程 璐，李 林，謝 旭

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·綜述·

分子靶向藥物治療宮頸癌研究進(jìn)展

程 璐，李 林，謝 旭

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)發(fā)病率第二的惡性腫瘤。主要的治療方法為手術(shù)、放療或化療。近年來(lái)，分子靶向藥物的蓬勃發(fā)展為晚期惡性腫瘤的治療提供了一個(gè)新途徑，在宮頸癌的治療上也取得了一定的成績(jī)，本文就靶向藥物治療宮頸癌的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

分子靶向藥物；宮頸癌；研究進(jìn)展

0 引言

分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已明確的致癌位點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，通過(guò)與特異性致癌位點(diǎn)相結(jié)合來(lái)發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞死亡的一種治療方法。近年來(lái)，已在肺癌、大腸癌、乳腺癌等腫瘤的治療中取得令人矚目的成就，在婦科惡性腫瘤中，分子靶向治療藥物也逐漸成為研究熱點(diǎn)。本文簡(jiǎn)要介紹各類常見(jiàn)的分子靶向藥物，并闡述其治療宮頸癌的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用前景。

1 血管生成抑制劑

由不同腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)，可誘導(dǎo)血管新生、淋巴管形成，在宮頸癌前病變向浸潤(rùn)癌進(jìn)展過(guò)程中起到促成作用。研究證明，VEGF在宮頸癌組織中表達(dá)顯著增加[1]，并可能與轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)，成為當(dāng)今抑制腫瘤血管生成的重要治療靶點(diǎn)。

1.1 貝伐單抗(Bevacizumab) 貝伐單抗是重組人源化單克隆抗體。可識(shí)別和中和VEGF的相關(guān)亞型并阻止與其受體結(jié)合，阻斷VEGF誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷徙、存活，抑制內(nèi)皮細(xì)胞通透性及一氧化氮、組織因子的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤血管生成。2004年獲美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，目前已在肺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤中顯示出較好的抗腫瘤作用。

美國(guó)婦科腫瘤組(GOG)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，將貝伐單抗作為單劑藥物治療復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌[2]，結(jié)果與同等條件下單劑化療藥物的效果相似，因而進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)是合理的。目前GOG完成了一項(xiàng)452名晚期復(fù)發(fā)性或頑固性ⅣB期宮頸癌患者參與的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此試驗(yàn)用紫杉醇配伍順鉑或拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐單抗，在化療的同時(shí)及之后靜脈使用貝伐單抗15 mg/kg，每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示，單純化療者中位生存期為13.3個(gè)月，而聯(lián)合貝伐單抗者的中位生存期為17個(gè)月。與單獨(dú)化療相比，貝伐單抗顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，但血栓栓塞事件、高血壓發(fā)病率、胃腸瘺等風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。另有臨床試驗(yàn)顯示其血液毒性較大，且大多數(shù)患者需住院支持性護(hù)理或毒性管理[4]。盡管如此，有研究證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合局部放療和順鉑用于局部晚期宮頸癌方案可行[5]。作為二線或三線治療藥物，貝伐單抗在目前治療措施有限的情況下，為改善晚期宮頸癌患者的預(yù)后提供了一條新的途徑。未來(lái)的研究應(yīng)專注方案組合和減少毒性反應(yīng)。

1.2 舒尼替尼(Sunitinib) 舒尼替尼是口服的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑(Receptor tyrosine kinase inhibitors,TKIs)，可抑制VEGFR-1、2、3及血小板源性生長(zhǎng)因子受體(Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)、干細(xì)胞因子受體(Stem cell factor receptor,c-KIT)的酪氨酸激酶活性，通過(guò)阻斷這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑達(dá)到抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。舒尼替尼目前用于局部中晚期和轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的療效并不明顯，且有較高的瘺管形成率[6]。

