張磊，孔德明，銀曉永，劉曉寧

(冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨科，河北 邯鄲 056002)

含去甲萬(wàn)古霉素磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎

張磊，孔德明，銀曉永，劉曉寧

(冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨科，河北 邯鄲 056002)

目的 研究含去甲萬(wàn)古霉素磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎的臨床療效。方法 自2008年8月至2013年12月通過(guò)對(duì)13 例慢性骨髓炎患者手術(shù)徹底清創(chuàng)后，將含去甲萬(wàn)古霉素磷酸鈣骨水泥填充至骨缺損內(nèi)，通過(guò)隨訪觀察創(chuàng)面愈合情況、骨折愈合情況及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 13 例均獲隨訪，隨訪時(shí)間12～24個(gè)月。13 例患者除1 例復(fù)發(fā)外，其余均臨床治愈，效果令人滿意。結(jié)論 采用含去甲萬(wàn)古霉素磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎，因其與骨組織相容性好，反應(yīng)溫和，并起到填充骨缺損、誘導(dǎo)骨再生的作用，不用二次取出，特別是對(duì)于病灶范圍不大的病例療效滿意，是一種值得進(jìn)一步推廣的手術(shù)治療方案。

慢性骨髓炎；磷酸鈣骨水泥；去甲萬(wàn)古霉素；骨水泥填充

慢性骨髓炎通常是由創(chuàng)傷或手術(shù)而造成的骨組織感染，因?yàn)槿狈τ行У闹委煼椒?，病程往往遷延難愈，成為骨科醫(yī)師不得不面對(duì)的難題，有的病例終身無(wú)法治愈，有的嚴(yán)重病例只能通過(guò)截肢來(lái)阻斷炎癥的進(jìn)展，給患者和家屬帶來(lái)無(wú)盡的痛苦和折磨。冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)自2008年8月至2013年12月采用手術(shù)徹底清創(chuàng)結(jié)合磷酸鈣骨水泥承載抗菌素填充治療慢性骨髓炎13 例，療效顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共有13 例慢性骨髓炎患者，男11 例，女2 例；年齡16～64 歲，平均年齡43 歲；病史1～40年，平均10.5年；13 例患者中開放性骨折內(nèi)固定或者外固定術(shù)后7 例，閉合性骨折內(nèi)固定術(shù)后3 例，銳器穿刺傷導(dǎo)致骨組織感染2 例，取內(nèi)固定術(shù)后1 例；骨折已經(jīng)愈合者10 例，骨折未愈合者3 例。以上病例均竇道形成，其中脛骨骨髓炎7 例，跖骨骨髓炎2 例，腓骨骨髓炎1 例，跟骨骨髓炎1 例，尺骨骨髓炎1 例，股骨骨髓炎1 例，均行X線檢查，顯示典型的骨膜及骨皮質(zhì)增厚，病變區(qū)域骨密度增加，可見死骨影，髓腔狹小甚至消失。CT檢查顯示病變區(qū)域有膿腔存在和數(shù)量不等的小塊死骨。術(shù)前血常規(guī)顯示白細(xì)胞增高9 例，血沉增高10 例，C反應(yīng)蛋白增高10 例。取竇道分泌物做細(xì)菌學(xué)檢查、培養(yǎng)和病理，金黃色葡萄球菌感染8 例，溶血性鏈球菌2 例，糞腸球菌1 例，陰溝腸桿菌1 例，無(wú)菌生長(zhǎng)(或未培養(yǎng)出細(xì)菌)1 例。病理檢查示所有病例病灶組織切片均可見有大量慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的肉芽組織或纖維化組織。手術(shù)所需材料：磷酸鈣骨水泥、去甲萬(wàn)古霉素。

1.2 手術(shù)方法 本研究中對(duì)于骨折已達(dá)到臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)的病例，在病灶區(qū)域外皮膚做切口，連同周圍正常組織切除骨髓炎破潰所形成的竇道、瘢痕、炎性組織，到達(dá)骨髓炎病灶后，要充分顯露病變區(qū)域，如果有內(nèi)固定物存在，務(wù)必取出內(nèi)固定物，根據(jù)影像學(xué)檢查所顯示的病變范圍，打開骨皮質(zhì)，開槽寬度等于或略小于炎癥浸潤(rùn)范圍，進(jìn)入髓腔后，刮除所有壞死組織及死骨，直到看見正常顏色的骨髓。用鹽水、雙氧水反復(fù)沖洗多遍后，碘伏或者苯扎氯銨溶液浸泡10 min。將調(diào)和好的去甲萬(wàn)古霉素磷酸鈣骨水泥(液/固比為0.4 mL/g，加入5%的去甲萬(wàn)古霉素)植入因徹底清創(chuàng)而缺損的骨髓腔內(nèi)。對(duì)于骨折雖然沒有完全愈合但是對(duì)位穩(wěn)定的病例，還需要根據(jù)情況使用外固定架或者石膏托輔助外固定，使骨折斷端保持良好的對(duì)位和力線。對(duì)于皮膚缺損面積大或者切口閉合困難者，可以一期行皮瓣轉(zhuǎn)移來(lái)閉合創(chuàng)面。所有切除的病變組織送病理檢查及細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)。

