張 寧 綜述，趙彩彥 審校

肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球男性中第五大常見癌癥，在最常見的癌癥死亡病因中居第二位，全球每年發(fā)病人數約50萬[1]其中約50%發(fā)生于中國。HCC的主要病因為乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）慢性感染與丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）慢性感染、非酒精性脂肪性肝病、酗酒。據臨床觀察，HCC的生長關鍵依賴于膽固醇[2]。他汀類藥物是近二十年來發(fā)現的一類新型調脂藥物，該類藥物包括美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。此類藥物通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A（Hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A，HMG-CoA）還原酶，阻斷細胞內甲羥戊酸（Mevalonic acid，MVA）代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面（主要為肝細胞）低密度脂蛋白受體數量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低，從而起到調脂作用。近年來研究表明，他汀類藥物可通過其非脂相關影響發(fā)揮抗腫瘤作用，主要通過抑制HMG-CoA還原酶而減少甲羥戊酸及其膽固醇、長醇、泛醌、焦磷酸法尼酯等下游產物的生成，進而影響細胞生長、分化、凋亡、增殖，從而起到調控腫瘤生長和轉移的作用。近期研究表明，他汀類藥物的應用可降低HCC發(fā)生的風險[3～5]。他汀類藥物具有潛在的抗癌活性，但其抗癌作用的機制尚不明確，本文將對他汀類藥物抗癌作用及可能機制做一綜述。

1 他汀類藥物與肝細胞癌的相關研究

1.1 他汀類藥物 與不同病因基礎上的HCC間的關系 HCC患者容易與糖尿病、肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等并發(fā)。相關研究表明：他汀類藥物的應用與HCC發(fā)病風險降低相關[3～5]。糖尿病患者應用他汀類藥物組比未應用他汀類藥物組，HCC發(fā)生風險可降低26%[5]。另外，應用他汀類藥物者比未應用他汀類藥物者的HCC發(fā)生風險可下降38%[3]，但在臨床上慢性肝臟疾病患者很少應用他汀類藥物，因為他汀類藥物存在潛在的肝功能損傷[6]。一項研究發(fā)現，無慢性肝臟疾病基礎者，應用他汀類藥物后，其HCC發(fā)生風險下降了22%；而慢病肝臟疾病患者，應用他汀類藥物后，其HCC發(fā)生風險下降了59%[7]。提示他汀類藥物應用于慢性肝臟疾病的患者，其發(fā)生HCC風險是降低的[4]。

他汀類藥物對肝細胞癌的抑制作用主要是通過影響膽固醇代謝途徑而發(fā)揮作用的。在我國，肝細胞癌主要病因為HBV和HCV慢性感染。HBV或HCV慢性感染的患者發(fā)生動脈粥樣硬化的風險較高，因為其血清中低密度脂蛋白和總膽固醇水平較高[8，9]。他汀類藥物通過抑制膽固醇合成和HBV復制，可能使患者產生抗-HBV[10]。他汀類藥物還可抑制HCV復制。HCV是人體內需要脂肪進行復制的多種病毒之一，它需要肝臟中的脂肪滴來形成新的病毒顆粒，這一過程引起脂肪在肝臟的積累并最終導致慢性的器官功能障礙。他汀類藥物能夠減小肝細胞中脂肪滴的大小，來阻止HCV的定殖及感染其它細胞。他汀類藥物通過對膽固醇代謝途徑關鍵酶的抑制，抑制HCV復制,從而阻斷病毒的生命周期，使它不能夠傳播及造成肝臟的進一步損害[11，12]。并且研究表明，經聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的慢性丙型病毒性肝炎的患者，應用他汀類藥物后能獲得更高的持久病毒學應答（sustained virological response，SVR）率，從而減少 HCC發(fā)生，甚至使晚期HCC患者延長生存期[13～15]。

