全國肝膽腫瘤及移植病理協(xié)作組

全國肝膽腫瘤及移植病理協(xié)作組（以下簡稱協(xié)作組）曾于2007年6月在上海召開的首屆肝移植病理學術(shù)研討會上，討論制訂了《肝移植術(shù)后常見病變的病理診斷與分級指南（Ⅰ）》，著重對供肝脂肪變、缺血/再灌注損傷、急性和慢性排斥反應以及膽管并發(fā)癥等制訂了相應的病理診斷和組織學分級指南［1］，并制訂了肝移植病理申請單模板（下載網(wǎng)址：http：//www.ipathology.org.cn），作為肝移植病理診斷和報告模式的參考依據(jù)。在此基礎上，協(xié)作組自2008年7月開始組織國內(nèi)主要肝移植中心的病理醫(yī)師制訂《肝移植術(shù)后常見病變的病理診斷與分級指南（Ⅱ）》，著重對肝移植術(shù)后原發(fā)性移植肝功能不全（PGD）、小肝綜合征（SFSS）、藥物性肝損傷（DILI）、常見病毒性肝炎復發(fā)、自身免疫性肝病復發(fā)、血管并發(fā)癥、移植后淋巴組織增生性疾?。≒TLD）和移植物抗宿主?。℅VHD）等制訂了相應的病理診斷和組織學分級依據(jù)。經(jīng)反復討論修改后，于2009年6月在上海召開的第二屆肝移植病理學術(shù)研討會上討論通過，供在病理診斷時參考使用。

1 PGD

1.1 概述：PGD通常是指肝移植術(shù)后7～10天內(nèi)無明確的技術(shù)性或免疫性原因而發(fā)生的急性肝功能障礙。PGD可由多種因素造成，尤以嚴重的缺血/再灌注損傷、“邊緣供肝”和受者的原發(fā)病嚴重程度等為常見危險因素。按病情嚴重程度不同，PGD分為早期功能不良（IPF）和原發(fā)性無功能（PNF）。

1.1.1 IPF：IPF的發(fā)生率為2%～20%。患者多在肝移植術(shù)后7～10天出現(xiàn)持續(xù)性肝功能異常，血清轉(zhuǎn)氨酶通常≥1 500 U/L。組織學上，以輕至中度肝損傷為主，處于可逆階段。經(jīng)積極治療，多數(shù)患者的肝功能可逐漸恢復正常，若病情持續(xù)加重，則可進展為PNF。

1.1.2 PNF：PNF的發(fā)生率為0.6%～7.0%。患者多在肝移植術(shù)后7～10天因肝功能完全喪失而需要再次肝移植。組織學上，以中至重度肝損傷為主?；颊咧饕憩F(xiàn)為高膽紅素血癥、嚴重凝血功能障礙和多器官功能衰竭，血清轉(zhuǎn)氨酶通常＞2 500 U/L。

1.2 PGD的組織學分級：PGD可按以下2個主要病理指標進行分級，以最嚴重者診斷。① 肝細胞水腫、脂肪變、膽汁淤積、肝竇淤血或出血。按病變累及肝組織的面積分為：輕度（＜30%）、中度（30%～50%）和重度（＞50%）。② 肝細胞壞死。按病變累及肝腺泡的范圍分為輕度（累及Ⅲ帶區(qū)域）、中度（累及Ⅲ～Ⅱ帶區(qū)域）和重度（累及全小葉）。

1.3 鑒別診斷：① 主要需與肝動脈血栓、超急性和急性排斥反應、膽管并發(fā)癥等鑒別。② IPF與PNF之間鑒別。

1.4 推薦的病理診斷報告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 肝細胞水腫和肝竇出血，累及面積約50%，肝細胞壞死，累及Ⅲ～Ⅱ帶區(qū)域；②無急性排斥反應的組織學改變〔排斥反應活動指數(shù)（RAI＝0/9）〕。結(jié)合臨床，符合原發(fā)性移植肝IPF，伴中度肝損傷。

