李朝暉 韓亮 田宇

吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外二科，長春130033

*論著——認知神經(jīng)科學與神經(jīng)工程*

5-ALA熒光引導技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤手術(shù)中的臨床應(yīng)用進展

李朝暉 韓亮 田宇

吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外二科，長春130033

越來越多的研究表明，膠質(zhì)瘤的全切能使患者獲得更好的預(yù)后。由于膠質(zhì)瘤細胞呈侵襲性生長，術(shù)中很難分辨腫瘤與正常腦組織的邊界。5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid, 5-ALA）是體內(nèi)血紅素生物合成的前體物質(zhì)，可被惡性膠質(zhì)瘤細胞攝取并轉(zhuǎn)化為具有光敏活性的原卟啉IX，在顯微鏡熒光模式下受到激發(fā)發(fā)出紅色熒光而被識別。5-ALA熒光對判斷高級別膠質(zhì)瘤邊界有較高的準確性，強的紅色熒光代表腫瘤的實體部分，弱的粉色或淡粉色熒光代表浸潤性的腫瘤。5-ALA熒光引導下手術(shù)可提高惡性膠質(zhì)瘤的切除率，5-ALA熒光技術(shù)與術(shù)中磁共振（intraoperative MRI，iMRI）、多模態(tài)功能神經(jīng)導航、術(shù)中電生理監(jiān)測等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用能進一步提高惡性膠質(zhì)瘤全切率，且手術(shù)更安全。如何進一步提高5-ALA熒光的敏感性和特異性，以更準確的判斷惡性膠質(zhì)瘤的邊界，是未來研究的熱點。

膠質(zhì)瘤；5-氨基乙酰丙酸；熒光；手術(shù)

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的40%~50%。手術(shù)切除是膠質(zhì)瘤的首選治療方法。越來越多的研究表明，膠質(zhì)瘤的全切能使患者獲得更好的預(yù)后。由于膠質(zhì)瘤細胞呈侵襲性生長，與正常腦組織分界不清，因此術(shù)中準確判定腫瘤邊界是膠質(zhì)瘤手術(shù)的難題[1,2]。5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）是體內(nèi)血紅素生物合成的前體物質(zhì)，可以被惡性膠質(zhì)瘤細胞攝取并轉(zhuǎn)化為具有光敏活性的原卟啉IX（protoporphyrin IX， PpIX）。近年來，5-ALA熒光引導技術(shù)應(yīng)用于膠質(zhì)瘤手術(shù)中，可以輔助界定腫瘤邊界，提高腫瘤切除率，在歐洲國家已經(jīng)廣泛應(yīng)用于成人惡性膠質(zhì)瘤（WHO III和IV級）的手術(shù)治療[3-5]。本文對5-ALA熒光引導技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤手術(shù)中的臨床應(yīng)用進行綜述。

1 5-ALA熒光引導技術(shù)的原理

德國Stummer等[3]首次闡述了5-ALA熒光技術(shù)引導下切除腦膠質(zhì)瘤的原理。5-ALA是體內(nèi)血紅素生物合成的前體物質(zhì)，其本身并不具有光敏活性，在血紅素代謝過程中的各種酶的作用下可生成具有強光敏活性的PpIX。在正常機體條件下，這種血紅素合成途徑受機體負反饋機制調(diào)節(jié)，因此體內(nèi)沒有過剩的PpIX。當給予大量的外源性5-ALA后，這種調(diào)節(jié)機制被打亂，機體某些增殖較快的組織或者某些代謝旺盛的腫瘤細胞選擇性的大量堆積PpIX，而正常組織只有極少的PpIX積聚。當腫瘤組織中積聚足夠的PpIX時，PpIX能在適當波長照射下受到激發(fā)而發(fā)出明顯的紅色熒光。而正常腦組織不發(fā)光，據(jù)此可以區(qū)分腫瘤組織與正常腦組織。5-ALA熒光強度不僅與腫瘤細胞密度、血腦屏障破壞程度有關(guān)，還和細胞代謝以及細胞微環(huán)境的改變有關(guān)[6]。

