蔡荇 徐俊

Addenbrooke改良認知評估量表的研究和應(yīng)用

蔡荇 徐俊

英國劍橋大學(xué)制定的Addenbrooke認知評估量表（Addenbrooke cognitive ex?amination，ACE）［1］在認知功能領(lǐng)域的研究成果已在國外相關(guān)文獻報道。ACE量表吸納了簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini?mental state examination，MMSE）［2］的優(yōu)點，而Mioshi等［3］在2006年將ACE量表修正為Addenbrooke改良認知評估量表（Addenbrookecognitiveexamination?revised，ACE?R），使其準確性以及心理學(xué)特性更高。目前ACE?R量表已被翻譯成超過20余種語言版本［4］，我國也逐漸引進這一篩查工具。本文重點介紹了ACE?R量表的特點、內(nèi)容以及國內(nèi)外的使用情況和研究進展。

1 背景概述

老年癡呆是一種獲得性、進行性認知功能障礙綜合征［5］。國內(nèi)流行病學(xué)研究顯示，1990年65～69歲老年人各類型癡呆患病率為1.8%，95～99歲為42.1%；2010年65～69歲老年人各類型癡呆患病率為2.6%，95～99歲為60.5%［6］。20年來中國老年癡呆患病率急劇上升，其中阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）為最常見的癡呆類型。輕度認知功能障礙（MCI）是正常認知與癡呆之間的過渡狀態(tài)［7?8］，是近年來神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。對MCI患者早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)是改善MCI和延緩癡呆類疾病發(fā)展的關(guān)鍵所在。

對于不同類型認知功能損害以及MCI的診斷除了臨床表現(xiàn)外，還可以通過影像學(xué)、基因檢查以及病理生理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)［9?10］。目前國際上對于各類型癡呆之間并沒有明確的鑒別診斷標(biāo)準［11］，而臨床常使用的診斷方法往往比較復(fù)雜。各類型癡呆患者均出現(xiàn)不同程度的認知功能受損，故對受試對象進行早期認知功能評估是診斷MCI以及癡呆的重要衡量手段，進而能有效地對MCI患者進行早期干預(yù)［12］。然而，盡管認知功能評估量表已成為MCI和癡呆診斷中的重要組成部分，但是目前的診斷工具對早期認知功能的評估普遍缺乏靈敏度。70年代初期發(fā)明的MMSE被人們廣泛應(yīng)用于評估各種認知功能障礙，并已在國內(nèi)外多項臨床研究中證實它對某些癡呆亞型的相對靈敏度較高［13?14］，但是MMSE評估伴有精神疾病或輕度認知功能下降的患者靈敏度很低［15］。MMSE的準確性受年齡和受教育年限的影響很大，當(dāng)受試者年齡增大或者受教育年限明顯增高或減少時，MMSE的靈敏度也會隨之降低［16］。例如O'Bryant等［17］研究發(fā)現(xiàn)MMSE的截斷值對高學(xué)歷的MCI患者完全不適用。MMSE涵蓋認知領(lǐng)域少，對記憶的評估過于簡單，而且還缺乏完整認知層面的評估，同時存在明顯的“天花板效應(yīng)”和“地板效應(yīng)”［18］。而MCI患者早期癥狀主要為記憶減退，后期才涉及到注意力、視覺空間、定向力和執(zhí)行功能等領(lǐng)域［19］。對于帕金森病（PD）等相關(guān)疾病患者群體，MMSE的認知評估不僅僅是不合適，甚至還帶有一定的誤導(dǎo)性，尤其在執(zhí)行功能和視空間方面誤導(dǎo)性較高［20］。

隨著對各種類型癡呆的了解，癡呆并不僅僅只是單純記憶力的下降，還涉及到執(zhí)行、語言和視空間等方面。不同類型的癡呆，如AD、額顳葉癡呆、路易體癡呆和帕金森性癡呆等，往往會在早期就表現(xiàn)出不同方面的認知功能下降。隨著研究的不斷深入，對MCI的評估也從最初的記憶領(lǐng)域擴展至包括執(zhí)行功能、語言流利性等所有認知領(lǐng)域。傳統(tǒng)癡呆篩查工具（如MMSE量表）因其局限性已不適合對MCI患者進行有效篩查與估計。因此需要一個專用篩查工具能簡單、方便、靈敏并能從多方面對認知功能受損情況評估，而ACE?R就是在包含MMSE的特點后逐漸得到國際上承認并推薦使用的認知篩查量表［21］。