2 SFSS

2.1 概述：SFSS即小體積綜合征，其發(fā)生率為4%～13%?；铙w供肝移植通常要求供肝的體積與標準受者的肝體積之比（GV/SLV）在40%～50%，或供肝質(zhì)量與受者體重之比（GRWR）為0.8%～1.0%。低于此標準的小體積供肝常難以滿足受者對肝功能的需求，并易因門靜脈血流高灌注而造成門靜脈高壓和肝動脈血流代償性減少，進而導致肝損傷，出現(xiàn)相應的臨床和病理學異常，但GRWR＞1.0%者發(fā)生SFSS亦有報道。因此，影響SFSS發(fā)生的因素除了供肝體積外，還包括供肝質(zhì)量、受者的病變程度以及入肝和出肝血流通道的有效建立等。例如有嚴重門靜脈高壓的受者對GRWR的需求也會相應增大。

2.2 主要臨床表現(xiàn)：SFSS常見于成人間活體供肝移植，多在肝移植術(shù)后7天內(nèi)出現(xiàn)無明確技術(shù)性原因的頑固性腹腔積液、持續(xù)性黃疸、肝性腦病以及凝血功能障礙等，嚴重者出現(xiàn)胃腸道出血和腎功能障礙，易繼發(fā)嚴重感染。常有肝臟異常血流灌注，包括門靜脈流量和壓力顯著增高以及肝動脈流量減少。

2.3 主要組織學改變：① 門靜脈血流高灌注導致中等和較大門靜脈分支內(nèi)皮細胞肥大、剝脫和內(nèi)皮下水腫，靜脈周圍結(jié)締組織內(nèi)出血，嚴重時出血帶向肝實質(zhì)內(nèi)延伸，肝板內(nèi)可見紅細胞滲入，并致肝細胞脫失；② 嚴重的肝動脈痙攣導致動脈管腔狹窄，可引起缺血性膽管炎和肝組織梗死。在肝穿刺組織中，常見小葉 中央?yún)^(qū)病變，包括肝細胞/毛細膽管膽汁淤積、小泡性脂肪變和肝竇擴張，界面區(qū)小膽管增生。病程后期可見肝結(jié)節(jié)再生性增生和膽管狹窄。

2.4 組織學分級：參考PGD組織學分級，SFSS以中至重度肝損傷常見。

2.5 鑒別診斷：主要需與血管并發(fā)癥、膽管并發(fā)癥和急性排斥反應等鑒別。

2.6 推薦的病理診斷報告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 無急性排斥反應的組織學改變（RAI＝0/9）；② 肝細胞重度氣球樣變及彌漫性毛細膽管膽栓形成，伴Ⅲ帶肝細胞點狀壞死，中央靜脈及周圍肝竇高度擴張、淤血，病變累及面積約30%。結(jié)合臨床，符合SFSS，伴中度肝損傷。

3 DILI

3.1 概述：肝移植術(shù)后常需聯(lián)合使用多種藥物，包括抗排斥反應、 抗感染和抗腫瘤藥物等，有可能引起不同程度的DILI，發(fā)生率為5%～7%，常發(fā)生于肝移植術(shù)后2～3個月以后。

3.2 診斷要點

3.2.1 患者有較大劑量或長時間用藥史，特別是近期血中免疫抑制劑的濃度較高或波動較大（但存在個體差異）。

3.2.2 臨床上根據(jù)肝功能異常特點，將DILI分為肝細胞型、膽汁淤積型和混合型。

3.2.3 DILI的基本組織學改變：① 以小葉中央肝細胞水腫、脂肪變和肝細胞/毛細膽管膽汁淤積為特點，匯管區(qū)淋巴細胞、嗜酸粒細胞及中性粒細胞浸潤，小膽管炎，Ⅲ帶肝細胞點狀壞死；② 慢性DILI可表現(xiàn)為上皮樣細胞肉芽腫、肝結(jié)節(jié)再生性增生以及匯管區(qū)纖維組織和小膽管增生。

