王翠梅 肖 芹 顧學(xué)文 朱長仁 劉 丹 王 軍

Rosai-Dorfman病又稱竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)病(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML)，多發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)，結(jié)外病變少見。我們通過對6例淋巴結(jié)外Rosai-Dorfman病的臨床病理特征進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對本病的認(rèn)識，防止誤診、漏診。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

例1，男性，61歲，2009年6月因左側(cè)胸壁腫塊來我院就診，無其他臨床癥狀，手術(shù)發(fā)現(xiàn)腫塊位于胸壁真皮內(nèi)，直徑約1 cm，質(zhì)地中等。術(shù)后3個月患者無意中發(fā)現(xiàn)原切口下方有一腫塊，約蠶豆大小，無不適，未重視，腫塊漸增大，于術(shù)后6個月來我院手術(shù)。手術(shù)中發(fā)現(xiàn)左側(cè)上胸壁見陳舊性手術(shù)瘢痕，長約5 cm，其下見一腫塊，約5 cm×2 cm，質(zhì)地稍硬，活動度欠佳，表面欠光滑，邊界不清，與周圍無粘連，周圍皮膚顏色正常。其他實驗室檢查無異常。

例2，女性，24歲，發(fā)現(xiàn)前胸壁腫塊2年，皮膚表面略發(fā)紅，無明顯不適，然后腫塊逐漸增大，于2013年10月在揚州儀征市人民醫(yī)院手術(shù)切除腫塊。手術(shù)發(fā)現(xiàn)皮下腫塊:大小為4.5 cm×3 cm×1.5 cm，切面呈灰白灰黃色。

例3，男性，44歲，患者出現(xiàn)雙側(cè)鼻塞半年。?？茩z查發(fā)現(xiàn)鼻中隔、左側(cè)中下鼻甲可見新生物，表面不光滑。鼻內(nèi)鏡下見鼻中隔略左偏曲，手術(shù)中發(fā)現(xiàn)左側(cè)鼻粘膜、左側(cè)中鼻道可見明顯增生性腫物，腫塊大小為6 cm×5 cm，表面不光滑，顏色蒼白。

例4，女性，24歲，患者出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)疼痛6個月，活動受限，伴有膝關(guān)節(jié)局部皮膚升溫，自行休息2～3天后癥狀緩解。CT示:左側(cè)脛骨上段髓腔內(nèi)見大片狀的密度增高影，內(nèi)前緣見多發(fā)小囊狀的低密度影，脛骨骨皮質(zhì)未見異常。MRI提示:左側(cè)脛骨上段見大片狀長T1長T2信號影，境界欠清。術(shù)中見脛骨內(nèi)大量肉芽組織存在，類似局限性骨膿腫。

例5，女性，62歲，患者發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸壁一腫塊3個月。術(shù)中發(fā)現(xiàn)于右側(cè)胸壁近腋窩處捫及一腫塊，約1.5 cm×1.5 cm大小，質(zhì)地韌，邊界清楚。

例6，男性，59歲，患者出現(xiàn)活動后左髖部疼痛10余年，左下肢麻木，休息后緩解。后患者出現(xiàn)左髖部活動后疼痛加重，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院拍片檢查示:左股骨近端病變。本院CT:左側(cè)股骨頸及股骨上段見囊性密度影，邊界不光整，密度不均勻，邊緣見骨質(zhì)硬化，其內(nèi)見分隔及骨嵴影，局部股骨頸稍增粗，骨皮質(zhì)完整，周圍軟組織未見明顯改變，左側(cè)髖關(guān)節(jié)解剖學(xué)位置正常，考慮為骨腫瘤樣病，干骺端纖維結(jié)構(gòu)缺損可能，慢性骨感染不除外。本院ECT:左股骨近端及左側(cè)坐骨近髖關(guān)節(jié)處放射性增高。術(shù)中可見股骨近端髓腔內(nèi)被魚肉樣軟組織占據(jù)，并有骨性間隔，形成分腔，打通分腔，取出魚肉樣軟組織約5 cm×4 cm。

