潘偉男，鄧水秀

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咪唑啉受體及其激動劑和拮抗劑的研究進展

潘偉男，鄧水秀*

咪唑啉受體不僅與血壓調(diào)節(jié)、胰島素分泌、神經(jīng)元保護、腎臟排鈉利尿、促進細胞增殖等重要生理功能相關(guān)，還參與了抑郁癥、帕金森病、海洛因成癮、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病等多種精神神經(jīng)疾病的發(fā)生過程。本文就咪唑啉受體的生物學特征及其激動劑和拮抗劑的研究進展做一綜述。

咪唑啉受體；利美尼定；莫索尼定；咪唑克生；依法克生

0 引言

咪唑啉受體(Imidazoline receptor，IR)是基于對咪唑啉類中樞性降壓藥可樂定作用機制的研究而發(fā)現(xiàn)的。1981年Bousquet等[1]發(fā)現(xiàn)，延髓腹外側(cè)頭端網(wǎng)狀核(NRL)是可樂定降壓的主要部位，損毀NRL可消除可樂定的降壓作用。但在NRL注射去甲腎上腺素(NE)沒有降壓反應(yīng)，說明興奮NRL α2受體不能引起降壓。為探討NRL注射可樂定引起的降壓作用是否由α2受體介導，Bousquet等又通過測試可樂定、α-甲基去甲腎上腺素(α-MNE)、色拉唑啉和ST587等發(fā)現(xiàn)，給貓和大鼠NRL注射α-MNE未觀察到血壓和心率的變化；但NRL局部注射可樂定、色拉唑啉或ST587均使血壓下降、心率減慢。這些結(jié)果表明，可樂定的降壓作用并不是通過NRL α2受體。從化學結(jié)構(gòu)上看，α-MNE屬于兒茶酚胺類，而色拉唑啉、ST587與可樂定屬于咪唑啉類，均含有一咪唑啉環(huán)。因此，1984年Bousquet等首先提出了可樂定降壓作用很可能是通過一種對兒茶酚胺不敏感而對咪唑啉敏感的受體來實現(xiàn)的。

有研究利用α2受體拮抗劑咪唑克生發(fā)現(xiàn)，在兔腎皮質(zhì)上也存在對咪唑啉有高度親合力，而不被兒茶酚胺識別的結(jié)合位點，這些位點均表現(xiàn)出對兒茶酚胺的親和力微弱而對咪唑啉類化合物親和力極高的特征。正是基于這些發(fā)現(xiàn)，使得上述中樞和外周的結(jié)合位點被稱為咪唑啉結(jié)合位點(IBSs)。隨后的研究證明IBSs就是IR[2]，1992年國際藥理學會命名委員會將其正式命名為IR。Ernsberger等[3]研究也進一步證實可樂定等咪唑啉類化合物的降壓作用是由IR介導的。

1 咪唑啉受體的生物學特征

根據(jù)IR的體內(nèi)分布、生化特性及與標記的不同放射性配體親和力差異，IR主要分為I1R和I2R兩大類。I1R以被[3H]-對氨基可樂定標記為特征，對可樂定敏感，與可樂定和咪唑克生均能高親和力的結(jié)合；I2R以被[3H]-咪唑克生標記為特征，對咪唑克生敏感而對可樂定不敏感。I1R分子量約為33～43 kD；I2R為非糖基化的蛋白質(zhì)，可能是一單體，分子量約為60～66 kD。I1R主要位于細胞表面，與G蛋白偶聯(lián)；I2R主要位于線粒體膜上[4]，不與G蛋白偶聯(lián)，與K+通道開放、線粒體Ca2+釋放及單胺氧化酶[5]有關(guān)。

IR廣泛存在于人類和動物的各器官組織。I1R主要分布于大腦和腦干，也發(fā)現(xiàn)于下丘腦、海馬和紋狀體，在延髓腹外側(cè)尤其是NRL的C1區(qū)密度較高，但大腦皮層中不存在[6]。在人的血小板、腎臟和前列腺中也有I1R。I2R分布更為廣泛，腦的許多區(qū)域包括大腦皮層均有分布，還存在于腎上腺嗜鉻細胞、肝、腎、脂肪細胞、胰島B細胞、血小板、前列腺和胎盤。血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中亦含有I2R。