3.2.4 相關藥物減量或停用后，肝功能可逐漸恢復正常，肝細胞和膽管上皮損傷可逐漸修復。

3.3 組織學分級：參考PGD組織學分級，DILI以輕度肝損傷常見。

3.4 鑒別診斷：DILI的組織學表現(xiàn)缺乏特異性，主要需與由急性排斥反應、膽管并發(fā)癥、病毒性肝炎、慢性排斥反應、自身免疫性肝病和血管并發(fā)癥等引起的肝內(nèi)膽汁淤積鑒別。

3.5 推薦的病理診斷報告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 無急、慢性排斥反應的組織學改變（RAI＝0/9）；② 小葉中央肝細胞氣球樣變伴毛細膽管膽汁淤積，病變累及面積約10%。結(jié)合臨床，考慮存在輕度DILI，請臨床注意檢查用藥情況。

附部分免疫抑制劑致肝損傷臨床和病理特點：

① 他克莫司：在血藥濃度較高的情況下，可出現(xiàn)中央靜脈周圍肝細胞缺失，肝竇擴張、淤血，肝細胞膽汁淤積和灶性壞死，伴嗜酸粒細胞和中性粒細胞浸潤，或出現(xiàn)肝結(jié)節(jié)再生性增生。對兒童肝細胞的毒性作用較成人明顯。

② 腎上腺糖皮質(zhì)激素：在沖擊治療后，肝細胞呈彌漫性氣球樣變或灶性脂肪變，血清轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶可升高。長期大劑量使用可誘發(fā)PTLD。

③ 霉酚酸酯：可能增加發(fā)生PTLD的危險性。

④ 西羅莫司：少數(shù)患者于匯管區(qū)可見少量單核細胞和嗜酸粒細胞浸潤、輕度界面炎和肝竇淤血。

⑤ 莫羅單抗-CD3：可能增加發(fā)生PTLD的危險性。

4 病毒性肝炎

4.1 乙型肝炎病毒（HBV）感染：我國90%以上肝移植患者有HBV感染史，這些患者在肝移植術(shù)后再次出現(xiàn)血清或組織HBsAg、HBcAg和HBV DNA陽性，肝功能指標異常以及伴有乙型肝炎組織學改變時，可診斷為乙型肝炎復發(fā)。肝移植術(shù)前處于HBV DNA高復制狀態(tài)的患者，易于肝移植術(shù)后6～24個月內(nèi)（最早可在2～5周內(nèi)）復發(fā)。

主要組織學改變：與發(fā)生于非移植肝的乙型肝炎基本相同，但復發(fā)性乙型肝炎演變?yōu)楦斡不倪M程可能加快。急性期改變包括肝細胞水腫、嗜酸性變、膽汁淤積、凋亡小體、點狀或橋接壞死，匯管區(qū)淋巴細胞浸潤和界面炎等。轉(zhuǎn)為慢性時，可見毛玻璃樣肝細胞、肝纖維化和肝硬化，可參照我國慢性肝炎的病理分級標準對炎癥活動程度（G0-4）和纖維化程度（S0-4）進行評估。建議對HBV感染受者的肝穿刺組織常規(guī)進行HBsAg和HBcAg免疫組織化學檢測。

4.2 纖維化膽汁淤積性肝炎（FCH）：FCH是一種發(fā)展迅速和預后兇險的特殊類型病毒性肝炎，占肝移植術(shù)后復發(fā)性病毒性肝炎的2%～10%，以乙型肝炎多見，常發(fā)生于肝移植術(shù)后1～4個月，臨床以進行性肝功能衰竭和黃疸為特點，預后兇險。