1.3 帕唑帕尼(Pazopanib) 可抑制VEGFR-1/-2/-3、PDGFR-a/-b、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)-1/-3、c-KIT。在一項(xiàng)230例晚期或復(fù)發(fā)的宮頸癌患者參與的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，74例患者每日口服帕唑帕尼800 mg，結(jié)果中位總生存期(Overall survival,OS)為50.7周，緩解率(Response rate,RR)為9%；不良反應(yīng)較輕，僅3例(4%)發(fā)生了瘺管[7]。試驗(yàn)證實(shí)了帕唑帕尼毒性作用較小并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(Progression free survival,PFS)。

1.4 伊馬替尼(Imatinib) 可抑制PDGFR。一項(xiàng)研究結(jié)果提示，66.6%的腫瘤樣本對(duì)伊馬替尼敏感[8]。但伊馬替尼對(duì)宮頸癌治療效果不佳，這可能是藥物輸送到腫瘤細(xì)胞較少的緣故。因此，有學(xué)者研究探索了一種新型伊馬替尼葉酸脂質(zhì)體受體來(lái)提高藥物輸送到腫瘤細(xì)胞的量，以增加臨床有效率[9]。

2 表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)

EGFR是一種跨膜的糖蛋白，具有酪氨酶激酶活性，一旦與表皮生長(zhǎng)因子(EGF)組合可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)的有關(guān)基因，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。其家族包括HER1(erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)，是原癌基因c-erbB1的產(chǎn)物。EGFR信號(hào)途徑參與控制細(xì)胞的存活、增殖、血管生成、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞的入侵及轉(zhuǎn)移等，在絕大多數(shù)腫瘤中過(guò)表達(dá)。目前EGFR的靶向治療藥物一般分為小分子TKI和單克隆抗體。前者主要有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等；后者有西妥昔單抗、帕尼單抗等。

2.1 西妥昔單抗(Cetuximab) 為IgG1單克隆抗體，能抑制酪氨酸激酶活化，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡并減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。一項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗敏感并抑制腫瘤生長(zhǎng)。但西妥昔單抗用于臨床卻并未顯示出PFS和OS的優(yōu)勢(shì)，且存在毒性反應(yīng)[10]。提示我們西妥昔單抗聯(lián)合治療的方案應(yīng)進(jìn)一步謹(jǐn)慎探討。

2.2 帕尼單抗(Panitumumab) 可特異性地與正常和腫瘤細(xì)胞的EGFR結(jié)合，阻止EGFR與其配體EGF或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)結(jié)合，阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)其凋亡。目前，一項(xiàng)帕尼單抗與順鉑和放療組合用于ⅠB-Ⅲ期KRAS野生型宮頸癌的試驗(yàn)(NCT01158248)正在進(jìn)行。

2.3 吉非替尼(Gefitinib) 是選擇性的EGFR-TKI，通過(guò)選擇性地抑制EGFR-TKI的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻礙腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。其療效主要取決于EGFR酪氨酸激酶編碼區(qū)是否存在對(duì)TKI敏感的突變位點(diǎn)。2003年5月FDA批準(zhǔn)上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。

一項(xiàng)來(lái)自亞洲的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，20名參與者每日口服吉非替尼250 mg，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副反應(yīng)停止。結(jié)果中位PFS和OS分別為4個(gè)月和5個(gè)月。僅1例患者有嚴(yán)重的藥物相關(guān)毒性[11]。吉非替尼治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌似乎是安全有效的，但需進(jìn)一步研究患者EGFR基因突變情況，以確定更有可能受益的人群。

2.4 厄洛替尼(Erlotinib) 是有酪氨酸激酶活性的EGFR特異性抑制劑。在HPV感染的細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼可逆地與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR酪氨酸結(jié)構(gòu)域的小分子物質(zhì)，通過(guò)完整的HPV-16基因組或E6、E7基因抑制體外培養(yǎng)的人宮頸上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，在未發(fā)生凋亡的細(xì)胞群組中誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。由于HPV癌蛋白E6、E7導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增殖是宮頸癌變?cè)缙诘闹匾h(huán)節(jié)，所以EGFR可能是化學(xué)預(yù)防和治療宮頸癌高風(fēng)險(xiǎn)女性的潛在靶點(diǎn)[12]。