1.3 術(shù)后處理 術(shù)后根據(jù)藥物敏感實(shí)驗(yàn)結(jié)果，使用敏感抗菌素全身治療。術(shù)后手術(shù)切口局部無(wú)明顯紅腫、滲液，體溫正常并且白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白正常后再使用敏感抗菌素治療2周，總的使用療程一般不少于6周，方可停用抗菌素。同時(shí)對(duì)患者全身狀況差的病例，要囑患者加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，必要時(shí)也可以多次少量輸血、血漿或白蛋白，以增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。術(shù)后每隔3個(gè)月復(fù)查X線片觀察骨折愈合情況，或者觀察骨缺損部位骨生長(zhǎng)情況，以便于指導(dǎo)患者功能鍛煉的進(jìn)程。

2 結(jié) 果

本組13 例均獲滿意的隨訪，隨訪時(shí)間12～24個(gè)月。骨不連的病例均達(dá)到骨折臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)。骨折已愈合患者，髓腔內(nèi)有感染灶并徹底清創(chuàng)的病例，根據(jù)X線片顯示正常骨組織長(zhǎng)滿缺損區(qū)域，雖仍可見磷酸鈣骨水泥影，但其影像隨著時(shí)間推移變得越來(lái)越模糊，并可見骨小梁通過(guò)。13 例患者除只有1 例復(fù)發(fā)再次形成竇道之外，其余病例創(chuàng)面均愈合良好。

3 討 論

3.1 慢性骨髓炎遷延難愈的原因 慢性骨髓炎遷延難愈往往是病灶局部血運(yùn)差，同時(shí)伴有死骨形成等因素造成的。常規(guī)抗菌素治療是通過(guò)靜脈全身給藥，故抗菌素很難在病灶周圍形成一個(gè)有效的藥物濃度，不能對(duì)致病菌產(chǎn)生顯著抑制和殺滅作用。另外趙俊強(qiáng)等[1]認(rèn)為局部高抗菌素濃度以及持續(xù)穩(wěn)定的抗菌素釋放，可以有效防止耐藥菌株的出現(xiàn)。為提高病灶周圍抗菌素藥物濃度，有骨科醫(yī)師開始使用含有抗菌素的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylic，PMMA)珠鏈植入病變的骨組織部位，因其能在病灶局部形成極高的藥物濃度，對(duì)致病菌產(chǎn)生了顯著地殺菌、抑菌作用，從而極大的提高了骨髓炎的治愈率[2]。但聚甲基丙烯酸甲酯珠鏈理化性質(zhì)極其穩(wěn)定，在人體環(huán)境內(nèi)不可能被降解吸收，所以待感染得到控制后，需要再次手術(shù)取出植入的抗菌素骨水泥珠鏈，后再植入自體骨或同種異體骨以填補(bǔ)徹底清創(chuàng)所造成的骨組織缺損。因此有學(xué)者想到了利用可降解的磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)來(lái)取代聚甲基丙烯酸甲酯。