主要組織學病變：小葉結(jié)構(gòu)紊亂，匯管區(qū)周圍纖維化；纖維組織圍繞肝細胞和沿肝竇增生，將肝實質(zhì)分隔成大小不一的肝細胞島；肝細胞廣泛水腫和（或）氣球樣變、膽汁淤積和橋接壞死，小膽管膽栓形成，炎癥反應較輕。免疫組化染色呈HRsAg和HBcAg強陽性。

4.3 丙型肝炎病毒（HCV）感染：肝移植術(shù)后血清HCV RNA再次陽性、肝功能指標異常以及伴有丙型肝炎組織學改變時，可診斷為丙型肝炎復發(fā)，目前尚難以有效控制丙型肝炎復發(fā)。丙型肝炎復發(fā)后5年內(nèi)演變?yōu)楦斡不母怕蕿?0%～30%。

主要組織學改變：Ⅲ帶肝細胞水腫、變性、點狀或橋接壞死，匯管區(qū)淋巴細胞浸潤或聚集，伴輕度界面炎和小葉炎，肝細胞脂肪變是丙型肝炎復發(fā)的早期表現(xiàn)之一，有時可出現(xiàn)膽管炎和靜脈內(nèi)皮炎等類似急性排斥反應的表現(xiàn)，后者C4d免疫組化染色陽性，這有助于鑒別，嚴重者也可表現(xiàn)為FCH。大于6個月的晚期復發(fā)可出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化或肝結(jié)節(jié)再生性增生?？蓞⒄瘴覈愿窝椎牟±矸旨墭藴蕦ρ装Y活動程度（G0-4）和纖維化程度（S0-4）進行評估。

4.4 巨細胞病毒（CMV）感染：肝移植術(shù)后CMV感染發(fā)生率為2%～10%，多發(fā)生于術(shù)后3～6周。患者有不明原因發(fā)熱、與CMV感染有關的器官功能損害、外周血白細胞減少和轉(zhuǎn)氨酶升高，血清CMV IgM和（或）IgG陽性，白細胞CMV PP65抗原或CMV DNA陽性。

主要組織學改變：匯管區(qū)輕至中度單核細胞浸潤、肝細胞氣球樣變、小葉內(nèi)微膿腫、微肉芽腫和Kupffer細胞增生等，有時可見靜脈內(nèi)皮炎和膽管上皮淋巴細胞浸潤等類似輕度急性排斥反應的改變。肝臟各類細胞皆可被CMV感染，常難檢見CMV包涵體，可應用免疫組織化學方法檢測CMV抗原。

4.5 Epstein-Barr病毒（EBV）感染：肝移植術(shù)后EBV感染發(fā)生率約為8.3%，多見于術(shù)后1～4個月，與PTLD的發(fā)生關系密切。

主要組織學改變：匯管區(qū)和小葉內(nèi)B淋巴細胞浸潤，伴漿細胞分化，并在肝竇內(nèi)呈線形排列；肝細胞灶性腫脹和嗜酸性壞死，可見核分裂相和假腺管等肝再生表現(xiàn)；可出現(xiàn)靜脈內(nèi)皮炎，但小膽管上皮病變輕微（不同于急性排斥反應）。常難檢見EBV包涵體，應用原位雜交檢測到組織中EBV編碼的小RNA（EBERs）可確診。

4.6 其他病毒感染：單純皰疹病毒/水痘-帶狀皰疹病毒（HSV/VZ）感染時，肝小葉出現(xiàn)灶性凝固性壞死，其邊緣或可檢見核內(nèi)包涵體。腺病毒感染時，肝小葉內(nèi)巨噬細胞和壞死肝細胞混合構(gòu)成疹樣肉芽腫，其邊緣或可檢見核內(nèi)包涵體。采用免疫組化染色檢測相應病毒抗原有助于診斷。