亞細胞分布研究表明，腦中I1R位于神經(jīng)元的原生質(zhì)膜上，在星形膠質(zhì)細胞中卻沒有[7]；I2R幾乎專一性地分布于星形膠質(zhì)細胞線粒體外膜上，而神經(jīng)元中沒有[6]。人和兔肝臟細胞、牛腎上腺嗜鉻細胞的I2R也位于線粒體外膜上[4]。微序列分析表明，I2R含有4條多肽，其自身也存在異質(zhì)性，根據(jù)I2R對阿米洛利敏感與否又將其分為2種亞型：I2aR與阿米洛利的親和力高，而I2bR與阿米洛利的親和力較低。I2aR與I2bR的分子量分別為61 kD和55 kD。 近年來有研究表明，胰島B細胞、交感神經(jīng)突觸前膜以及多種離子通道均存在另一種新的咪唑啉結(jié)合位點，其受體動力學及功能與已知I1R、I2R均不同，可能是一種新的受體(或結(jié)合位點)亞型，有學者將其稱為I3R。

2 作用于咪唑啉受體的藥物

2.1 常用的咪唑啉受體激動劑 可樂定等經(jīng)典的第一代中樞性降壓藥早在20世紀50年代就應(yīng)用于臨床，它們作用于延髓血管運動中樞α2受體，刺激中樞抑制性神經(jīng)元放電，減少交感神經(jīng)沖動，降低周圍血管阻力而降壓。可樂定也是一種非選擇性IR激動劑，降壓效果良好，對一些難治性高血壓常作為三線藥物起著“最后一招”的作用，但鎮(zhèn)靜、嗜睡、抑郁、口干及停藥后的反跳現(xiàn)象等不良反應(yīng)頻繁，使其臨床應(yīng)用大幅受限。多年來人們也認為這是激動α2受體后與降壓效應(yīng)伴隨的不良反應(yīng)，無法將兩者分開。自從提出IR并得到證實后，二十世紀八九十年代歐洲一些學者陸續(xù)開發(fā)了第二代中樞性降壓藥——選擇性IR激動劑，其化學結(jié)構(gòu)、降壓效果均與可樂定相似，而不良反應(yīng)明顯較輕，利美尼定和莫索尼定是此類藥物的代表[8]。

2.1.1 利美尼定 利美尼定(Rilmenidine)分子式為C10H16N2O，分子量180.25，是由法國Servier制藥公司研發(fā)的第一個選擇性作用于IR的中樞性抗高血壓藥，1988年在法國首次上市。利美尼定是噁唑啉衍生物，是將咪唑啉環(huán)內(nèi)的“NH”換成了電子等排體“O”，化學結(jié)構(gòu)與咪唑啉相似，其對IR的選擇性是可樂定的2.5倍。

利美尼定主要是通過激動I1R發(fā)揮降壓作用，降壓的同時能反射性地增加迷走神經(jīng)張力、降低交感神經(jīng)沖動，使心率減慢、腎素活性下降、血管張力降低[8]。本品也有較強的排鈉利尿作用，作為一線抗高血壓藥，可與阿替洛爾、氫氯噻嗪媲美。在局灶腦缺血性梗死的動物模型中，利美尼定興奮星形膠質(zhì)細胞線粒體上的I2R，能減少梗死灶；還可阻斷Ca2+內(nèi)流，減少神經(jīng)元細胞內(nèi)Ca2+濃度，保護神經(jīng)細胞[9]。

