王 欣，張獻(xiàn)全

惡性黑素瘤是由皮膚和其他器官黑素細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤，早期黑素瘤患者預(yù)后較好，治療以手術(shù)為主；晚期黑素瘤的治療效果差，死亡率高。其自然病程中出現(xiàn)的與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)的腫瘤自發(fā)回縮或消退現(xiàn)象，以及黑素瘤對(duì)各種免疫治療較好的臨床反應(yīng)均提示了黑素瘤是一種免疫原性腫瘤［2］。且T細(xì)胞數(shù)量和活性受損是腫瘤免疫逃避的一個(gè)重要機(jī)制，免疫抑制性分子程序性細(xì)胞死亡受體1（PD－1）通路研究在免疫靶向治療中具有里程碑式的意義，代表藥物有nivolumab、p embrolizumab等，2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì) （American Society of Clinical Oncology，ASCO）報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示抗PD－1的免疫治療對(duì)以黑素瘤為主的多種腫瘤有效。本文從PD－1／L1藥物、與靶向治療及其他免疫治療聯(lián)合治療晚期黑素瘤的進(jìn)展作一綜述。

1 PD－1阻滯藥：第二代免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)器

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原－4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen－4，CTLA－4） 是第一代免疫檢查點(diǎn)臨床靶點(diǎn)［3］。2011年 3月，Ipilimumab（易普利姆瑪，一種針對(duì) CTLA－4的全人源化單克隆抗體）被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于治療晚期黑素瘤，這是近30年來(lái)首個(gè)被證明能延長(zhǎng)晚期黑素瘤患者生存期的藥物，為晚期黑素瘤的治療帶來(lái)了革命性的變化。

程序性細(xì)胞死亡受體－1（programmed death 1，PD－1）是第二代免疫檢查點(diǎn)臨床靶點(diǎn)，它是CD28超家族的一員，是含288個(gè)氨基酸的細(xì)胞膜蛋白，表達(dá)于活化T細(xì)胞的抑制性受體，高表達(dá)于黑素瘤抗原特異性 T 細(xì)胞［4，5］，其配體 PD－L1、PD－L2 表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞［6－8］。 PD－1 與配體結(jié)合后，抑制具有抗腫瘤能力的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性，并下調(diào)T細(xì)胞應(yīng)答，從而誘導(dǎo)和維持外周免疫耐受，保護(hù)組織避免免疫攻擊，同時(shí)也能減弱感染性免疫和腫瘤免疫?？筆D－1抗體和抗PD－L1抗體通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與PD－1及PD－L1結(jié)合，從而解除T細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)。

Nivolumab（原名 MDX1106；BMS936558）是一種全人源化的IgG4單克隆抗體，可抑制 PD－1與PD－L1和PD－L2的結(jié)合，使T細(xì)胞恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)［9］共入組107例晚期黑素瘤患者，分別接受了nivolumab 5個(gè)劑量組的治療。 結(jié)果顯示，ORR（objective response rate，客觀(guān)緩解率）為 31%，中位 PFS（progression free survival，無(wú)進(jìn)展生存期）為 3．7個(gè)月，中位 OS（overall survival總生存期）為16．8個(gè)月，1年與2年的生存率分別為62%和43%。獲得客觀(guān)緩解的33例患者的中位緩解維持時(shí)間為2年。在17例非疾病進(jìn)展原因中止治療的患者中，有12例（71%）在停止治療后緩解維持時(shí)間至少16周。另有一項(xiàng)試驗(yàn)［10］在既往接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者中使用nivolumab，觀(guān)察不同劑量范圍 0．1～10mg／kg（28%）的客觀(guān)反映率（objective response，OR），劑量為 3mg／kg時(shí)客觀(guān)反映率最高（41%）。免疫相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生在14%的患者，其他不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的是肺炎，腹瀉，肝酶升高。對(duì)nivolumab治療晚期黑素瘤試驗(yàn)的一次更新顯示［11］，中位總生存期（OS）在 3mg／kg的劑量為超過(guò) 20個(gè)月，48%患者總生存期為2年，41%患者總生存期為3年，表現(xiàn)出良好的長(zhǎng)期安全性。