2 5-ALA熒光引導手術(shù)實施的方案

術(shù)前至少應(yīng)用3天地塞米松，麻醉誘導前2.5~3.5h囑患者口服5-ALA，常規(guī)劑量為20mg/kg。切除腫瘤時調(diào)暗手術(shù)室燈光，以利于觀察熒光。除了必要的光暴露防護措施外，5-ALA熒光引導手術(shù)的實施與傳統(tǒng)的膠質(zhì)瘤切除手術(shù)沒有太大差別。麻醉誘導、擺體位、消毒鋪巾、開顱與一般手術(shù)無異。神經(jīng)導航可用來輔助開顱或定位皮層下的腫瘤，也可以使用術(shù)中超聲來進行腫瘤的初始定位。對于功能區(qū)的手術(shù)，結(jié)合喚醒麻醉和神經(jīng)電生理技術(shù)，對熒光引導手術(shù)不會產(chǎn)生影響[3-5]。切除惡性膠質(zhì)瘤有不同的手術(shù)方法，術(shù)者可先在白色光源下切除壞死組織和容易辨認的腫瘤組織，當剩余腫瘤組織難以辨認時，采用藍紫光源激發(fā)熒光，切除發(fā)光部分的殘余腫瘤。也可以直接在熒光引導下沿腫瘤邊緣進行分離和切除。在正常光源下進行止血、縫合等傳統(tǒng)手術(shù)操作。術(shù)后需嚴格避光48小時[3-5,7,8]。

3 5-ALA熒光判斷高級別膠質(zhì)瘤邊界的準確性

5-ALA熒光對判斷高級別膠質(zhì)瘤邊界有較高的準確性，但其作為一種輔助的診斷方法，與膠質(zhì)瘤診斷的病理學金標準相比，仍可能出現(xiàn)假陽性和假陰性。Stummer等[3]于2000年首次評價5-ALA熒光判斷高級別膠質(zhì)瘤的準確性。他們在對52例惡性膠質(zhì)瘤患者進行5-ALA熒光引導手術(shù)時，分別于熒光陽性組織和熒光陰性組織處取材進行病理學檢查。共留取264例標本，212例熒光陽性標本中，有1例為假陽性，52例熒光陰性標本中，有26例為假陰性。5-ALA熒光判斷膠質(zhì)瘤的敏感性為0.89，特異性為0.96。Panciani等[5]在熒光引導下切除23例膠質(zhì)母細胞瘤，術(shù)中在腫瘤中心及邊緣組織留取92例標本進行病理學檢查，得出5-ALA熒光判斷膠質(zhì)瘤的敏感性為0.91，特異性為0.89。Roberts等[9]報道的11例熒光引導切除的惡性膠質(zhì)瘤患者中，124例組織標本被用于病理分析，結(jié)果顯示5-ALA熒光判斷膠質(zhì)瘤的敏感性為0.75，特異性為0.71。出現(xiàn)假陽性的原因與腫瘤組織壞死、瘤周水腫、膠質(zhì)細胞增生、炎性細胞浸潤等有關(guān)。Roberts等[9]報道的4例假陽性標本中，其中3例為壞死組織。Utsuki等[10]發(fā)現(xiàn)1例假陽性標本，病理檢查顯示大量中性粒細胞浸潤。出現(xiàn)假陰性的原因與周邊浸潤性腫瘤中腫瘤細胞密度低、代謝不活躍、血腦屏障相對完整等有關(guān)[11]。

在熒光引導手術(shù)中，可觀察到兩種類型的熒光：紅色的強熒光和呈粉色或淡粉色的弱熒光。熒光強度與腫瘤的級別和腫瘤細胞的密度相關(guān)，強的紅色熒光常代表腫瘤中心的實體部分，主要由腫瘤細胞組成，弱的粉色或淡粉色熒光代表腫瘤周邊浸潤性的腫瘤。不同強度的熒光判斷膠質(zhì)瘤的敏感性和特異性也有所不同。Diez Valle等報道的熒光引導切除的30例膠質(zhì)母細胞瘤中，強熒光判斷膠質(zhì)瘤的陽性預(yù)測值為100%，弱熒光判斷膠質(zhì)瘤的陽性預(yù)測值為97%，熒光陰性判斷膠質(zhì)瘤的陰性預(yù)測值為67%[12]。哈爾濱醫(yī)科大學趙世光等[13]2013年進行的一項meta分析指出：強熒光判斷膠質(zhì)瘤的敏感性為0.98，特異性為1.0；弱熒光的敏感性為0.76，特異性為0.85。