1.2 不同種類、不同劑量的他汀類藥物與HCC發(fā)生風險間的關系 一項隊列研究顯示：慢性乙型病毒性肝炎患者，經高劑量、長療程的他汀類藥物治療后，有利于防止HCC的發(fā)生[4]。類似的研究表明，應用他汀類藥物超過6個月后，其HCC發(fā)生的風險是降低的，雖然在最高劑量、長療程組與最低劑量、短療程組之間未見明顯差別[5]。也有研究表明，不同的劑量、療程的他汀類藥物各組間在減少HCC發(fā)生風險上并無顯著差別[3，16]。然而，他汀類藥物的劑量與癌細胞的生長之間可能確實存在相關聯(lián)系。一項體內試驗表明：低劑量的他汀類藥物可促進血管形成，高劑量的他汀類藥物可抑制血管形成[17]。而另一項研究表明：應用低劑量普伐他汀不利于肝癌結節(jié)的生長[18]，而高劑量洛伐他汀則使HCC發(fā)生率明顯升高[19]。

脂溶性他汀類藥物（如洛伐他汀、辛伐他?。┍人苄运☆愃幬铮ㄈ缙辗ニ。┰诨瘜W預防方面更具優(yōu)勢，因為前者具有很好的脂溶性和膜滲透性[20]。有研究表明水溶性他汀類藥物與脂溶性他汀類藥物在減少HCC發(fā)生風險發(fā)面并無顯著差別[4]，兩項關于癌癥發(fā)生風險與他汀類藥物種類關系的meta分析也表明：水溶性他汀類藥物與脂溶性他汀類藥物在癌癥發(fā)生風險方面并無差異[21，22]。

2 他汀類藥物的抗癌機制

他汀類藥物的抗腫瘤機制尚未完全明確，目前研究多集中在他汀類藥物抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡及分化、抗血管形成、降低腫瘤細胞侵襲性、影響細胞周期、阻滯小G蛋白異戊二烯化、影響信號轉導等方面。雖然近年來關于他汀類藥物抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡等動物實驗及體外實驗研究資料較多，但其作用的確切分子機制尚不完全清楚，根據已有的資料，認為可能存在以下幾種機制。

2.1 依賴HMG-CoA還原酶途徑 他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶活性，抑制了MVA途徑，蛋白質異戊二烯化所需的焦磷酸法尼酯（farnesyl pyrophosphate，FPP）和焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯（geranylgeranyl pyrophosphat，GGPP）合成受抑，導致一些蛋白的異戊二烯化受阻，從而引發(fā)一系列生物學效應。與他汀類藥物抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡有關的異戊二烯化蛋白主要有：Ras蛋白、Rho GTPases蛋白以及核纖層蛋白等。

修飾蛋白質的異戊二烯基團有兩種：即法尼基和牻牛兒基牻牛兒基。Ras蛋白的異戊烯化即：通過法尼基蛋白轉移酶（farnesyltransferase，FPTase）、香葉脂蛋白轉移酶和 FPTase抑制劑介導[23]，FPTase把FPP上的法尼基轉到Ras蛋白C端的Cys殘基上。小G蛋白超家族的另一成員Rho也以類似途徑進行類戊烯化。