3.2 磷酸鈣骨水泥作為抗菌素載體和骨填充材料的優(yōu)勢(shì) 本研究所使用的磷酸鈣骨水泥與聚甲基丙烯酸甲酯相較有以下優(yōu)點(diǎn)：在人體內(nèi)凝固反應(yīng)過(guò)程溫和，反應(yīng)產(chǎn)生溫度低，因此對(duì)各種抗菌素的活性無(wú)明顯影響；與人體組織相容性好，磷酸鈣骨水泥其凝固反應(yīng)的產(chǎn)物為碳酸化羥基磷灰石，這與人體自身骨組織的無(wú)機(jī)成分結(jié)構(gòu)非常接近，而且其在骨缺損內(nèi)形成纖維橋接的作用，促進(jìn)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞成骨，同時(shí)自身逐步降解，降解速度和成骨速度保持基本一致；磷酸鈣骨水泥不似聚甲基丙烯酸甲酯極致密，其凝固產(chǎn)物表面和內(nèi)部均有大量極微小孔隙，這不但增加了其吸附抗菌素的能力，也使其在植入體內(nèi)后通過(guò)這些孔隙，使包裹于磷酸鈣骨水泥團(tuán)塊中的抗菌藥物大量釋放，而且釋放持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，吳偉等[3]通過(guò)動(dòng)物模型試驗(yàn)證實(shí)載抗菌素磷酸鈣骨水泥可以在30 d內(nèi)保持有效的藥物濃度；手術(shù)操作便捷，可以根據(jù)骨缺損的情況，方便塑形；強(qiáng)度令人滿意，其抗壓強(qiáng)度高于松質(zhì)骨，略低于皮質(zhì)骨。作為局部藥物緩釋載體材料，磷酸鈣骨水泥顯然優(yōu)于聚甲基丙烯酸甲酯。

3.3 影響磷酸鈣骨水泥的理化因素 影響CPC理化特性的因素較多，如液/固比、載入抗菌素的量、載入抗菌素的種類等。液/固比是CPC強(qiáng)度的主要決定因素，液/固比與抗壓強(qiáng)度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，與孔隙率呈現(xiàn)正相關(guān)。本研究借鑒苗軍等[4]所研究的成果，所用的液/固比為0.4 mL/g，這樣可使載藥磷酸鈣骨水泥的抗壓強(qiáng)度和孔隙率得到一個(gè)相對(duì)的平衡，既保證一定的強(qiáng)度，也保證了豐富的孔隙能夠較容易地誘導(dǎo)骨小梁長(zhǎng)入和便于抗菌素的釋放。加入5%的去甲萬(wàn)古霉素，因?yàn)镃PC載入去甲萬(wàn)古霉素后，凝固反應(yīng)過(guò)程變短，這是由于抗菌素的加入，降低了固化體系的pH值所致。研究發(fā)現(xiàn)CPC的固化強(qiáng)度與所含抗菌素藥量呈負(fù)相關(guān)，因此抗菌素的載入量必須在合理的范圍內(nèi)，不能片面為了達(dá)到局部高藥物濃度而超劑量載荷。研究表明載荷5%藥量時(shí)強(qiáng)度最低為20.1 MPa，仍高于人平均松質(zhì)骨抗壓強(qiáng)度0.5～11 MPa，超過(guò)5%藥量時(shí)，固化強(qiáng)度將隨之快速下降，所以在用于修復(fù)骨缺損時(shí)所載荷的藥量在5%以內(nèi)是安全的。

3.4 所載抗菌素的選擇 臨床觀察，慢性骨髓炎最常見的致病菌是金黃色葡萄球菌，然而近些年來(lái)金黃色葡萄球菌的耐藥菌株越來(lái)越多，其不但對(duì)青霉素類、頭孢類抗菌素耐藥，而且對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類等常用抗菌素均產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。通過(guò)藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素敏感。尤其是去甲萬(wàn)古霉素，雖然其化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理性質(zhì)和抗菌作用與萬(wàn)古霉素相似，但效果強(qiáng)于后者，對(duì)金黃色葡萄球菌具有極佳的抗菌效果[5]。在本研究中有1 例治療后復(fù)發(fā)的病例，術(shù)中曾取病灶內(nèi)容物做菌培養(yǎng)為陰溝桿菌，屬于革蘭氏陰性桿菌感染，因此其對(duì)去甲萬(wàn)古霉素不敏感，考慮可能為其治療失敗的原因之一。因此，選擇抗菌譜更廣、效力更強(qiáng)、毒副作用更小的抗菌素作為載入藥物，是以后載藥磷酸鈣骨水泥系統(tǒng)發(fā)展的方向。

3.5 手術(shù)中的技巧和注意事項(xiàng) 術(shù)中一定要徹底清創(chuàng)，徹底清除全部壞死組織、死骨、全部膿液，創(chuàng)面內(nèi)任何可疑的部位均應(yīng)徹底切除，直至創(chuàng)面清潔、骨面滲血，然后雙氧水、生理鹽水、碘伏或苯扎氯銨依次反復(fù)沖洗整個(gè)創(chuàng)面。含去甲萬(wàn)古霉素磷酸鈣骨水泥填充時(shí)機(jī)的選擇很重要，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，如果載藥磷酸鈣骨水泥呈膏狀時(shí)填充，會(huì)因髓腔或軟組織內(nèi)滲血而導(dǎo)致載藥磷酸鈣骨水泥融化、流失。應(yīng)將調(diào)和好的載藥磷酸鈣骨水泥放置在體外至基本固化后，將較硬的載藥磷酸鈣骨水泥團(tuán)塊充分填充到骨缺損中，術(shù)中、術(shù)后皆證實(shí)骨水泥填充嚴(yán)密無(wú)流失。