利美尼定對大部分高血壓患者安全、有效，主要適用于輕、中度原發(fā)性高血壓，也可用于頑固性高血壓，是所有降壓藥物中對心臟血流動力學和心臟電生理影響最小的藥物。在收縮壓、舒張壓和平均動脈壓降低的同時，心率、心肌收縮力、每搏量、每搏指數(shù)和心臟指數(shù)等均無變化。利美尼定與利尿藥合用，降壓作用持久而穩(wěn)定；與各種血管擴張藥合用時，降壓作用強烈。長期治療還能有效改善高血壓患者的左心肥厚[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓高危人群包括伴有高脂血癥、糖尿病、慢性腎炎、心絞痛或心力衰竭[11]的高血壓患者，持續(xù)服用利美尼定1～2 mg/d 3個月后，80%的患者血壓能降至正常水平，如加用另一種抗高血壓藥，94%的患者能獲得良好的降壓效果，并在長達一年的臨床觀察中未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。利美尼定結(jié)合IR的能力比結(jié)合α2受體高2.5倍，因此，激動α2受體引起的口干、抑郁、焦慮、失眠、感覺障礙、警覺性降低等不良反應(yīng)明顯減少，這使利美尼定比可樂定更易被患者接受。本品還能增加壓力感受器的敏感性，在老年患者中較少引起體位性低血壓，不加重心血管危險因素，不改變腎臟功能，不影響電解質(zhì)、糖和脂質(zhì)代謝，對一些高血脂患者甚至有降脂作用。

2.1.2 莫索尼定 莫索尼定(Moxonidine)分子式為C9H12N5OCl，分子量241.66，是由德國Beiersdorf公司研發(fā)的第二個選擇性作用于IR的中樞性抗高血壓藥，1991年首次推向市場。

莫索尼定系一強效、高選擇性I1R激動劑，和利美尼定的中樞作用均在延髓腹外側(cè)同一個位點，對I1R的選擇性是利美尼定的3倍，對I1R親和力較α2受體高40～70倍。研究證實，莫索尼定通過興奮中樞I1R，減弱交感神經(jīng)張力，抑制腎素分泌，降低外周血管阻力而降壓[8]。本品口服、皮下注射、靜脈注射均能降低各動物模型的血壓，且呈劑量依賴性，在體內(nèi)其與血壓下降程度亦明顯相關(guān)。降壓的同時不影響心率和心輸出量，并伴有血漿兒茶酚胺濃度和腎素活性下降[12]。

口服本品吸收迅速、完全，0.4 mg/d可在24 h持續(xù)有效降低血壓。莫索尼定作用于腎臟I1R引起輕度的排鈉利尿作用。對于Ⅰ、Ⅱ期高血壓患者，其降壓效能與可樂定相當，治療6個月可改善左心肥厚[11]。莫索尼定還可防治急性心肌缺血或再灌注引起的心律失常，提高患者存活率[13]。

莫索尼定推薦劑量為0.2 mg/d口服，3周后可根據(jù)需要調(diào)整至0.4 mg/d，最大劑量為0.6 mg/d。本品降壓作用可靠，療效與硝苯地平、卡托普利等一線抗高血壓藥相當，口干、乏力、頭痛、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率低，無鎮(zhèn)靜作用，也不引起體位性低血壓。對血糖、血脂、電解質(zhì)、肝藥酶和肌酐清除率等生化指標無不良影響，停藥后血壓無反跳現(xiàn)象。莫索尼定應(yīng)避免與β受體阻滯劑合用，可能會增加酒精、鎮(zhèn)靜催眠藥的作用，禁用于病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心臟傳導阻滯、靜息時心率<50次/min、惡性心律失常、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、嚴重肝病和腎臟損害者。

2.2 常用的咪唑啉受體拮抗劑

2.2.1 咪唑克生 咪唑克生(亞達唑散，Idazoxan)是一種新型的人工合成化合物，分子式為C11H12N2O2，分子量204.23。咪唑克生為非特異性IR拮抗劑，是IR和α2受體的混合阻斷劑，既可拮抗I1R，又可阻斷I2R，與I2R親和力較高。

研究發(fā)現(xiàn)，咪唑克生能提高大鼠的攝食行為，增加大鼠攝食量[14]，這一作用是通過I1R介導的，并且運用咪唑克生及相應(yīng)的IR激動劑或拮抗劑能有效治療厭食癥或食欲亢進癥。有研究顯示，大鼠腦動脈閉塞引起的局部缺血梗死體積可被咪唑克生減少22%，表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用，也說明了咪唑克生介導IR參與保護神經(jīng)元。中樞給予咪唑克生可減弱莫索尼定的降壓效應(yīng)，并削弱莫索尼定的排鈉利尿作用。有研究發(fā)現(xiàn)，咪唑克生阻斷I2R可抑制血管平滑肌細胞增殖，在動物模型中可治療動脈粥樣硬化、冠脈血管成形術(shù)后或非血管成形術(shù)所致血管損傷后的動脈阻塞，以及糖尿病視網(wǎng)膜增生等因血管增生引起的疾病。也有臨床研究表明，因動脈粥樣硬化斑塊所致髂骨動脈狹窄幾乎阻塞的患者，每天口服咪唑克生50 mg，1個月后病情得以穩(wěn)定。