2.1.1 Ras/MAPK途徑 生長因子受體介導的Ras/MAPK信號轉導途徑是諸多信號途徑中與細胞增殖、分化密切相關的重要信號途徑。上皮生長因子和血小板源性生長因子等細胞外信號通過Ras將生物信息轉到核內，這些生長因子結合膜上的酪氨酸激酶受體導致信號蛋白如細胞質GRB-2復合物和Ras交換子（Son of Sevenless1，SOS-1）src同源結構域 2（Src-homology domain 2，SH-2）上的蘇氨酸自身磷酸化，SOS-1催化Ras上的GDP和GTP交換，激活Ras。Ras在胞質中法尼基化后錨定細胞膜上[24]，法尼基化的Ras引導Raf-1錨定細胞膜，與脂質層作用，暴露其激酶活性而被激活[25]。Raf-1為絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinases kine，MAPKK），磷酸化并活化 MAPKK。MAPK一旦激活，磷酸化多種底物，包括膜蛋白、胞質酶和核內轉錄因子。他汀類藥物通過抑制Ras的膜定位而使Ras積聚于胞漿內，影響Ras的活化，進而抑制激活蛋白激酶B的激活，影響癌細胞的信號轉導，而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.1.2 Rho/ROCK途徑 絲氨酸/蘇氨酸Rho激酶（ROCK）能介導RhoA的多種功能，如與細胞運動、擴散有關的肌動蛋白應力纖維和粘著斑的形成。ROCK對RhoA的連續(xù)激活和Ras轉化表型的維持起重要作用，與細胞骨架的重組及轉錄等多種細胞功能有關。Rho屬于Ras超家族成員，他汀類藥物通過相似的機制，抑制其錨定于細胞膜發(fā)揮作用。研究表明，和辛伐他汀作用類似的ROCK抑制劑Y-27632能抑制高侵襲能力的乳腺癌MDA-MB-231細胞株增殖和侵襲[26]。此外，Rho可下調核因子κB的轉錄活性，而κB是腫瘤高侵襲力、預后差的標志之一，可上調許多侵襲相關基因如：尿激酶纖溶酶原激活劑（urokinase plasminogen activator，uPA）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase，MMP-9）的表達。周圍基質的降解是腫瘤生長、浸潤、轉移的重要前提，MMP起重要作用。MMP是一類特異的蛋白水解酶類，腫瘤血管通過MMP使內皮細胞向周圍組織侵入。研究證實MMP-2、MMP-9在血管形成過程中發(fā)揮重要作用。uPA及其抑制劑PAI是又一重要的連接血管生成與腫瘤轉移的蛋白水解酶系統(tǒng)。uPA通過降解胞外基質、介導細胞的轉移，在腫瘤發(fā)生、轉移和血管生成中發(fā)揮作用。西伐他汀能通過Rho而抑制核因子κB的活性，使uPA、MMP-9表達下降，發(fā)揮抗侵襲轉移、抗血管生成等作用[26]。辛伐他汀通過劑量依賴方法，抑制腫瘤細胞在HepG2與Huh7內皮細胞生長與粘附，使整合素和ROCK-Ⅰ表達下降[27]。

2.1.3 PI-3K/AKT/HMG-CoA還原酶途徑 PI-3K對AKT的活化導致凋亡前信號的抑制，促進生存信號的轉導[28]?；罨腜I-3K/AKT誘導c-myc和bcl-2調節(jié)基因轉錄、細胞周期，還能抑制細胞凋亡。研究發(fā)現，AKT的激活抑制轉基因鼠乳腺上皮細胞的凋亡，加速腫瘤的形成[29]。辛伐他汀在實驗中能快速降解AKT的磷酸化[30]，抑制PI-3K/AKT途徑的信號轉導。PI-3K還可通過ErbB-2受體介導，在mRNA水平上對HMG CoA還原酶進行調節(jié)[31]。他汀類藥物可同時抑制PI-3K/AKT途徑的信號轉導和HMG CoA還原酶活性，通過雙重阻斷干擾PI-3K的信號轉導，從而實現促進細胞凋亡，抑制細胞增殖、生長。

以上三條信號轉導通路均與甲羥戊酸通路的阻斷有關，特別是抑制類異戊二烯代謝產物的形成而發(fā)揮作用的。STAT途徑可能獨立于甲羥戊酸代謝途徑，他汀類藥物不依賴HMG CoA還原酶，通過此通徑發(fā)揮抗HCC作用。

2.2 HMG CoA還原酶非依賴途徑 IL-6-STAT3途徑:白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）是一種具有廣泛免疫調節(jié)作用的細胞因子，主要介導Ras-MAPK（絲裂原激活的蛋白激酶）級聯(lián)反應途徑和Jak-STAT（信號轉導和轉錄激活因子）途徑。IL-6是HCC的一個理想生化靶標，IL-6可激活STAT3，STAT3重要靶基因產物包括抗凋亡蛋白（Bcl-xl、Bcl-2等）、增殖相關蛋白（Cyclin D1和Myc等）及促血管發(fā)生因子（vascular endothelial growth factor，VEGF等），各種因子與其特異性受體結合后，通過不同的方式引起STAT3磷酸化活化。細胞周期受細胞周期蛋白（cyclin）、細胞周期蛋白依賴激酶和細胞周期蛋白依賴激酶抑制物的精密調控，正常的基因表達是細胞生存和維持生理功能的基礎，而腫瘤細胞的失控性生長是癌基因和抑癌基因表達失控的結果，導致細胞周期檢測點G/S和G/M期關卡的失調。