厄洛替尼配合順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療(E+CRT)治療宮頸癌是安全有效的。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)共36例ⅡB～ⅢB型初次治療的局部晚期宮頸癌患者，在接受放化療之前一周每日口服厄洛替尼150 mg并維持到放化療期間，隨后放療，同時(shí)用小劑量順鉑(40 mg/m21周，共5個(gè)周期)，其次是局部放射治療。治療的平均時(shí)間為77 d，平均隨訪時(shí)間為59.3個(gè)月，結(jié)果34例(94.4%)完全緩解。2年和3年累計(jì)總體和無(wú)進(jìn)展生存率分別為91.7%、80.6%和80%、73.8%，并且患者對(duì)治療耐受性反應(yīng)良好[13]。此次試驗(yàn)方案優(yōu)于之前的一項(xiàng)厄洛替尼單藥治療宮頸鱗癌而未觀察到客觀性治療反應(yīng)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[14]。不僅如此，厄洛替尼聯(lián)合拓?fù)涮婵祵?duì)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者的維持治療也具有較好療效[15]。在未來(lái)的研究中，厄洛替尼聯(lián)合放化療治療宮頸癌可能有較好的前景。

2.5 拉帕替尼(Lapatinib) 拉帕替尼是一種口服EGFR-TKI，具有抗HER2活性，可以抗血管生成。一項(xiàng)對(duì)比拉帕替尼、帕唑帕尼以及兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究結(jié)果顯示，帕唑帕尼在宮頸癌的治療中具有優(yōu)勢(shì)，而拉帕替尼在Ⅳ期或復(fù)發(fā)性宮頸癌治療中的作用甚微[7,16]。

3 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑

mTOR是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的重要調(diào)節(jié)因子，參與細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯起始、核糖體生物合成、細(xì)胞凋亡等過(guò)程，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抑制凋亡、促進(jìn)增殖的作用。在浸潤(rùn)性宮頸癌中，HPV病毒感染與PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的監(jiān)管減弱有關(guān)[17]。HPV癌蛋白E5、E6、E7的致癌過(guò)程中，E6降解結(jié)節(jié)性硬化癥2(TSC2)復(fù)合體，從而提高mTOR活性。此外，mTOR預(yù)侵入和侵入浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致了mTOR的靶向4EBP1的磷酸化和激活效應(yīng)，從而促進(jìn)E7的翻譯合成。mTOR抑制劑可降低細(xì)胞增殖和下調(diào)mTOR/4EBP1的表達(dá)[18]，降低HPV陽(yáng)性的宮頸癌細(xì)胞mTOR活性和移植瘤的腫瘤負(fù)荷[19]。依維莫司(Everolimus)和坦西莫司(Temsirolimus)為mTOR抑制劑代表性藥物。坦西莫司單藥用于復(fù)發(fā)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步顯示，坦西莫司單藥具有活性[17]。目前坦西莫司單獨(dú)或與放療結(jié)合的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[20]。

4 環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase,COX-2)抑制劑

環(huán)氧合酶是花生四烯酸合成前列腺素(Prostaglandins,PGs)的限速酶，以COX-1和COX-2兩種形式存在。COX-1參與機(jī)體許多正常生理功能的調(diào)節(jié)；而COX-2是一種誘導(dǎo)酶，在細(xì)胞受到各種誘導(dǎo)因子刺激時(shí)表達(dá)上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，COX-2在CIN及宮頸癌中表達(dá)頻繁，這可能與E6和E7癌蛋白通過(guò)提高COX-2轉(zhuǎn)錄激活的EGFR-Ras的MAP激酶途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生有關(guān)；而E5通過(guò)EGFR途徑上調(diào)COX-2的表達(dá)[21]。塞來(lái)昔布是COX-2抑制劑，其聯(lián)合放化療治療局部晚期宮頸癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，生存率與以往報(bào)道相比并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，而心臟毒性和瘺管形成等毒性反應(yīng)高于預(yù)期[22]。