2014年12 ，美國(guó)FDA采用“加速批準(zhǔn)”的方式批準(zhǔn)nivolumab用于治療其他藥物沒(méi)有應(yīng)答的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者［12］。

MK3475 （又名 pembrolizumab，lambrolizumab）也是一種人源化的IgG4型抗PD－1單克隆抗體，作用機(jī)制與nivolumab類(lèi)似。2015年的ASCO上A Daud，A Ribas，C Robert等報(bào)道 655 例 pembrolizumab治療經(jīng)或未經(jīng)易普利姆瑪治療的晚期黑素瘤患者，該研究中，有342例接受過(guò)易普利姆瑪治療（IPI－T）的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，313例未接受過(guò)易普利姆瑪治療（IPI－N）轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者；這些患者再接受PD－1抑制藥 pembrolizumab治療后，ORR為 34%（IPI－T 組為 29%，IPI－N 組為 38%）；CR 率為 6%。 6個(gè)月 PFS為 44%（IPI－T組為 41%，IPI－N組為 47%），12 個(gè)月為 34%（IPI－T 組為 32%，IPI－N組為 36%）。1年 OS為 67%（IPI－T 組為 63%，IPI－N組為 71%），2 年為 50%（IPI－T 組為 46%，IPI－N 組為53%）。14%的患者出現(xiàn)3／4級(jí)治療相關(guān)的不良事件。該研究表明，PD－1抑制藥pembrolizumab對(duì)已經(jīng)或未經(jīng)易普利姆瑪治療的晚期黑素瘤患者有較穩(wěn)定持久療效，其藥物毒性也在可控范圍內(nèi)。Robert等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)擴(kuò)展隊(duì)列Ⅰ期研究，比較了采用pembrolizumab 2種劑量（2mg／kg和10mg／kg）治療易普利姆瑪難治性晚期黑素瘤患者的療效和安全性。共入組173例患者，在可評(píng)價(jià)的157例患者中，兩組的ORR均為26%；2mg／kg組和10mg／kg組患者中分別有73%和68%的患者靶病灶大小較基線(xiàn)有所下降；兩組的中位PFS分別為22和14周，1年生存率分別為58%和63%。

Pembrolizumab于2014年9月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療用過(guò)易普利姆瑪或BRAF激酶抑制藥（一種靶向治療，如果BRAF V600突變陽(yáng)性）后進(jìn)展的不能手術(shù)切除或晚期黑素瘤患者［14］。

MPDL3280A是一種抗PD－L1的抗體，主要與PD－L1進(jìn)行結(jié)合， 保留了 PD－1／PD－L2的相互作用，提高了療效和安全性。Hamid等［15］在2013年ASCO上報(bào)道了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，共入組45例黑素瘤患者，在可評(píng)價(jià)療效的35例患者中，ORR為26%，24周的PFS率為35%。顯示出和nivolumab類(lèi)似的療效。目前，有關(guān)MPDL3280A單藥及聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

AMP－224是一種 PD－L2 融合蛋白，AMP－514（原名MEDI0680）也是一種PD－L2型融合蛋白，Pidilizumab（原名CT－011）是一種人源化的IgG1k型的抗體［16］。 許多抗 PD－1／L1 藥物正在開(kāi)發(fā)中，這些反應(yīng)的機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全清楚，最佳劑量、耐受劑量、抗PD－1潛在生物標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2 抗PD－1聯(lián)合其他的免疫治療藥治療晚期黑素瘤