Cyclin D1是細胞周期G1/S期轉換的正向調節(jié)因子，是G1期細胞增殖信號的關鍵蛋白。Cyclin D1過度表達使細胞周期G1/S期轉換時間過短，促使細胞轉換速度，導致細胞增殖失控[32]。STAT3通路的異?；罨斐煽沟蛲龅鞍譈cl-2、細胞周期蛋白Cyclin D1及促血管發(fā)生因子（VEGF）表達顯著增強，導致細胞凋亡、增殖失衡而引起腫瘤的發(fā)生，同時這些信號通路持續(xù)或異常激活往往會刺激血管新生，促進腫瘤發(fā)生浸潤和轉移[33～35]。STAT-3直接影響細胞增殖，分化和血管生成。IL-6-STAT3是介導核轉錄的主要通路[36]。IL-6介導的HCC的藥物治療，主要是通過對IL-6-STAT3通路的抑制[37]。他汀類藥物通過影響IL-6-介導的通路，引起 c反應蛋白減少，抑制肝細胞蛋白質的產生[38]。有證據表明，他汀類藥物對STAT途徑的影響主要是影響血管形成，而非腫瘤組織[39，40]，對此，有待進一步研究。

他汀類藥物的抗腫瘤作用主要是干擾了細胞信號轉導通路，并在蛋白質和基因水平上得到一定證實。另外，抑制腫瘤血管形成是腫瘤研究的另一熱門領域，腫瘤的生長依賴于新生血管的形成，血管內皮生長因子（VEGF）在生理和病理的血管形成過程中都起著重要作用。有研究證實，HCC癌組織VEGF的表達與癌灶大小、鏡下癌栓以及腫瘤TNM分期密切相關。表明HCC癌組織VEGF表達增加可促進腫瘤微血管的形成，并與腫瘤快速增長、肝內及遠處播散轉移密切相關。目前認為VEGF誘導腫瘤血管新生的作用機制有：（1）VEGF可以促進內皮細胞遷移和增殖；（2）是新生血管內皮細胞的抗凋亡因子；（3）VEGF可以增加血管通透性，促進血漿蛋白外滲形成纖維素支架，從而為內皮細胞的遷移和血管的生長提供支持；（4）VEGF還可以激活蛋白水解酶系統(tǒng)，包括尿激酶及基質金屬蛋白酶，促進細胞外基質降解，從而促進血管新生。

此外，他汀類藥物還具有放射增敏及化學預防的作用。處于不同細胞周期的腫瘤細胞對放射線的敏感性有顯著差異，當細胞處于G1、G2-M期時對放射線敏感性最好并誘導細胞死亡，細胞處于S期時則表現為抵抗。他汀類藥物可阻滯細胞于G1晚期，從而增加腫瘤細胞對放射線的敏感性。體外研究觀察到他汀類藥物與其他抗癌藥物（如5-FU、順鉑、阿糖胞苷等）有協(xié)同作用[41]，并能減少化療藥物用量及毒副作用。

3 展望

他汀類藥物通過對細胞信號轉導通路的干擾，從而在抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡及分化、抗血管生成、降低腫瘤細胞侵襲性、影響細胞周期等方面發(fā)揮抗腫瘤作用。在細胞信號網絡間可能存在相互作用，這些人工系統(tǒng)是否可以確切反映這些分子和通路在自然生理狀態(tài)下的功能尚需進一步研究。他汀類藥物抑制血管形成的作用在腫瘤組織中是否有效尚缺乏依據，機制也有待闡明。

[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin，2011，61（2）:69-90.