4.7 鑒別診斷：① 主要需與急性排斥反應、慢性排斥反應、藥物性肝損傷和膽管并發(fā)癥等鑒別；② 各類病毒性肝炎之間鑒別。

4.8 推薦的病理診斷報告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 匯管區(qū)纖維組織增生伴界面炎；② 小葉中央肝細胞點狀壞死伴膽汁淤積；③ 無急性排斥反應的組織學改變（RAI＝0/9）；④ 免疫組織化學染色，HBsAg + + +。結(jié)合臨床，符合乙型肝炎復發(fā)（G2S2）。

5 自身免疫性肝病復發(fā)

5.1 概述：肝移植患者的自身免疫性肝病復發(fā)的組織學改變與非肝移植者相似，診斷自身免疫性肝病復發(fā)應注重臨床、血清學與組織學檢査相結(jié)合的原則，還需注意多種病變重疊的情況。

5.2 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）：PBC的復發(fā)率為8.6%～47.0%，多在肝移植術(shù)后2年左右發(fā)生。

主要組織學改變：以小葉間膽管為中心，周邊圍繞上皮樣細胞以及淋巴細胞和漿細胞，形成肉芽腫性膽管炎，匯管區(qū)或小葉內(nèi)可見上皮樣肉芽腫。組織學分期可參照原發(fā)性疾病的標準。

5.3 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）：PSC的復發(fā)率為5.7%～30.0%，多在肝移植術(shù)后1年以后發(fā)生，缺乏特異性診斷標準。

主要組織學改變：缺乏特征性表現(xiàn)，可見小葉間膽管管周纖維化，伴膽管壁淋巴細胞侵犯，出現(xiàn)纖維-閉塞性膽管病變時可致小膽管缺失。組織學分期可參照原發(fā)性疾病的標準。

5.4 自身免疫性肝炎（AIH）：AIH的復發(fā)率為11%～42%，其中肝移植術(shù)后5年以后的復發(fā)病例占60%以上。

主要組織學改變：以匯管區(qū)淋巴細胞和漿細胞浸潤、界面炎和橋接壞死為特點，病程遷延，可有不同程度的纖維化或肝硬化。此外，也可出現(xiàn)新生的AIH。

值得注意的是，約10%的復發(fā)性丙型肝炎可呈現(xiàn)AIH（自身抗體陽性，伴肝組織多量漿細胞浸潤等）改變，需結(jié)合臨床進行鑒別。對于各種檢查均未能發(fā)現(xiàn)明確病因的慢性肝炎（包括血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、匯管區(qū)單核細胞浸潤伴界面炎、中央靜脈周圍輕度炎癥等不能解釋的病變），可考慮診斷為移植后特發(fā)性肝炎，需注意監(jiān)測肝纖維化的進展情況。

5.5 鑒別診斷：主要需與急性排斥反應、慢性排斥反應、膽管并發(fā)癥、病毒性肝炎和藥物性肝損傷等鑒別。

5.6 推薦的病理診斷報告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 無急性排斥反應的組織學改變（RAI＝0/9）；② 匯管區(qū)中度淋巴細胞浸潤，伴肉芽腫性膽管炎?？紤]存在原發(fā)性膽汁性肝硬化復發(fā)可能。

6 血管并發(fā)癥

6.1 概述：各種原因引起的肝移植術(shù)后流出道阻塞發(fā)生率為2%～9%。肝移植術(shù)后流入道阻塞性病變以肝動脈和門靜脈血栓形成或狹窄為主，流出道阻塞性病變多見于肝靜脈或腔靜脈血栓形成或狹窄。血管阻塞或狹窄的程度與肝組織損傷的程度相關。診斷血管并發(fā)癥的金標準為影像學檢查（包括彩色多普勒超聲、CT、磁共振血管成像和數(shù)字減影血管造影等）。肝穿刺活檢不是血管并發(fā)癥的常規(guī)診斷方法，但有助于評估肝組織損傷的程度。