4 5-ALA熒光對高級別膠質(zhì)瘤切除程度及預(yù)后的影響

目前，臨床上主要依據(jù)術(shù)后72h內(nèi)復查的MRI與術(shù)前MRI比較的結(jié)果判斷膠質(zhì)瘤切除程度。對于高級別膠質(zhì)瘤，主要觀察指標是T1WI增強像上強化病灶切除的程度。定義腫瘤全切常用的指標有2個：強化病灶全切（complete resection of enhancing tumor，CRET），指術(shù)后72h內(nèi)復查MRI強化病灶全部切除無殘留；全切除（gross total resection，GTR），指病灶大體上全切，允許有很少量的強化病灶殘留，在不同的研究中對可允許的殘留病灶有不同的定義（＜2%、＜5%或＜10%）。國際神經(jīng)腫瘤專家組推薦采用CRET定義腫瘤全切[14]。

德國Stummer等于2000年最先報道采用5-ALA熒光引導技術(shù)手術(shù)切除52例膠質(zhì)母細胞瘤，術(shù)后MRI顯示33例患者達到CRET，CRET比例為63.5%[3]。2006年，他們報道了第一個多中心前瞻性的隨機對照III期臨床實驗，評估利用5-ALA熒光進行熒光引導切除對惡性膠質(zhì)瘤切除率、無進展生存期的影響，270例高級別膠質(zhì)瘤患者被隨機分配進行熒光引導以及白光下切除，熒光組139例患者，白光組131例患者，術(shù)后72h內(nèi)復查MRI，平均隨訪35.4個月。結(jié)果顯示：CRET比例白光組為36%，熒光組為65%，5-ALA熒光引導技術(shù)大大提高腫瘤的切除率。熒光組6個月無進展生存（progression free survival at 6 months， PFS6）比例由白光組的21%提高到41%。兩組間的并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差別[4]。Diez Valle等[15]對2007年11月-2009年6月熒光引導下切除的36例膠質(zhì)母細胞瘤進行回顧性分析，83.3%的患者達到CRET，100%的患者達到GTR（殘留病灶體積＜2%）。他們在2014年最新的報道中又對數(shù)據(jù)進行了更新，該報道回顧性分析西班牙國內(nèi)2011年1-7月手術(shù)切除的251例的膠質(zhì)母細胞瘤患者，依據(jù)術(shù)中是否應(yīng)用熒光引導技術(shù)，將患者分為熒光手術(shù)組和非熒光手術(shù)組，比較兩組患者CRET和PFS6的比例。結(jié)果顯示，熒光手術(shù)組CRET比例為67%，顯著高于非熒光手術(shù)組的45%，熒光手術(shù)組PFS6的比例為69%，也明顯高于非熒光手術(shù)組的48%[16]。

5 5-ALA熒光引導下膠質(zhì)瘤切除范圍的判定

在保留神經(jīng)功能的前提下，盡可能最大程度地切除腫瘤是膠質(zhì)瘤手術(shù)的原則。目前對于惡性膠質(zhì)瘤，手術(shù)的目標是在安全范圍內(nèi)，盡可能完整切除T1WI像上顯示的強化病灶。但隨著研究的不斷深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，T1WI強化的范圍并不能完全代表惡性膠質(zhì)瘤的實際邊界和范圍。在顯示惡性膠質(zhì)瘤邊界方面，5-ALA熒光比MRI要更敏感，其顯示的病灶范圍比MRI增強顯示的范圍要大[9,17]。Stummer W最早進行的5-ALA熒光引導下切除的52例膠質(zhì)瘤患者中，35例患者5-ALA熒光陽性組織有殘留，但術(shù)后T1WI增強僅發(fā)現(xiàn)19例患者腫瘤有殘留[3]。這部分影像學未檢測到的組織，往往是熒光手術(shù)中熒光信號較弱或模糊的組織。在他們之后進行的一項納入322例患者的多中心隨機對照研究中，發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。術(shù)中5-ALA熒光陽性組織有殘留的患者中，術(shù)后復查MRI有34%的患者未檢測到有腫瘤殘留[4]。

那么，面臨的一個難題是，術(shù)中腫瘤的切除范圍到底該如何界定，熒光陽性的組織是否應(yīng)該全部切除？對于強熒光組織，目前一致的觀點認為其代表腫瘤的實體部分，應(yīng)該全部切除。而對于腫瘤周邊的弱熒光組織，是否應(yīng)該被切除尚未達成一致。在5-ALA熒光引導手術(shù)的早期，術(shù)者在腫瘤的切除范圍上顯得比較謹慎。Stummer在其最早的臨床研究中指出，周邊弱熒光組織是受浸潤的腦組織，而不是腫瘤實體，過多切除弱熒光組織可增加神經(jīng)功能障礙的風險[3]。