2 ACE?R量表的內(nèi)容與特點

原則上，可以采用更詳細的神經(jīng)心理測試評估MCI和癡呆患者的認知狀態(tài)，但是ACE?R的優(yōu)點在于其易用性。該量表不需要專門的設(shè)備以及人員培訓(xùn)，操作程序比較簡單，并擁有更高的信效度［4］。而且，對各類癡呆亞型的診斷和評估，ACE?R量表具有較高的靈敏度和特異度［22］。ACE?R測試時間為12～20 min，總分為100分，其中包括注意和定向（18分）、記憶力（26分）、語言流利性（14分），語言（26分）和視空間（16分）。ACE?R的每一分項代表了相對應(yīng)的認知領(lǐng)域，包括執(zhí)行功能、視空間等［23］。ACE?R量表吸取了MMSE量表的優(yōu)點，對記憶、語言等多方面進行了延伸，同時對患者非記憶功能的評估具有獨特優(yōu)勢［24］。與MMSE相比，ACE?R擴展了如額葉執(zhí)行功能和視空間功能等其他重要領(lǐng)域［25］，這可使其在如額顳葉癡呆、路易體癡呆等以執(zhí)行功能和注意力損害為突出表現(xiàn)的認知功能障礙相關(guān)疾病中靈敏度和特異度更高。

3 ACE?R量表的研究與應(yīng)用

3.1 靈敏度與特異度的評價 Larner［22］對183例健康者和84例癡呆患者（其中60例AD，14例額顳葉癡呆，4例血管性癡呆，2例路易體癡呆以及4例診斷未明確）進行了ACE?R認知功能評估，結(jié)果顯示ACE?R檢出癡呆的靈敏度和特異度分別為87%和91%，而MMSE則為70%和89%。同時，該試驗還構(gòu)建了受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve），ACE?R曲線下面積為94%，而MMSE則為91%。Pendlebury等［26］對MCI與正常對照的老年人進行ACE?R、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）及臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評估，發(fā)現(xiàn)ACE?R不僅對認知障礙的檢出具有較高的靈敏度和特異度（分別為83%和73%），而且具有良好的信效度，同時再次強調(diào)了MMSE的“天花板效應(yīng)”。

國內(nèi)也有ACE?R的相關(guān)性研究。Wong等［27］在2013年通過隨機抽樣以147例＞60歲的受試者（其中癡呆患者54例，MCI患者50例，健康者43例）為樣本，比較ACE?R和MMSE檢出MCI和癡呆人群的靈敏度和特異度，發(fā)現(xiàn)ACE?R檢出MCI患者的靈敏度為74%，特異度為84%，檢出癡呆患者的靈敏度為93%，特異度為95%，并提出ACE?R與全面衰退量表（global deterioration scale，GDS）高度相關(guān)。此外，意大利、日本、法國等地也有相關(guān)文獻報道在大樣本量的研究中ACE?R的靈敏度高于MMSE，基本維持在80%～90%［28?30］。

Mioshi等［3］在對ACE?R修正過程中已經(jīng)證實了其良好的靈敏度與特異度。然而，鑒于文化背景的差異性，不同國家學(xué)者在對此量表進行翻譯、文化調(diào)適后也對相應(yīng)的版本進行了修改。同時，國內(nèi)外各研究雖然結(jié)論大致相同，但是具體數(shù)據(jù)（包括靈敏度、特異度以及最佳截斷值等）尚有較大的差異，可能與測試方式和收集資料的方法不同有關(guān)，主要表現(xiàn)為入選、排除標(biāo)準、可信區(qū)間選擇以及相關(guān)疾病診斷標(biāo)準的差異。因此，仍需要進一步的多中心、大樣本的長期隨訪研究。

3.2 ACE?R在鑒別診斷中的應(yīng)用 PD、進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）以及皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）是一類神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。?1］，臨床上除了典型的帕金森運動癥狀外，非運動癥狀的表現(xiàn)也很突出。PD、PSP和CBD患者往往伴隨著認知功能下降［32?33］。因PSP、CBD早期癥狀與PD十分相似，所以PSP和CBD很容易誤診為PD。目前國際上對PD、CBD和PSP之間并沒有明確的鑒別診斷標(biāo)準，主要的方法包括影像學(xué)和臨床癥狀的研究，而量表方面的研究較少。Rittman等［34］應(yīng)用ACE?R及其分項對86例PD患者、30例PSP患者以及19例CBD患者進行認知評估，結(jié)果顯示ACE?R總分鑒別PSP和PD的靈敏度和特異度分別為70%和87%，所有分項中語言流利性分項最高，分別為87%和93%，而MMSE則為67%和80%；ACE?R總分鑒別CBD和PD的靈敏度和特異度分別為74%和77%，所有分項中視空間分項最高，分別為68%和92%，而MMSE則為37%和94%；ACE?R總分鑒別PSP和CBD的靈敏度和特異度均為63%，所有分項中語言流利性分項最高，分別為87%和68%，而MMSE則為67%和58%。其他文獻也提示ACE?R分項中語言流利性和視空間2個分項在鑒別不同類型的癡呆中靈敏度和特異度最高，尤其在以執(zhí)行功能、注意力和視空間損害為主的疾病中檢出率可達90%［35?36］。而MMSE的鑒別診斷能力遠遠不如ACE?R總分及其分項，在Rittman等［34］研究中MMSE ROC曲線下面積僅為0.54，意味著MMSE在PD、PSP和CBD的鑒別診斷中毫無意義。