6.2 肝動脈血栓形成（HAT）：HAT是肝移植術(shù)后最常見的肝血管并發(fā)癥，在成人發(fā)生率為1.6%～9.0%，兒童為10%～25%。危險因素包括血管條件、受者與供者的體重比＞1.25、受者高凝狀態(tài)、早期急性排斥反應和CMV感染等。

6.2.1 主要臨床表現(xiàn)：① 早期HAT，發(fā)生于肝移植術(shù)后30天以內(nèi)，以外科性因素為主，起病急，表現(xiàn)為肝功能不全或 類似急性排斥反應，B超顯示肝動脈血流信號減弱或消失；② 晚期HAT，發(fā)生于肝移植術(shù)后30天以后，以非外科性因素為主，可表現(xiàn)為膽管并發(fā)癥和膽源性膿毒癥。

6.2.2 主要組織學改變：① 早期HAT，以小葉中央出現(xiàn)邊界不規(guī)則的缺血性凝固性壞死為特點，可累及全小葉；小葉間膽管呈缺血性膽管炎，肝細胞/毛細膽管淤膽；② 晚期HAT，肝門部的較大膽管可發(fā)生缺血性壞死，致膽管狹窄。

6.2.3 鑒別診斷：主要需與移植肝原發(fā)性無功能、超急性或急性排斥反應、缺血/再灌注損傷和膽管并發(fā)癥等鑒別。

6.3 門靜脈血栓形成：門靜脈內(nèi)徑較寬，血流量較大，因而較少形成血栓，發(fā)生率為1.0%～5.8%。門靜脈主干及其主要分支血栓形成或發(fā)生吻合口狹窄，可造成門靜脈阻塞，肝供血障礙。

6.3.1 主要臨床表現(xiàn)：以門靜脈高壓癥為特點，影像學檢查顯示肝內(nèi)門靜脈灌注不足或血流信號消失。

6.3.2 主要組織學改變：匯管區(qū)周圍肝細胞帶狀萎縮、脂肪變或缺血性壞死，伴有感染者可出現(xiàn)微膿腫；慢性門靜脈狹 窄或阻塞可引起肝結(jié)節(jié)再生性增生。

6.3.3 鑒別診斷：主要需與HAT、急性排斥反應、膽管并發(fā)癥、藥物性損傷、病毒性和自身免疫性肝炎等鑒別。

6.4 肝靜脈血栓形成

6.4.1 主要臨床表現(xiàn)：肝移植術(shù)后的肝靜脈血栓形成發(fā)生率低于1%。肝靜脈因血栓形成和（或）狹窄所致的阻塞，導 致肝臟血流不能有效回流至下腔靜脈，引發(fā)肝腫大、頑固性腹腔積液及雙側(cè)下肢水腫，可出現(xiàn)典型的Budd-Chiari綜合征。

6.4.2 主要組織學改變：小葉中央靜脈擴張和淤血，Ⅲ帶血竇高度擴張和淤血，肝細胞萎縮或脫失；慢性肝靜脈狹窄或 阻塞時，可引起中央靜脈周圍纖維化和肝結(jié)節(jié)再生性增生。

6.4.3 鑒別診斷：肝靜脈血栓形成主要需與慢性排斥反應、膽管并發(fā)癥、藥物性肝損傷、病毒性和自身免疫性肝炎等鑒別。

6.5 推薦的病理診斷報告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 中央靜脈及其周圍肝竇高度擴張淤血，伴肝細胞萎縮；② 無急、慢性排斥反應和膽管并發(fā)癥的組織學改變。結(jié)合臨床，考慮存在肝流出道阻塞，請臨床注意檢查肝血管和肝血流情況。