在之后的研究中，有術(shù)者嘗試在熒光模式下將熒光陽性組織全切。Schucht等[18]對13例膠質(zhì)母細胞瘤患者進行5-ALA熒光陽性組織的全切除，術(shù)后通過比較切除組織的體積和T1WI增強顯示的腫瘤體積發(fā)現(xiàn)，切除組織的平均體積為84cm3，明顯高于T1WI增強顯示的39cm3，切除組織的平均直徑比T1WI增強顯示的腫瘤直徑平均大6mm。他們提出，T1WI增強顯示的腫瘤邊界以外的1cm范圍內(nèi)，在熒光模式下極有可能為熒光陽性組織。熒光陽性組織全切并未給患者帶來更多的神經(jīng)功能缺損，但對患者預(yù)后的影響，在該研究中未進行分析。Aldave等[17]在5-ALA熒光引導下對118例高級別膠質(zhì)瘤進行切除，術(shù)后MRI證實其中52例達到強化病灶全切除，他們對這52例患者進行回顧性分析，依據(jù)術(shù)中熒光陽性組織有無殘留，分為無熒光組織殘留組（25例）和熒光組織殘留組（27例），比較兩組患者的中位生存期和手術(shù)相關(guān)的神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：無熒光組織殘留組中位生存期為27.0個月，熒光組織殘留組中位生存期為17.5個月，兩組之間有顯著性差異。無熒光組織殘留組手術(shù)相關(guān)的神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率為18.5%，略高于熒光組織殘留組的8%，但統(tǒng)計學上差異無顯著性。基于以上結(jié)果，他們建議術(shù)中在不影響神經(jīng)功能的前提下，盡量將熒光陽性組織全切。

6 5-ALA熒光引導技術(shù)和其他術(shù)中輔助技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用

5-ALA熒光引導技術(shù)是在顯微鏡下進行的，由于顯微鏡光線呈直線投射，視野死角處的腫瘤可能會殘留；腫瘤可能會被薄層的正常腦組織所分隔，分隔可能會掩蓋熒光信號導致腫瘤殘留；另外5-ALA熒光并不能提供功能方面的信息。因此，5-ALA熒光引導技術(shù)并不能替代其他術(shù)中輔助技術(shù)。

高場強術(shù)中磁共振（intraoperative MRI，iMRI）能夠術(shù)中實時檢測腫瘤是否有殘留，被證實能夠提高腫瘤切除率，近年來廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤手術(shù)中。有文獻比較5-ALA熒光引導技術(shù)和iMRI在判斷惡性膠質(zhì)瘤邊界方面的優(yōu)劣[19-22]。Coburger等[22]在對34例高級別膠質(zhì)瘤患者手術(shù)時，同時利用5-ALA熒光和iMRI判斷腫瘤邊界，以病理學檢查為標準作為參考，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：5-ALA熒光在判斷高級別膠質(zhì)瘤邊界方面，敏感性和特異性均高于iMRI（0.91 vs 0.66，0.80 vs 0.60，P＜0.001）。也有研究將iMRI與5-ALA熒光引導技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)iMRI能夠檢測到由于視野角度的限制和被正常腦組織分隔掩蓋的殘留熒光信號，兩者聯(lián)用能進一步提高惡性膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除率。Tsugu等[23]利用iMRI結(jié)合5-ALA熒光引導技術(shù)完成19例膠質(zhì)瘤手術(shù)，指出聯(lián)用iMRI可提高5-ALA熒光引導下膠質(zhì)瘤的切除率，iMRI使5-ALA陰性組的全切率由91.8%提高到92.6%，使5-ALA陽性組的全切率由68.7%提高到89.2%。Eyupoglu等[24]報道的14例鄰近功能區(qū)的膠質(zhì)瘤手術(shù)中，聯(lián)合應(yīng)用iMRI使全切率由單純使用5-ALA的61.7%提高到100%。