2.2.2 依法克生 依法克生(益法羅辛，Efaroxan)是一種用于制備治療亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)系統(tǒng)障礙和病癥的新型醫(yī)藥原料(人工合成的中間體化合物)，分子式為C13H16N2O，分子量216.24。依法克生也是一種非特異性IR拮抗劑，不僅高選擇性地作用于I1R，對α2受體、I2R等受體也有不同程度的親和力[15]。

有研究發(fā)現(xiàn)，莫索尼定、利美尼定能夠濃度依賴性地引起大鼠PC12細胞上磷脂代謝產(chǎn)物DAG與AA的增加，此作用可被依法克生抑制。依法克生也可阻斷莫索尼定及可樂定的鎮(zhèn)痛作用和中樞降壓作用，但在胰島素分泌上起激動劑的作用。研究表明，依法克生刺激胰島素分泌的作用位點既不是I1R也不是I2R。胰島B細胞上有I2R和I3R存在，I2R與胰島素分泌無關(guān)，而I3R與胰島素分泌有關(guān)。依法克生與I3R結(jié)合后關(guān)閉K-ATP通道，促進胰島素釋放。另有學者研究顯示，在細胞內(nèi)外鈣離子濃度恒定不變的條件下，依法克生呈葡萄糖依賴性地增加胰島素分泌，據(jù)此推測K-ATP通道并不是依法克生的唯一結(jié)合位點，其促胰島素分泌的作用環(huán)節(jié)可能位于胰島素分泌顆粒的出胞過程中。

3 研究前景與展望

IR的發(fā)現(xiàn)分離了中樞性降壓藥的治療作用與不良反應(yīng)(激動α2受體導致)，對IR作用機制的研究深化了研究者對許多生理活動和病理過程的認識。IR不僅與血壓調(diào)節(jié)、胰島素分泌、神經(jīng)元保護、腎臟排鈉利尿、促進細胞增殖[16-20]等重要生理功能相關(guān)，還參與了抑郁癥、海洛因成癮、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病等多種精神神經(jīng)疾病的發(fā)生過程[21-23]。而有關(guān)IR的蛋白結(jié)構(gòu)、基因序列、生理功能、信號轉(zhuǎn)導途徑及興奮/阻斷IR可能產(chǎn)生的藥理學作用等諸多問題尚未闡明，仍需進一步探討。

對IR的認識目前尚處于初步探索階段，許多研究方法亟需完善，但其已成為藥物研制的新靶標，特別是近年開發(fā)的一些I1R藥物具有更強的耐受性和有效性，利美尼定和莫索尼定均已成為一線抗高血壓藥物。隨著藥理學和相關(guān)學科對IR研究的不斷深入，針對其生理功能和作用機制設(shè)計出高選擇性的激動劑或拮抗劑，有望為臨床提供療效更滿意的藥物，開辟出新的治療途徑。

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Research progress on imidazoline receptor and its agonists and antagonists

PAN Wei-nan,DENG Shui-xiu*

(Department of Pharmacy,Hunan Food and Drug Vocational College,Changsha 410208,China)

Imidazoline receptor (IR) is not only associated with important physiological functions including blood pressure regulation,insulin secretion,neuron protection,renal natriuresis and promoting cell proliferation,but also involved in the neurological and psychiatric disorders such as depression,Parkinson′s disease,heroin addiction,Huntington′s disease and Alzheimer′s disease.This paper summarizes the research progress on the biological characteristics of IR and its agonists and antagonists.

Imidazoline receptor; Rilmenidine; Moxonidine; Idazoxan; Efaroxan

2014-09-14

湖南食品藥品職業(yè)學院藥學系，長沙 410208

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505027