7 PTLD

7.1 概述：PTLD為肝臟等實體器官和骨髓移植后在免疫抑制狀態(tài)下合并EBV機會性感染，導致淋巴組織（主要是B淋巴細胞）發(fā)生的增生性病變，可累及淋巴結(jié)和結(jié)外器官（包括肝、胃腸道、腦、皮膚和乳腺等）。PTLD的發(fā)生率為1.0%～4.7%，兒童略高，為4.0%～10.5%，多發(fā)生于肝移植術(shù)后1～2年，其累積危險度可逐年增加。

7.2 主要臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)與受累部位有關的癥狀和體征，包括原因不明發(fā)熱、盜汗、體重減輕、傳染性單核細胞增多癥樣癥狀，累及肝臟、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位可出現(xiàn)占位性病變及相應的癥狀。治療上常需切除腫物。

7.3 主要組織學改變

7.3.1 PTLD是包括多克隆性多形性淋巴組織增生至淋巴瘤的一組異質(zhì)性病變的總稱。2008年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將PTLD分為：① 早期病變包括多克隆性漿細胞增生和傳染性單核細胞增多癥樣PTLD，對免疫抑制劑減量和抗病毒治療有效；② 多形性PTLD，常為單克隆性多形性B淋巴細胞增生，呈破壞性生長；③ 單形性PTLD，按淋巴瘤分類診斷，以彌漫性大B淋巴細胞性淋巴瘤多見；④ 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤型PLTD等。

7.3.2 肝臟PTLD：① 以匯管區(qū)或小葉內(nèi)淋巴細胞團片狀聚集，匯管區(qū)呈地圖樣不規(guī)則性擴大為特征，淋巴細胞不同程度異型；② 約90%的PTLD伴有EBV感染，EBV編碼的潛伏蛋白1（EBV-LMP1）抗體免疫組化染色陽性或EBERs原位雜交檢測陽性有助于做出PTLD的診斷；③ PTLD可合并急性排斥反應和EBV肝炎，因而需注意觀察肝外PTLD治療后的肝組織學改變。

7.4 鑒別診斷：主要需與病毒性肝炎、急性排斥反應、慢性排斥反應、腫瘤復發(fā)和良性反應性淋巴組織增生等鑒別。

7.5 推薦的病理診斷報告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 匯管區(qū)異型淋巴細胞浸潤伴肝竇侵犯，核分裂象易見；免疫組化染色：CD20 + + +，CD45RO + ，EBV-LMP1 + ；② 無急、慢性排斥反應的組織學改變（RAI＝0/9）。結(jié)合臨床，符合PTLD：肝彌漫性大B淋巴細胞性淋巴瘤。

8 GVHD

8.1 概述：肝移植術(shù)后GVHD的發(fā)生率為1.0%～1.5%。GVHD可分為2種類型，一種類型是GVHD體液反應，植入ABO血型錯配的供肝后，產(chǎn)生針對受者紅細胞抗原的體液性抗體而發(fā)生溶血性貧血，臨床癥狀輕微，且具有自限性；另一種類型是來源于供者的免疫活性T淋巴細胞隨移植肝進入受者體內(nèi)后，識別受者的主要組織相容性復合物（MHC），并進行增殖，攻擊皮膚以及胃腸道和骨髓等靶器官中富含MHC的細胞，進而引起這些靶器官發(fā)生破壞性的細胞免疫反應。

8.2 主要臨床表現(xiàn)：在肝移植術(shù)后2～6周內(nèi)發(fā)生的急性GVHD，皮膚出現(xiàn)散在或彌漫性紅斑和紅丘疹，不明原因高熱，嚴重腹瀉，外周血白細胞或全血細胞減少等，易繼發(fā)嚴重感染和出血，骨髓造血功能基本正常。由于肝臟不是靶器官而不受攻擊，因而病程初期肝功能多正常。肝移植術(shù)后3個月以后發(fā)生的慢性GVHD罕見，可有發(fā)熱、慢性腹瀉、陳舊性皮疹和骨髓抑制等表現(xiàn)。