對于功能區(qū)膠質(zhì)瘤，切除腫瘤的同時，如何最大程度的保護神經(jīng)功能顯得非常重要。在功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)中，多模態(tài)功能神經(jīng)導航、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測、喚醒麻醉等技術(shù)用于功能區(qū)的定位和神經(jīng)功能的保護。近年有研究將嘗試將這些技術(shù)與5-ALA熒光引導技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于功能區(qū)膠質(zhì)瘤的手術(shù)，取得了較好的效果[25-27]。Della Puppa等[25]聯(lián)合應(yīng)用5-ALA熒光引導技術(shù)、多模態(tài)功能神經(jīng)導航和術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測切除31例高級別膠質(zhì)瘤，其中6例采用喚醒麻醉。74%（23/31）的患者腫瘤完全切除，93%（29/31）的患者腫瘤達到98%以上的切除，100%（31/31）的患者腫瘤達到90%以上的切除。26%（8/31）的患者術(shù)中電生理監(jiān)測提示可能出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷而終止手術(shù)，術(shù)后永久性神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率為3%。Schucht等[26]聯(lián)合應(yīng)用功能神經(jīng)導航、纖維束示蹤、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測和5-ALA熒光引導技術(shù)對53例惡性膠質(zhì)瘤患者（其中19例位于功能區(qū)）進行手術(shù)切除，CRET率達到89%，其中非功能區(qū)為97%，功能區(qū)為74%。GTR（術(shù)后殘留腫瘤體積＜0.175cm3）率高達96%。該研究的CRET率明顯高于Stummer報道的65%，分析原因，主要得益于術(shù)中功能區(qū)定位和術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測的幫助，有些術(shù)前認為是功能區(qū)的結(jié)構(gòu)術(shù)中被證實并非真正的功能區(qū)，原來擔心出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙而放棄切除的腫瘤可能被切除。

7 5-ALA熒光技術(shù)的局限性及解決方法

熒光引導手術(shù)的不足主要有：在無明顯強化的膠質(zhì)瘤（低級別膠質(zhì)瘤）及腫瘤的侵襲區(qū)域易出現(xiàn)假陰性，限制了5-ALA熒光引導技術(shù)在低級別膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用；在水腫區(qū)域及炎性組織中易出現(xiàn)假陽性，從而影響判斷的準確性[3-5,9-11]。為克服以上這些不足，研究者嘗試從兩個方面對熒光引導手術(shù)進行改進。一方面是提高檢測儀器的敏感性，術(shù)中利用高分辨率、寬場的激光共聚焦掃描顯微鏡（Laser Scanning Confocal Microscope，LSCM），LSCM分辨率明顯提高，能夠直接觀察到細胞和組織結(jié)構(gòu)，識別普通光學顯微鏡檢測不到的微弱的熒光信號，并可對細胞內(nèi)熒光信號作出定位、定性、定量和實時分析[28-31]。Sanai等[29]利用LSCM結(jié)合5-ALA熒光技術(shù)引導低級別膠質(zhì)瘤切除，在10例低級別膠質(zhì)瘤病例中，常規(guī)服用5-ALA，普通熒光顯微鏡均未檢測到熒光信號，利用LSCM成功檢測到膠質(zhì)瘤細胞中的紅色熒光信號，在LSCM的輔助下，10例膠質(zhì)瘤均全切除。術(shù)中LSCM的應(yīng)用，有望將5-ALA熒光技術(shù)的應(yīng)用范圍擴大至低級別膠質(zhì)瘤，提高低級別膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除率。也有學者從提高膠質(zhì)瘤細胞中PpIX的合成水平入手，達到使膠質(zhì)瘤細胞中熒光信號增強的目的。哈爾濱醫(yī)科大學趙世光等[32]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)低劑量維生素D能提高膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)ALA- PpIX誘導的熒光強度，該結(jié)果尚處于基礎(chǔ)研究階段。

8 結(jié) 語

5-ALA熒光引導技術(shù)對判斷惡性膠質(zhì)瘤的邊界有較高的準確性，強的紅色熒光代表腫瘤中心的實體部分，在不影響神經(jīng)功能的前提下，術(shù)中應(yīng)該全部切除。弱的粉色熒光或淡粉色熒光代表浸潤性的腫瘤，是否應(yīng)該全切尚存在一定的爭議。5-ALA熒光引導下膠質(zhì)瘤手術(shù)可獲得較高的切除率，與iMRI、多模態(tài)功能神經(jīng)導航、術(shù)中電生理監(jiān)測等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可進一步提高惡性膠質(zhì)瘤全切率。未來研究的熱點是如何進一步提高5-ALA熒光的敏感性和特異性，以更準確的判斷惡性膠質(zhì)瘤的邊界，同時將該技術(shù)應(yīng)用于低級別膠質(zhì)瘤的手術(shù)中。

（References）

[1]Field KM, Drummond KJ, Yilmaz M, et al. Clinical trial participation and outcome for patients with glioblastoma: multivariate analysis from a comprehensive dataset [J]. J Clin Neurosci, 2013, 20(6): 783–789.

