駱利元，馮 斌

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053； 2.浙江省立同德醫(yī)院，浙江杭州 310012）

泌乳素（prolactin，PRL）又名催乳素，是由腦垂體前葉的PRL細(xì)胞合成和分泌的一種多肽激素，它對人體乳腺發(fā)育、泌乳的形成及卵巢功能調(diào)節(jié)具有重要的影響。PRL病理性升高時會出現(xiàn)溢乳、月經(jīng)紊亂、性功能低下等癥狀。各種原因引起外周血清PRL水平持續(xù)高于 25μg/L（男性高于 20μg/L）時稱為高泌乳素血癥（HPRL），臨床發(fā)病率在 0.5%左右［1］，女性明顯高于男性。HPRL是精神疾病治療過程中常見的不良反應(yīng)，以往精神科醫(yī)生經(jīng)常忽略對PRL的檢測，甚至將出現(xiàn)閉經(jīng)作為女性精神分裂癥患者藥物治療的一個有意義結(jié)果，對抗精神病藥致HPRL的研究并不充分［2-4］。目前，對于抗精神病藥物所致HPRL的治療仍以西醫(yī)治療為主，中醫(yī)藥對治療該病具有獨(dú)特優(yōu)勢，在未來的醫(yī)療領(lǐng)域存在廣闊的發(fā)展空間。

1 泌乳素的生理功能

PRL呈脈沖式分泌，其合成與分泌受中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）下丘腦多巴胺能神經(jīng)介質(zhì)和PRL-IH張力性抑制性調(diào)節(jié)［5-6］。PRL水平隨著人體生理變化或在應(yīng)激時有較大的波動，但健康人（妊娠婦女除外）血清PRL水平最高值一般不會高于正常值［5］。PRL對人類具有重要意義，可以促進(jìn)乳腺分泌組織的生長幫助乳汁的合成與分泌、調(diào)節(jié)卵巢功能促進(jìn)黃體酮的分泌、調(diào)節(jié)性腺促進(jìn)睪酮生成［6］。另外，PRL還和自身免疫相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)PRL能與B、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞受體相結(jié)合達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能［7］。

2 高泌乳素血癥

引起HPRL的原因有很多，通?？梢苑譃樯硇?、病理性、醫(yī)源性和特發(fā)性。例如懷孕、哺乳、應(yīng)激刺激、泌乳素瘤、多巴胺受體阻斷劑的應(yīng)用或者下丘腦－垂體功能紊亂。生理性HPRL會出現(xiàn)PRL暫時性升高，但升高程度不明顯，維持時間較短，不引起相關(guān)病理癥狀。當(dāng)PRL病理性升高時，對人的生育功能會產(chǎn)生很大影響。女性PRL輕度升高時可引起黃體功能不足，可能導(dǎo)致反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生；當(dāng)血清PRL持續(xù)升高后，可導(dǎo)致卵泡發(fā)育及排卵障礙，臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂或不孕癥［7-8］。對于男性而言，HPRL可以導(dǎo)致性功能障礙、生精能力減退，出現(xiàn)男性不育［8-9］。此外，HPRL還會導(dǎo)致乳汁分泌、體重增加等軀體癥狀。長期存在時還可導(dǎo)致患者骨密度減低，男性第二性征減退［9-10］等，同時還增加了女性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，對患者的身心產(chǎn)生巨大的摧殘［6，10］。

3 抗精神病藥物所致高泌乳素血癥

HPRL是抗精神病藥物應(yīng)用中十分常見的問題［8］，研究顯示在精神疾病治療過程中HPRL的發(fā)生率為25%～89%不等［11-13］。Gilmore J等［14］研究發(fā)現(xiàn)，402例接受典型抗精神病藥物或利培酮治療至少3個月的精神分裂癥患者中，有59%的女性患者和42%的男性患者血清PRL水平超過正常值范圍的上限。Melkersson K［13］曾報告因使用利培酮而出現(xiàn)HPRL的概率能夠達(dá)到89%，44%的患者有臨床癥狀。PRL由受下丘腦雙重調(diào)節(jié)的垂體前葉的泌乳細(xì)胞分泌。當(dāng)下丘腦結(jié)節(jié)漏斗束系統(tǒng)和垂體PRL細(xì)胞的多巴胺D2受體被阻斷時，PRL細(xì)胞的分泌作用被減弱，PRL水平隨之升高［4］。典型抗精神病藥物通過阻滯大腦的中腦邊緣區(qū)和中腦皮質(zhì)的多巴胺D2&D4受體發(fā)揮抗精神病作用［5，15］。許多抗精神病藥物需抑制70%以上的多巴胺受體才能達(dá)到預(yù)期療效。Tsuboi T等［16］對CATIE數(shù)據(jù)庫中的481名使用抗精神病藥物治療精神分裂癥的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，患者血清中PRL含量和多巴胺D2受體結(jié)合率有著顯著的相關(guān)性。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，典型抗精神病藥物如吩噻嗪類、硫雜蒽類和丁酰苯類，其抗精神病藥物效能基本和PRL升高程度一致［17］。非典型抗精神病藥物對多巴胺D2受體的影響特點(diǎn)不盡相同，對PRL分泌的影響程度也不同。Liu Jianjun等［18］將80例首發(fā)的精神分裂癥患者分別采用利培酮和喹硫平治療進(jìn)行為期一年的隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)使用利培酮治療的患者往往伴有HPRL，然而接受喹硫平治療的患者這并未出現(xiàn)這一現(xiàn)象。一項Meta分析顯示，帕利哌酮治療精神分裂癥總體療效與利培酮相當(dāng)，但HPRL發(fā)生率顯著低于利培酮組［19］。