抗CTLA－4和抗PD－1單一療法可導(dǎo)致持久的反應(yīng)。由于兩者作用機(jī)制不同，兩種檢查點(diǎn)抑制藥抗體聯(lián)合治療可能進(jìn)一步提高治療療效。Wolchok等［17］報(bào)道了易普利姆瑪聯(lián)合nivolumab一線(xiàn)治療晚期黑素瘤的療效的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。該研究共納入患者86例，分為同步治療組和序貫治療組；在可評(píng)價(jià)的52例患者中，總ORR為40%，16例治療12周后腫瘤至少縮小80%，且表現(xiàn)為對(duì)該治療的持續(xù)應(yīng)答，顯示出兩種免疫治療方法用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤的光明前景。序貫治療組可評(píng)價(jià)的30例病例中，ORR為20%，有4例（13%）在接受治療8周后腫瘤縮小至少80%。2015年ASCO上公布的Ⅱ期Check Mate 069研究：nivolumab （NIVO）＋易普利姆瑪 VS易普利姆瑪單藥治療142例晚期黑色素瘤患者的臨床緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期、安全性的比較。作者：FS Hodi，MA Postow，JA Chesney等。 nivolumab＋易普利姆瑪組患者與易普利姆瑪單藥相比，OR（60%vs 11%；P＜0．0001）和 PFS（8．9 個(gè)月 vs 4．7 個(gè)月；P＝0．0012）均有明顯提高。而且安全性在可控程度內(nèi)，nivolumab＋易普利姆瑪組患者51%出現(xiàn)3／4級(jí)藥物相關(guān)的不良事件，易普利姆瑪單藥組患者只有24%。nivolumab＋易普利姆方案可明顯改善臨床緩解率和疾病無(wú)進(jìn)展生存期，這可能會(huì)改變晚期黑素瘤的標(biāo)準(zhǔn)初始治療。

其他的組合方法如多肽疫苗和抗PD－1抗體治療Ⅲc期或Ⅳ期手術(shù)切除的黑素瘤的試驗(yàn)［18］表明此聯(lián)合療法作為輔助治療耐受性良好，可進(jìn)一步研究。同時(shí)有一項(xiàng)聯(lián)合殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）和抗 PD－1 抗體的Ⅰ期臨床試驗(yàn)［19］正在進(jìn)行中。

3 阻斷PD－1藥聯(lián)合靶向治療晚期黑色素瘤

近年來(lái)，BRAF激酶抑制藥的臨床應(yīng)用開(kāi)啟了黑素瘤分子靶向治療的新篇章。但同時(shí)，雖然BRAF抑制藥起效快，但患者緩解持續(xù)時(shí)間較短，提示可能產(chǎn)生了耐藥性（具體耐藥機(jī)制有待進(jìn)一步闡明），同時(shí)PD－1和T細(xì)胞抗原受體的結(jié)合可以抑制T細(xì)胞抗原受體信號(hào)，進(jìn)而傳遞負(fù)性信號(hào)，在外周免疫耐受的建立中有重要作用?？筆D－1抗體在打破免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用［20］。因此采用聯(lián)合免疫治療及BRAF抑制藥的方式是延緩和克服耐藥的一種選擇［21，22］。一些試驗(yàn)正在探索各種BRAF靶向治療（單藥或聯(lián)合BRAF抑制藥和MEK抑制藥的組合等）與檢查點(diǎn)抑制藥的聯(lián)合治療（NCT01656642，NCT02027961）。

綜上所述，抗PD－1阻滯藥對(duì)于轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療有革命性的意義。隨著對(duì)惡性黑素瘤發(fā)病分子機(jī)制及生物學(xué)技術(shù)認(rèn)知的不斷加深，黑素瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入多樣化階段，單用一種治療方法不可能取得長(zhǎng)期緩解，因此應(yīng)考慮聯(lián)合及個(gè)體化治療方式，將是提高晚期黑素瘤患者臨床獲益的必然之路。由于這種聯(lián)合治療尚處于摸索階段，如何才能組合出更有效的治療策略則需要更多的探索。

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