[2] Stummer W, Reulen HJ, Meinel T, et al. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and adjustment for bias [J]. Neurosurgery, 2008, 62(3):564-576.

[3]Stummer W, Novotny A, Stepp H, et al. Fluorescenceguided resection of glioblastoma multiforme by using 5-aminolevulinic acid-induced porphyrins: a prospective study in 52 consecutive patients [J]. 2000, 93(6):1003-1013.

[4]Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, et al. Fluorescenceguided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomized controlled multicentre phase III trial [J]. Lancet Oncol, 2006, 7(5): 392-401.

[5]Panciani PP, Fontanella M, Schatlo B, et al. Fluorescence and image guided resection in high grade glioma [J]. Clin Neurol Neurosurg, 2012, 114(1):37-41.

[6]Collaud S, Juzeniene A, Moan J, et al. On the selectivity of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX formation [J]. Current medicinal chemistry, 2004, 4(3):301-316.

[7] Stummer W, Tonn JC, Mehdorn HM, et al. Counterbalancing risks and gains from extended resections in malignant glioma surgery: a supplemental analysis from the randomized 5-aminolevulinic acid glioma resection study [J]. J Neurosurg, 2011, 114(3):613–23.

[8] Diez Valle R, Tejada S. Results expected in 5-ALA-guided resection of glioblastoma [J]. Eur J Surg Oncol, 2014, 40(8):1021-1022.

[9]Roberts DW, Valdes PA, Harris BT, et al. Coregistered fluorescence-enhanced tumor resection of malignant glioma: relationships between delta-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence, magnetic resonance imaging enhancement, and neuropathological parameters [J]. J Neurosurg, 2011, 114(3):595-603.

[10]Utsuki S, Oka H, Sato S, et al. Histological examination of false positive tissue resection using 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence guidance [J]. Neurol Med Chir (Tokyo), 2007, 47(5):210-214.

[11]Ando T, Kobayashi E, Liao H, et al. Precise comparison of protoporphyrin IX fluorescence spectra with pathological results for brain tumor tissue identification [J]. Brain Tumor Pathol, 2011, 28(1):43-51.

[12]Idoate MA, Diez Valle R, Echeveste J, et al. Pathological characterization of the glioblastoma border as shown during surgery using 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence [J]. Neuropathology, 2011, 31(6):575-582.

[13]Zhao S, Wu J, Wang C, et al. Intraoperative fluorescenceguided resection of high-grade malignant gliomas using 5-aminolevulinic acid-induced porphyrins: a systematic review and meta-analysis of prospective studies [J]. PLoS One, 2013, 8(5):e63682.

[14] Vogelbaum MA, Jost S, Aghi MK, et al. Application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for glioma: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group [J]. Neurosurgery, 2012, 70(1):234-243.

[15] Diez Valle R, Tejada Solis S, Idoate Gastearena MA, et al. Surgery guided by 5-aminolevulinic fluorescence in glioblastoma: volumetric analysis of extent of resection in single-center experience [J]. J Neurooncol, 2011, 102(1):105-113.

[16] Diez Valle R, Slof J, Galvan J, et al. Observational, retrospective study of the effectiveness of 5-aminolevulinic acid in malignant glioma surgery in Spain (The VISIONA study) [J]. Neurologia, 2014, 29(3):131-138.

[17] Aldava G, Tejada S, Pay E, et al. Prognostic value of residual fluorescent tissue in glioblastoma patients after gross total resection in 5-aminolevulinic Acid-guided surgery [J]. Neurosurgery, 2013, 72(6):915-920.

[18] Schucht P, Knittel S, Slotboom J, et al. 5-ALA complete resections go beyond MR contrast enhancement: shift corrected volumetric analysis of the extent of resection in surgery for glioblastoma [J]. Acta Neurochir (Wien), 2014, 156(2):305-312.

[19] De Vleeschouwer S. Letter: Maximizing the extent of resection and survival benefit of patients in glioblastoma surgery: high-field iMRI versus conventional and 5-ALA-assisted surgery [J]. Eur J Surg Oncol, 2014, 40(10):1384-1385.

[20]Roder C, Bisdas S, Tatagiba M. Reply to the letter to the editor called: results expected in 5-ALA-guided resection of glioblastoma [J]. Eur J Surg Oncol, 2014, 40(8):1023-1024.