磷酸鈣骨水泥作為新型的的抗菌素局部緩釋的載體材料，為治療骨髓炎和骨缺損提供了更加有效的方法，只要控制好液/固比，將其載入的抗菌素劑量控制在合理的范圍內(nèi)，其理化性狀并不會(huì)受太大影響，既能治療骨組織感染，還可以充當(dāng)人工骨，填補(bǔ)骨缺損。邸軍等[6]認(rèn)為骨水泥填充后能消滅骨組織中的空腔，恢復(fù)骨組織的內(nèi)在力學(xué)結(jié)構(gòu)，保證骨組織的強(qiáng)度，防止造成病理性骨折，早期進(jìn)行功能鍛煉。同時(shí)CPC不同于PMMA的是，它可以誘導(dǎo)骨再生，對(duì)于骨缺損有自我修復(fù)能力。需要進(jìn)一步指出的是雖然長(zhǎng)久以來(lái)的研究結(jié)果均證實(shí)CPC是可降解的，但通過(guò)本組研究中的病例復(fù)查X線片情況，其在體內(nèi)降解過(guò)程是并不完全的。直到術(shù)后1年以上復(fù)查X線片仍然可見明顯的骨水泥團(tuán)塊影，只是比原來(lái)變得略有些模糊。后來(lái)我們通過(guò)對(duì)失敗病例的再次切開清創(chuàng)手術(shù)發(fā)現(xiàn)，植入超過(guò)9個(gè)月的磷酸鈣骨水泥團(tuán)塊雖然沒有完全降解，呈現(xiàn)一種骨水泥和骨小梁相互交織存在的狀態(tài)，這證實(shí)磷酸鈣骨水泥還是在逐漸降解，而且在誘導(dǎo)骨再生。同時(shí)我們通過(guò)長(zhǎng)期的病例隨訪，發(fā)現(xiàn)骨小梁爬行替代速度還是比較慢的，影響骨的強(qiáng)度恢復(fù)，如果病灶范圍過(guò)于廣泛，通過(guò)填充載藥磷酸鈣骨水泥來(lái)彌補(bǔ)清創(chuàng)后骨缺損需慎重，可能會(huì)導(dǎo)致病理性骨折發(fā)生。

總之，我們認(rèn)為采用含去甲萬(wàn)古霉素磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎，尤其是病灶范圍不大的病例療效令人滿意，有效的降低了骨髓炎的復(fù)發(fā)率，目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用不多，值得在臨床上進(jìn)一步推廣使用。

[1]趙俊強(qiáng)，陳瓊，鄭強(qiáng).萬(wàn)古霉素硫酸鈣與萬(wàn)古霉素骨水泥在體內(nèi)抗生素釋放規(guī)律的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察比較[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2010，8(2)：167-169.

[2]Koo KH，Yang JW，Cho SH，etal.Impregnation of vancomycin，genlamicin，and cefotaxime in a cement spac-er for two-stage cementless reconstruction in infected total hip arthroplasty[J].J Arthroplasty，2001，16(7)：882-892.

[3]吳偉，李振清，楊建中，等.可降解抗生素緩釋載體治療慢性骨髓炎動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究[J].實(shí)用骨科雜志，2013，19(3)：229-231.

[4]苗軍，王繼芳，郝利波，等.磷酸鈣骨水泥復(fù)合去甲萬(wàn)古霉素后理化性質(zhì)改變及藥物釋放規(guī)律的研究[J].中華創(chuàng)傷骨科，2004，6(6)：648.

[5]Joosten U，Joist A，Gosheger G，etal.Effectiveness of hydroxyapatite-vancomycin bone cement inzhe treatment of Staphylococcus aureus induced chronic osteomyelitis[J].Biomaterials，2005，26(25)：5251-5258.

[6]邸軍，于海泉.骨水泥填塞治療慢性跟骨骨髓炎[J].河北醫(yī)藥，2009，31(10)：1213-1214.

1008-5572(2015)08-0734-03

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2014-12-10

張磊(1980- )，男，主治醫(yī)師，冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨科，056002。