2005年Dudas等［37］對情感性精神障礙患者和老年癡呆患者行ACE?R認知評估，在定位、語言功能、執(zhí)行功能和視空間評測均無統(tǒng)計學(xué)意義的同時，發(fā)現(xiàn)通過語言流利性的差異可對研究對象進行鑒別診斷。2008年Davies等［38］報道了應(yīng)用ACE?R鑒別診斷AD和語義性癡呆（SD），在那之后沒有文獻報道過使用ACE?R之外的評估方法和途徑來鑒別這2種疾病，那是因為SD的損害主要表現(xiàn)在命名和語言上，而定向能力的損害與AD十分相似。本課題組也運用ACE?R對慢性腎臟病相關(guān)認知障礙患者［39］以及行為異常型額顳葉癡呆患者［40］進行了認知評估，這均說明了ACE?R與其他量表相比的獨特之處，主要在于其對行為、語言和視空間等認知領(lǐng)域的涉及。然而，目前國內(nèi)外關(guān)于ACE?R針對各種認知功能障礙相關(guān)疾病鑒別診斷的應(yīng)用較少，尚不能充分證明ACE?R在這些疾病鑒別中的有效性和可靠性。

3.3 ACE?R最佳截斷值的劃分 Mioshi等［3］對142例癡呆患者、36例MCI患者以及63例健康者行ACE?R評估，推薦ACE?R截斷值為88分和82分時靈敏度和特異度最高。然而，一個小樣本研究（n＝44）推薦截斷值為83分，此時ACE?R具有92%的靈敏度和91%的特異度［23］。在國外很多研究中ACE?R的截斷值并不相同。在McColgan等［36］研究中，ACE?R最佳截斷值在89分，此時ACE?R有69%的靈敏度和84%的特異度，陽性預(yù)測值為0.54，陰性預(yù)測值為0.91。而當(dāng)ACE?R截斷值為91分時，敏感性和特異性分別為79%和70%。所以，研究建議ACE?R截斷值的選擇取決于實際情況和測評目的（臨床診斷或者實驗研究）。ACE?R的特異度高雖然適合于實驗研究，但是對于臨床診斷來說，靈敏度卻要求盡可能高，較高的靈敏度不僅能提高MCI的早期診出率，同時可以精確診斷出各類癡呆亞型。

此外，因為ACE?R對多種癡呆類型均有鑒別診斷的作用，所以ACE?R截斷值應(yīng)該遵循ROC曲線和最大約登指數(shù)（約登指數(shù)＝敏感度＋特異度－1）所劃分的分值?？梢钥闯鯝CE?R結(jié)果因不同類型癡呆和不同人群分布而出現(xiàn)改變，因此應(yīng)根據(jù)實際情況和測評目的（臨床診斷或者實驗研究）制定適合的截斷值，以更好地發(fā)揮ACE?R篩查認知功能障礙的價值。

4 ACE?R研究應(yīng)用中存在的問題及發(fā)展前景

目前，ACE?R的研究僅局限于與其他認知功能評估工具進行比較分析，缺少與影像學(xué)、基因檢查和分子生物學(xué)等客觀明確的研究方法或成果進行比較和證明。此外，雖然國外相關(guān)文獻報道ACE?R的優(yōu)越性并推薦使用，但具體數(shù)據(jù)之間仍存在較大的差異性。研究結(jié)果除了受各研究中測試方式及收集資料方法的不同所影響，還會由于地區(qū)文化背景（如年齡、受教育年限和病程等）出現(xiàn)一定程度的偏倚。因此，在不影響ACE?R對認知功能測評的靈敏度和特異度的基礎(chǔ)上，對其相關(guān)內(nèi)容的修改是當(dāng)前需要研究和解決的問題。

目前，Addenbrooke認知評估量表第3版（the Addenbrooke's cognitive examinationⅢ，ACE?Ⅲ）［41］已經(jīng)問世，國外研究已對該量表的信效度進行了預(yù)測和評估。與ACE?R相比，第3版彌補和糾正了ACE?R某些測評項目靈敏性和特異性低的不足，這說明該量表具有良好的發(fā)展前景。此外，本課題組也在ACE?R的基礎(chǔ)上研發(fā)了ACE?R測評的簡化版——認知障礙初步評價表（cognitive?12，COG?12）［42］，與ACE?R相比，COG?12的測評不包括情緒改變和行為異常，但是作為一項詢問知情者的認知損害篩查工具，在對癡呆相關(guān)疾病評估具有良好的可靠性的同時，COG?12條目簡潔易懂，可方便地應(yīng)用于社區(qū)、初級保健門診和非記憶障礙專業(yè)門診。

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A

10.3969／j.issn.1003?9198.2015.03.021

2014?05?26）

國家自然科學(xué)基金（81271211，30700248）；科技部重大新藥創(chuàng)制（2012ZX09303005?002）；江蘇省神經(jīng)退行性疾病重點實驗室開放課題（SJ11KF05）；江蘇省科技支撐計劃（社會發(fā)展）項目（BE2011614）

210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（蔡荇）；210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（徐?。?/p>

徐俊，Email：neurojun＠126.com