[2]Borena W，Strohmaier S，Lukanova A，et al.Metabolic risk factors and primary liver cancer in a prospective study of 578，700 adults.Int J Cancer，2012，131（1）:193-200.

[3]Chiu HF，Ho SC，Chen CC，et al.Statin use and the risk of liver cancer:a population-based case-control study.Am J Gastroenterol，2011，106（5）:894-898.

[4]Tsan YT，Lee CH，Wang JD，et al.Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection.J Clin Oncol，2012，30（6）:623-630.

[5]El-Serag HB，Johnson ML，Hachem C，et al.Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes.Gastroenterology，2009，136（5）:1601-1608.

[6]Silva MA，Swanson AC，Gandhi PJ，et al.Statin-related adverse events:a meta-analysis.Clin Ther，2006，28（1）:26-35.

[7]Lai SW，Liao KF，Lai HC，et al.Statin use and risk of hepatocellular carcinoma.Eur J Epidemiol，2013，28（6）:485-492.

[8]Gopal K，Johnson TC，Gopal S，et al.Correlation between betalipoprotein levels and outcome of hepatitis C treatment.Hepatology，2006，44（2）:335-340.

[9]Targher G，Bertolini L，Padovani R，et al.Differences and simi－larities in early atherosclerosis between patients with non-alcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis B and C.J Hepatol，2007，46（6）:1126-1132.

[10]Ikeda M，Abe K，Yamada M，et al.Different anti-HCV profiles of statins and their potential for combination therapy with interferon.Hepatology，2006，44（1）:117-125.

[11]Ye J，Wang C，Sumpter R Jr，et al.Disruption of hepatitis C virus RNA replication through inhibition of host protein geranylgeranylation.Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100（26）:15865-15870.

[12]Rombouts K，Kisanga E，Hellemans K，et al.Effect of HMGCoA reductase inhibitors on proliferation and protein synthesis by rat hepatic stellate cells.J Hepatol，2003，38（5）:564-572.

[13]Harrison SA，Rossaro L，Hu KQ，et al.Serum cholesterol and statin use predict virological response to peginterferon and ribavirin therapy.Hepatology，2010，52（3）:864-874.

[14]Rao GA，Pandya PK.Statin therapy improves sustained virologic response among diabetic patients with chronic hepatitis C.Gastroenterology，2011，140（1）:144-152.

[15]Kawata S，Yamasaki E，Nagase T，et al.Effect of pravastatin on survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma:A randomized controlled trial.Br J Cancer，2001，84（7）:886-891.

[16]Friedman GD，Flick ED，Udaltsova N，et al.Screening statins for possible carcinogenic risk:up to 9 years of follow-up of 361，859 recipients.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2008，17（1）:27-36.

[17]Weis M，Heeschen C，Glassford AJ，et al.Statins have biphasic effects on angiogenesis.Circulation，2002，105（6）:739-745.

[18]Tatsuta M，Iishi H，Baba M，et al.Suppression by pravastatin，an inhibitor of p21ras isoprenylation of hepatocarcinogenesis induced by N-nitrosomorpholine in Sprague-Dawley rats.Br J Cancer，1998，77（4）:581-587.

[19]MacDonald JS，Gerson RJ，Kornbrust DJ，et al.Preclinical evaluation of lovastatin.Am J Cardiol，1988，62（15）:16J-27J.

[20]Hamelin BA，Turgeon J.Hydrophilicity/lipophilicity:relevance for the pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors.Trends Pharmacol Sci，1998，19（1）:26-37.

[21]Browning DR，Martin RM.Statins and risk of cancer:a systematic review and meta analysis.Int JCancer，2007，120（4）:833-843.

[22]Dale KM，Coleman CI，Henyan NN，et al.Statins and cancer risk:a meta-analysis.JAMA，2006，295（1）:74-80.

[23]Barrington RE，Subler MA，Rands E，et al.A farnesyltransferase inhibitor induces tumor regression in transgenic mice harboring multiple oncogenic mutations bymediating alterations in both cell cycle control and apoptosis.Mol Cell Biol，1998，18（1）:85-92.