[21] Roder C, Bisdas S, Ebner FH, et al. Maximizing the extent of resection and survival benefit of patients in glioblastoma surgery: high-field iMRI versus conventional and 5-ALA-assisted surgery [J]. Eur J Surg Oncol, 2014, 40(3):297-304.

[22] Coburger J, Engelke J, Scheuerle A, et al. Tumor detection with 5-aminolevulinic acid fluorescenc and Gd-DTPA-enhanced intraoperative MRI at the border of contrastenhancing lesions: a prospective study based on histopathological assessment [J]. Neurosurg Focus, 2014, 36(2):E3.

[23] Tsugu A, Ishizaka H, Mizokami Y, et al. Impact of the combination of 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence with intraoperative magnetic resonance imaging-guided surgery forglioma [J]. World Neurosurg, 2011, 76(1-2):120–127.

[24] Eyupoglu IY, Hore N, Savaskan NE, et al. Improving the extent of malignant glioma resection by dualintraoperative visualization approach [J]. PLoS One, 2012, 7(9):e44885.

[25] Della Puppa A, De Pellegrin S, d’Avella E, et al. 5-aminolevulinic acid (5-ALA) fluorescence guided surgery of high-grade gliomas in eloquent areas assisted by functional mapping. Our experience and review of the literature [J]. Acta Neurochir (Wien), 2013, 155(6):965–972.

[26] Schucht P, Beck J, Abu-Isa J, et al. Gross total resection rates in contemporary glioblastoma surgery: results of an institutional protocol combining 5-aminolevulinic acid intraoperative fl uorescence imaging and brain mapping [J]. Neurosurgery, 2012, 71(5):927–935.

[27] Feigl GC, Ritz R, Moraes M, et al. Resection of malignant brain tumors in eloquent cortical areas: a new multimodal approach combining 5-aminolevulinic acid and intraoperative monitoring [J]. J Neurosurg, 2010, 113(2):352-357.

[28]Liu JT, Meza D, Sanai N. Trends in fl uorescence imageguided surgery for gliomas [J]. Neurosurgery, 2014, 75(1):61-71.

[29] Sanai N, Snyder LA, Honea NJ, et al. Intraoperative confocal microscopy in the visualization of 5-aminolevulinic acid fl uorescence in low-grade gliomas [J]. J Neurosurgery, 2011, 115(4):740-748.

[30] Widhalm G, Wolfsberger S, Minchev G, et al. 5-aminolevulinic acid is a promising marker for detection of anaplastic foci in diffusely infiltrating gliomas with nonsignificant contrast enhancement [J]. Cancer, 2010, 116(6):1545-1552.

[31] Ishihara R, Katayama Y, Watanabe T, et al. Quantitative spectroscopic analysis of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence intensity in diffusely infiltration astrocytomas [J]. Neurol Med Chir (Tokyo), 2007, 47(2):53-57.

[32] Chen X, Wang C, Teng L, et al. Calcitriol enhances 5-aminolevulinic acid-induced fl uorescence and the effect of photodynamic therapy in human glioma [J]. Acta Oncol, 2014, 53(3):405-413.

美國華人執(zhí)業(yè)醫(yī)生協(xié)會（SCAPE）信息

美國華人執(zhí)業(yè)醫(yī)生協(xié)會 (The Society of Chinese American Physician Entrepreneurs,以下簡稱 SCAPE)于2014年秋季在美國加州硅谷正式成立。創(chuàng)始團隊包括美國斯坦福大學的錢湘醫(yī)生及其他一群優(yōu)秀的美籍華裔醫(yī)生。SCAPE 是一個跨學科、跨專業(yè)的海外華人醫(yī)生集團。 它集合了在北美洲的美國華人醫(yī)生力量，目的是在中國和美國兩地進行醫(yī)療行業(yè)創(chuàng)業(yè)，并為中國的醫(yī)改出力。之前，美國已有各類不同專業(yè)或者地區(qū)性的華人醫(yī)生組織， 但SCAPE成為首個在全美范圍內(nèi)跨學科、跨專業(yè)、跨地區(qū)的醫(yī)療組織。