8.3 主要組織學改變

8.3.1 皮膚：表皮細胞松解和角化不全，在凋亡細胞或嗜酸性壞死細胞周圍有淋巴細胞圍繞（衛(wèi)星壞死細胞）；棘細胞層水腫，基底細胞空泡變性或壞死；真皮層水腫，表皮與真皮之間散在淋巴細胞及嗜酸粒細胞浸潤，可形成血管周圍炎。

皮膚改變的組織學分級（可逐級累加）：

① 輕度：表皮細胞松解和角化不全，基底細胞空泡變性，伴少量淋巴細胞浸潤。

② 中度：棘細胞層水腫和角化不全，可見衛(wèi)星壞死細胞，伴較多淋巴細胞浸潤。

③ 重度：表皮細胞壞死和脫失，表皮與真皮層之間出現(xiàn)裂隙，伴大量淋巴細胞浸潤。

8.3.2 胃腸黏膜：活檢顯示隱窩細胞凋亡。

8.4 鑒別診斷：組織學上，GVHD所致的皮疹與藥疹和病毒疹并無顯著差別，需要結(jié)合臨床鑒別，必要時可采用分子生物學技術(shù)，如序列特異性引物聚合酶鏈反應（PCR-SSP）或PCR-短串聯(lián)重復序列（PCR-STR）技術(shù)檢測供者的人類白細胞抗原（HLA）或DNA。

8.5 推薦的病理診斷報告模式舉例：（肝移植術(shù)后皮疹活檢組織）皮膚表皮層基底細胞散在空泡變性，可見衛(wèi)星壞死細胞，表皮與真皮交界處帶狀淋巴細胞浸潤。結(jié)合臨床，考慮存在GVHD可能，伴中度皮膚損害。建議臨床進一步做分子生物學檢測。

本協(xié)作組提出的《肝移植術(shù)后常見病變的病理診斷與分級指南（Ⅰ）》和《肝移植術(shù) 后常見病變的病理診斷與分級指南（Ⅱ）》是為適應當前我國肝移植病理診斷的現(xiàn)狀所做的一種探索，是我國移植病理學工作者的集體智慧和成果。因受經(jīng)驗所限，還有許多有待完善之處，將來還要在總結(jié)經(jīng)驗的基礎上加以修訂。移植病理屬于專業(yè)性很強的臨床病理?？疲浦膊±淼脑\斷水平與臨床治療水平以及遠期療效都密切相關。移植病理醫(yī)師需具有良好的診斷病理學基礎，系統(tǒng)地學習移植病理、移植免疫和移植臨床等相關專業(yè)理論，熟練掌握各類并發(fā)癥的病理診斷標準和鑒別診斷要點，建立規(guī)范的移植病理診斷程序。為此，除移植病理學科需要制訂相應的專業(yè)崗位培訓方案外，建議各器官移植中心將移植病理醫(yī)師的培訓納入到本中心專業(yè)技術(shù)人員的整體培訓計劃之中，以不斷提高我國臨床移植病理學科的技術(shù)水平。

協(xié)作組成員：叢文銘（第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院病理科）；王政祿（天津市第一中心醫(yī)院病理科）；紀小龍（武裝警察部隊總醫(yī)院病理科）；邵春奎（中山大學附屬第三醫(yī)院病理科）；紀元（復旦大學附屬中山醫(yī)院病理科）；鄭智勇（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院病理科）；王慧萍（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院衛(wèi)生部多器官聯(lián)合移植實驗室暨腎臟病中心）；高潤霖（上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院病理科）；余宏宇（第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院病理科）；張麗華（南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院病理科）；郭輝（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所）；陳嘉薇（上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院病理科）；夏春燕（第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院病理科）；董輝（第二軍醫(yī)大學東方肝膽外科醫(yī)院病理科）

志謝許多相關學科的專家和學者給本方案提出了寶貴的意見和建議，在此一并表示衷心地感謝。