[24]Magee T，Marshall C.New sights into the interaction of Ras with the plasma embrane.Cell，1999，98（1）:9-12.

[25]Shirouzu M，Morinaka K，Koyama S，et al.Interactions of the aminoacid residue at position 31 of the c-Ha-Ras protein with Raf-1 and RalGDS.J Biol Chem，1998，273（13）:7737-7742.

[26]Denoyelle C，Vasse M，Korner M，et al.Cerivastatin，an inhibitor of HMG-CoA reductase，inhibits the signaling pathways involved in the invasiveness and metastatic properties of highly invasive breast cancer cell lines:an in vitro study.Carcinogenesis，2001，22（8）:1139-1148.

[27]Relja B，Meder F，Wang M，et al.Simvastatin modulates the adhesion and growth of hepatocellular carcinoma cells via decrease of integrin expression and ROCK.Int J Oncol，2011，38（3）:879-885.

[28]Kops GJ，De Ruiter ND，De Vries-Smits AM，et al.Direct control of the Forkhead transcription factor AFX by protein kinase B.Nature，1999，398（6782）:630-634.

[29]Hutchinson J，Jin J，Cardiff RD，et al.Activation of Akt（Protein Kinase B）in mammary eoithelium provides a critical cell survival signal required for tumor progression.Mol cell Biol，2001，21（6）:2203-2212.

[30]Denoyelle C，Albanese P，Uzan G，et al.Molecular mechanism of the anti-cancer activity of cerivastatin，an inhibitor of HMG-CoA reductase，on aggressive human breast cancer cells.Cell Signal，2003，15（3）:327-338.

[31]Asslan R，Pradines A，Favre G，et al.Tyrosine kinase-dependent modulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase in human breast adenocarcinoma SKBR-3 cells.J Biochem，1998，330（Pt1）:241-246.

[32]Vermeulen K，Van Bockstaele DR，Berneman ZN.The cell cycle:a review of regulation，deregulation and therapeutic targets in cancer.Cell Prolif，2003，36（3）:131-149.

[33]Coqueret O，Gascan H.Functional interaction of STAT3 transcription factor with the cell cycle inhibitor p21WAF1/CIP1/SDI1.J Biol Chem，2000，275（25）:18794-18800.

[34]Bienvenu F，Gascan H，Coqueret O.Cyclin D1 represses STAT3 activation through a Cdk4-independent mechanism.J Biol Chem，2001，276（20）:16840-16847.

[35]Aggarwal BB，Kunnumakkara AB，Harikumar KB，et al.Signal transducer and activator of transcription-3，inflammation，and cancer:how intimate is the relationship.Ann N Y Acad Sci，2009，1171:59-76.

[36]Calliot F.Transient and etiology-related transcription regulation in cirrhosis prior to hepatocellular carcinoma occurrence.World J Gastroenterol，2009，15（3）:300-309.

[37]Liu Y，Fuchs J，Li C，et al.IL-6，a risk factor for hepatocellular carcinoma:FLLL32 inhibits IL-6-induced STAT3 phosphorylation in human hepatocellular cancer cells.Cell Cycle，2010，9（17）:3423-3427.

[38]Arnaud C，Burger F，Steffens S，et al.Statins reduce interleukin-6-induced C-reactive protein in human hepatocytes:new evidence for direct anti-inflammatory effects of statins.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25（6）:1231-1236.

[39]Loppnow H，Zhang L，Buerke M，et al.Statins potently reduce the cytokine-mediated IL-6 release in SMC/MNC cocultures.J Cell Mol Med，2011，15（4）:994-1004.

[40]Jougasaki M，Ichiki T，Takenoshita Y，et al.Statins suppress interleukin-6-induced monocyte chemo-attractant protein-1 by inhibiting Janus kinase/signal transducers and activators of transcription pathways in human vascular endothelial cells.Br J Pharmacol，2010，159（6）:1294-1303.

[41]Katz MS.Therapy Insight:Potential of statins for cancer chemoprevention and therapy.Nat Clin Pract Oncol，2005，2（2）:82-89.