4 抗精神病藥物所致高泌乳素血癥的治療

4.1 西醫(yī)治療

HPRL是精神科醫(yī)生不得不面對的臨床難題之一。通常采用藥物治療，多為多巴胺受體激動劑，如溴隱亭、卡麥角林、喹高利特等。另外也會通過降低治療所用的抗精神病藥物劑量或者換用其他不引起HPRL的抗精神病藥物的治療方法。但不同的治療方案都存在著一定的缺陷，目前尚未找到一種能夠完美解決這一臨床問題的方法。

溴隱亭是目前治療抗精神病藥物所致HPRL的最常使用藥物，為麥角胺的一種衍生物，有顯著的多巴胺激動劑特性。研究顯示，溴隱亭治療HPRL有效率為73.5%［20］，對抗精神病藥物所致的HPRL的有效率達(dá)60%，但20%的分裂癥患者服用溴隱亭后精神癥狀加重［21］，使溴隱亭在抗精神病藥物所致HPRL的治療應(yīng)用方面受到限制。服用溴隱亭后的主要不良反應(yīng)有嘔吐、胃腸道出血、眩暈、嗜睡、頭痛、便秘等［22］，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床醫(yī)生一般從低劑量開始用藥逐漸加量至臨床療效用量，但是仍有約12%的患者因不良反應(yīng)無法耐受此藥［23］。此外，溴隱亭的半衰期相對較短，患者需要每天服藥2～3次。新型的溴隱亭長效注射劑半衰期長，注射1次可以維持28d，而且不會出現(xiàn)胃腸道功能紊亂。但是該注射劑禁忌證較多，經(jīng)濟(jì)成本高，目前無法作為常規(guī)治療方案使用。

卡麥角林是麥角生物堿衍生物，可以長效激動多巴胺受體，對垂體PRL細(xì)胞多巴胺受體有高度的選擇性和親和力。對于因服用抗精神病藥物所引起的HPRL，女性患者服用卡麥角林后能夠顯著地降低血清PRL水平，男性患者效果不十分明顯。調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，許多精神疾病患者抱怨使用卡麥角林后帶來的副反應(yīng)，如失眠、情緒激動和/或幻想加重［24］?？溄橇帜軌蚪档团跃穹至寻Y患者中的PRL水平，但是由于它的副作用，卡麥角林并不適合廣泛用于抗精神病藥物所致HPRL的治療。

4.2 中醫(yī)治療

HPRL屬于西醫(yī)診斷，在中醫(yī)古籍中并沒有其對應(yīng)疾病的相關(guān)記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可以大致將HPRL歸類于中醫(yī)“月經(jīng)過少”“不孕”“乳癖”等范疇，其病因病機(jī)目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識。中醫(yī)理論認(rèn)為乳汁、經(jīng)血皆為氣血所化生，脾胃為其生化之本，腎主生殖，為月經(jīng)之本，其正常的生理功能均依賴于肝的疏泄。HPRL的核心病機(jī)為沖任失調(diào)、肝氣郁結(jié)，治療時以調(diào)和沖任、疏通氣機(jī)為重。肝郁氣滯時影響到肝的正常疏泄，腎-天癸-沖任-胞宮軸失衡，導(dǎo)致本病發(fā)生。治療多以疏肝為主，或解郁，或健脾，或補(bǔ)腎［25］。中醫(yī)藥在治療HPRL方面具有其獨(dú)特優(yōu)勢，常使用的經(jīng)典方劑包括芍藥甘草湯、丹梔逍遙散、當(dāng)歸芍藥散等，另外還有很多醫(yī)家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)采用自擬方劑，均有較好的臨床療效［26］。現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用中醫(yī)藥治療抗精神病藥物所致HPRL同樣具有較好的療效［27］。Yamada K 等［28］通過對 20例長期服用抗精神病藥導(dǎo)致HPRL的男性精神分裂癥患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該20例患者服用芍藥甘草湯7.5mg/d后PRL水平下降顯著，其中5例患者的PRL水平降低了50%。有個案報道1例有2年精神分裂癥病史的女性患者使用利培酮后產(chǎn)生HPRL，臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)，在服用芍藥甘草湯3w后月經(jīng)恢復(fù)正常，并且精神癥狀沒有異常波動［29］。向小妹等［30］對 92例因服用利培酮導(dǎo)致HPRL的精神病患者采用芍藥甘草湯進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療后患者的血清PRL水平明顯下降。

目前精神科用藥所致HPRL受到了越來越多的關(guān)注，西藥治療雖能達(dá)到一定的效果，但是由于其所產(chǎn)生的不良反應(yīng)使得其在臨床上廣泛應(yīng)用受到限制，這也促使了眾多專家學(xué)者將研究方向轉(zhuǎn)向中醫(yī)藥治療。目前關(guān)于中醫(yī)藥治療HPRL的研究仍相對較少，且沒有很好地對其治療效果及其安全性進(jìn)行綜合評價，同時還存在著辨證分型、療效判斷不統(tǒng)一等不足，因此還需深入對本病的認(rèn)識，并指導(dǎo)臨床以期達(dá)到更好的治療效果。

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