主要下游分子，其表達量和腫瘤細胞遷移均受到HO-1分子的抑制。采用RNA干擾HO-1表達則可以增加IL-6的表達和促進細胞的遷移。體內(nèi)實驗證實HO-1可以抑制腫瘤的生長。因此認為HO-1可以通過IL-6抑制HCC細胞的遷移和生長。Sass G et al對HCC患者肝臟組織和正常人肝組織HO-1水平進行了比較，發(fā)現(xiàn)HCC患者表達明顯升高。在免疫功能正常的嵌合小鼠體內(nèi)證實阻斷HO-1表達可以加重肝細胞損傷和促進凋亡，降低增殖活性，抑制腫瘤的生長，減少腫瘤血管的發(fā)生。據(jù)此認為特異性阻斷HO-1有望成為未來HCC治療的策略之一[30]。

5 HO-1與肝臟缺血再灌注損傷（Ischem ia-reperfusion injury，IRI）

肝移植是終末期肝病最終的解決方案。盡管目前多種因素限制了肝移植的發(fā)展速度，但肝移植已經(jīng)逐漸成為臨床上治療終末期肝病的有效手段。IRI目前仍然是導(dǎo)致移植物損傷、失能并最終導(dǎo)致移植術(shù)后失敗的主要因素。HO-1由于其本身具有的抗炎、抗氧化、抗免疫排斥反應(yīng)等作用，諸多研究證實其在移植后肝臟缺血再灌注損傷中發(fā)揮了重要作用。

Sun L et al[31]在大鼠體內(nèi)進行原位肝移植發(fā)現(xiàn)，采用腹腔注射編碼HO-1的AAV表達載體的方式，上調(diào)HO-1的表達后可以降低Banff排斥活性指數(shù)，減少IL-2和TNF-α產(chǎn)生，阻滯CD4+和CD8+細胞的浸潤，同時增加供肝內(nèi)Treg細胞的數(shù)量，最終有效延長受體存活時間，提高生存率。在小鼠體內(nèi)的研究也得出了相似的結(jié)果[32]。Wang CF et al[33]使用Nodosin預(yù)處理Wistar大鼠供肝后進行肝移植，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)處理后HO-1表達量和酶活性都顯著增強，植入后大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平、細胞凋亡程度以及Suzuki's評分都明顯下降。Matsumi J et al[34]對 29例活體肝移植（Living donor liver transplantation，LDLT）病例進行了研究發(fā)現(xiàn)缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）后Kuffer細胞內(nèi)HO-1含量顯著增加。病人呼出CO的量與前述HO-1表達量成正相關(guān)；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平也隨之升高。后續(xù)的研究還發(fā)現(xiàn)HO-1可以通過抑制血小板粘附至肝血竇表面，從而減輕IRI而對肝臟發(fā)揮保護作用[35]。此外，HO-1還可以抑制肝臟IRI過程中TNF/TNFR1介導(dǎo)的凋亡信號通路[36]。

最近有證據(jù)顯示多種應(yīng)激，如活性氧等，引發(fā)的自噬具有機體保護作用。研究顯示再灌注可抑制大鼠肝內(nèi)以及原代培養(yǎng)肝細胞內(nèi)的自噬。使用氯喹等藥物抑制自噬，I/R導(dǎo)致的肝損傷會明顯加重。 無論在體內(nèi)還是體外，HO-1均可增加自噬，減少I/R導(dǎo)致的肝細胞內(nèi)鈣離子過載，阻斷鈣蛋白酶2的活化。認為通過前述途徑，肝臟I/R過程中自噬功能受損是導(dǎo)致肝細胞損傷的原因，而HO-1可以通過增強自噬作用而發(fā)揮肝臟保護作用[37]。Wang Y et al[38]的研究結(jié)果也表明HO-1可以通過p38-MAPK通路誘導(dǎo)自噬而在肝臟IRI中起到保護作用。

6 小結(jié)與展望

HO-1在心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病方面的研究已經(jīng)較為深入，而在肝病領(lǐng)域的研究起步較晚，但近年來的研究結(jié)果已經(jīng)逐漸證實其在多種肝病中均發(fā)揮了重要作用。HO-1系統(tǒng)除參與抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用外，其在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌、肝移植等慢性肝病中的重要作用不斷被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)目前研究結(jié)果，HO-1在抗HBV、HCV、調(diào)節(jié)肝纖維化過程、抗腫瘤、保護肝臟I/R損傷方面均具有重要意義，可以預(yù)測其在此類慢性肝病治療新手段的探索方面具有較好的前景，有望通過調(diào)控HO-1系統(tǒng)來改善慢性肝病的預(yù)后。

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