SCAPE目前有約500名核心醫(yī)生成員及約5000名普通成員。幾乎包括了目前所有在美國行醫(yī)的華裔醫(yī)生, 是海外最大的華人醫(yī)生組織。SCAPE 成員來自于美國50州， 包括30多個亞專業(yè)為：腫瘤內(nèi)科與外科，放射腫瘤，內(nèi)科， 家庭科，神經(jīng)內(nèi)科，神經(jīng)外科，心內(nèi)科，胸外科，眼科，兒科，婦產(chǎn)科，不孕不育，內(nèi)分泌，疼痛，康 復，傳染，消化，過敏，流行病，腎病，精神，放射，沁尿外科，普外，整形外科，護理，血 管外科，病理，麻醉，和醫(yī)療管理等。SCAPE同時也有多名醫(yī)療界著名律師及投資人加盟。SCAPE希望美加地區(qū)5000多華人醫(yī)生最終能有機地凝聚起來，形成一股具有深遠影響力的學術(shù)、創(chuàng)業(yè)及醫(yī)療力量。

SCAPE 成員大約有一半在美國各大醫(yī)學中心和大學工作，包括哈佛大學、耶魯大學、斯坦福大學、哥倫比亞大學、梅奧中心、克利夫蘭中心、 芝加哥大學、 西北大學、 賓夕法尼亞大學、 UCLA,、UC Davis、 MD Anderson、 UCSF、John Hopkins等著名大學附屬醫(yī)院。另外一半為Private Practice (個人獨立行醫(yī)）。SCAPE 宗旨：共續(xù)一絡(luò)血脈，相聚SCAPE；共享一個天空，發(fā)展中美醫(yī)療。

SCAPE優(yōu)勢：中英雙語，中美教育，中美資源；各科醫(yī)生，各類技能，各種經(jīng)歷，各個領(lǐng)域。SCAPE目標： 推動中美醫(yī)學交流，促進中國醫(yī)學發(fā)展，開創(chuàng)SCAPE模式，發(fā)展SCAPE醫(yī)療。SCAPE項目：美中對接醫(yī)療，美中專家診療，美中醫(yī)療教育，美中醫(yī)院管理。

Scape現(xiàn)創(chuàng)辦如下2本雜志：1. 圍術(shù)期和疼痛轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志 Translational Perioperative & Pain Medicine (http:/

itranspopmed.org/)；2. 生物醫(yī)學研究雜志 The Journal of Biomedical Research (www.jbr-pub.org)

SCAPE的email：support@scapeusa.org；SCAPE的網(wǎng)址：www.scapeusa.org

（SCAPE會長錢湘博士供稿）

Advances in Clinical Application of Fluorescence-guided Surgery with 5-aminolevulinic Acid for Resection of Malignant Glioma

LI Zhaohui, HAN Liang, TIAN Yu
Department of Neurosurgery, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130033, China

Increasing evidence has accumulated correlating more complete surgical resection of malignant glioma with improved survival. Due to the infi ltrative nature of glioma and their similarity in appearance to adjacent normal parenchyma, it is diffi cult to distinguish tumor tissue from the normal brain tissue. 5-aminolevulinic acid (5-ALA) is a precursor in the hemoglobin synthesis pathway, and exogenous of this molecule before surgery leads to the preferential accumulation of the molecule protoporphyrin IX within tumor cells. Under blue-violet light conditions, the protoporphyrin IX emits light in the red region of the visible spectrum, enabling identifi cation of tumor marginal. 5-ALA fl uorescence is of high diagnostic accuracy for malignant glioma. The bright red tissue is solid tumor, without normal parenchyma. The vague fl uorescence areas correspond with areas where tumor cells infi ltrate brain tissue. 5-ALA fluorescence guidance in resection of malignant glioma can improve extent of resection. A new multimodal approach combining combining 5-ALA fluorescence and high-field intraoperative magnetic resonance imaging, multimodal functional neuro-navigation, brain mapping and electrophysiological monitor can improve the resection extent further, with more security. How to further improve the sensitivity and specifi city of 5 - ALA fl uorescence and gain more accuracy to judge the boundary of the malignant glioma is a hotspot of research on the future.

glioma; 5-aminolevulinic acid; fl uorescence; surgery

R651.1

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.01.15

2015-02-10；

2015-03-15

教育部高等學校博士點專項科研基金（20110061110070）

李朝暉，博士，主治醫(yī)師，研究方向為膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)和臨床研究，電子信箱：ruosong@163.com；田宇(通信作者)，主任醫(yī)師、教授，研究方向為膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)研究及立體定向手術(shù)，電子信箱：tianyu2801@126.com

引用格式：李朝暉，韓亮，田宇. 5-ALA熒光引導技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤手術(shù)中的臨床應(yīng)用進展[J].世界復合醫(yī)學, 2015 , 1(1): 85-90.