5 組蛋白脫乙酰酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitor，HDACIs)

HDACIs通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?；潭?，提高抑癌基因p21、p53等的表達(dá)水平等途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和(或)凋亡[23]。HDACIs按結(jié)構(gòu)大致分為4類：①脂肪酸類：丁酸鹽、丁酸苯酯和丙戊酸(VPA)；②氧肟酸鹽類：伏立諾他(Vorinostat)，曲古抑菌素(TrichestatinA，TSA)等；③環(huán)肽類：FK-228、apicidin和環(huán)氧肟酸；④苯酰胺類：MS-275、MGCD0103等。曲古抑菌素，可與E6競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合p53，導(dǎo)致p53的高度乙?；驮黾蛹?xì)胞凋亡[24]，目前其與放化療結(jié)合的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。一項(xiàng)關(guān)于肼苯噠嗪配伍丙戊酸鈉與安慰劑配伍順鉑或托泊替康對(duì)比的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，前者在無(wú)進(jìn)展生存期上更具優(yōu)勢(shì)[25-26]。

6 總結(jié)與展望

除上述藥物外，PARP抑制劑、蛋白酶體抑制劑、小分子抑制劑WEE1、微RNA(microRNA)和RNA干擾(siRNAs)、抗病毒制劑、NOTCH信號(hào)、抗氧化劑等靶向藥物目前正在臨床前及臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)研究中。盡管分子靶向治療在肺癌等一些實(shí)體癌的治療中取得較好療效，但在宮頸癌治療上的臨床評(píng)估還剛起步。在宮頸癌的發(fā)病機(jī)制尚不能完全清楚的情況下，找到準(zhǔn)確的靶點(diǎn)治療十分困難。盡管如此，在目前的臨床試驗(yàn)中，針對(duì)VEGF的靶向治療已取得了一定療效，貝伐單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示出較傳統(tǒng)方案更高的優(yōu)勢(shì)。而EGFR抑制劑厄洛替尼聯(lián)合放化療治療晚期宮頸癌的一些小范圍的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也取得了較好的效果。其他研究較多的靶向藥物如mTOR、COX-2、HDACIs等已完成了多個(gè)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，雖然并沒(méi)有顯示出較大的成功，但靶向藥物的研究現(xiàn)狀無(wú)疑為晚期宮頸癌患者帶來(lái)了新的希望，同時(shí)也面臨著諸多的問(wèn)題，包括致癌機(jī)制的研究、治療靶點(diǎn)的探討、臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、與傳統(tǒng)治療方案的配伍、藥物不良反應(yīng)的減少，以及藥物的大范圍的推廣等情況。隨著研究的進(jìn)一步深入，分子靶向藥物的治療將顯示出更廣泛的前景與優(yōu)點(diǎn)，將對(duì)宮頸癌的預(yù)后產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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Advances in molecular targeted drugs in the treatment of cervical cancer

CHENG Lu,LI Lin,XIE Xu

(Department of Gynaecology,Guangxi University of Chinese Medicine Affiliated Ruikang Hospital,Nanning 530011,China)

Cervical cancer is on the second degree in the incidence of malignancies for female reproductive system,the main treatment includes surgery,radiotherapy or chemotherapy.In recent years,the rapid development of molecular targeted drugs provides a new way for the treatment of advanced cancer,and some achievements in the treatment of cervical cancer has also been obtained.A brief summary about the progress on cervical cancer targeted drug therapy has been summarized in this paper.

Molecular targeted drugs; Cervical cancer; Stndy progress

2014-09-07

廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院婦科，南寧 530011

10.14053/j.cnki.ppcr.201505026