1.2 方法

例1、例2、例3、例5所送手術(shù)切除的標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛液固定24 h;例4、例6送檢軟組織經(jīng)4%中性甲醛液固定24 h，骨組織經(jīng)8%的硝酸脫鈣處理12 h后再經(jīng)4%中性甲醛液固定。常規(guī)取材，脫水、透明，石蠟包埋，4 μm厚切片。采用PV-6000法行免疫組織化學(xué)染色，用已知陽性片作為對照，用PBS液代替一抗作為陰性對照。所用一抗 S-100、CD68、CD3、CD1α、HMB45、κ、λ購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，LCA、CD20購自北京中杉金橋公司，染色結(jié)果經(jīng)兩位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師在光鏡下進(jìn)行判定。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

例1.第一次手術(shù)切除標(biāo)本:組織一塊，大小2.5 cm ×2.5 cm ×1.5 cm，內(nèi)見一結(jié)節(jié)，直徑1 cm，切面灰白灰黃，質(zhì)中。3個月后復(fù)發(fā)第二次手術(shù)切除標(biāo)本送檢組織一塊:9 cm×5 cm×2.5 cm，剖開見腫塊一枚，4 cm×3 cm×2 cm，切面灰白灰黃色、質(zhì)中偏脆，邊界不清。例2.皮膚及皮下組織一塊:4.5 cm×3 cm×1.5 cm，剖開見腫塊，4 cm ×3 cm ×1 cm，切面灰白灰黃色、質(zhì)嫩。例3.冰凍組織:左鼻中隔新生物:灰白組織一塊，1.2 cm×1 cm×0.3 cm。右下鼻甲新生物:灰白組織2塊，1.5 cm ×1 cm×0.3 cm。另送常規(guī)病理檢查灰白組織一堆:6 cm ×4.5 cm ×1.5 cm，切面灰白、質(zhì)地中等。例4.骨組織一塊:2 cm×2 cm×1 cm，另見碎組織一堆2.5 cm ×2.5 cm ×0.5 cm，切面灰白，質(zhì)地中等。例5.組織一塊:3 cm×2 cm×2 cm，剖開見一腫塊1.5 cm×1 cm×1 cm，切面灰白灰黃色，質(zhì)地中等。例6.灰白碎組織一堆:5 cm×4 cm×3 cm，切面灰白、灰黃，質(zhì)地中等。

2.2 顯微鏡觀察

6例中4例鏡下形態(tài)相似，低倍鏡下均可見淡染區(qū)和深染區(qū)相間，形成大小不等的結(jié)節(jié)狀病灶。高倍鏡下淡染區(qū)內(nèi)見增生呈片狀分布的組織細(xì)胞，細(xì)胞大，細(xì)胞直徑約為淋巴細(xì)胞直徑的6～50倍，胞質(zhì)豐富，淡染或嗜酸性，核圓，居中，有的組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見吞噬的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞;深染區(qū)見增生的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞呈片、巢狀分布。例1于2009年第一次手術(shù)，標(biāo)本鏡下見少量增生的組織細(xì)胞，組織細(xì)胞旁見漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，但是可見大量的嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，形成多灶性小膿腫，“淡染區(qū)”和“深染區(qū)”的結(jié)構(gòu)不明顯。手術(shù)3個月后復(fù)發(fā)，第二次手術(shù)，標(biāo)本鏡下可見典型的“淡染區(qū)”和“深染區(qū)”相間的結(jié)節(jié)狀病灶。例2鏡下增生的組織細(xì)胞少，其旁的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞亦較少，但增生的組織細(xì)胞體積大，超過淋巴細(xì)胞直徑的6倍，胞質(zhì)嗜酸性，部分組織細(xì)胞內(nèi)見吞噬的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞，細(xì)胞核圓或卵圓形，可見小的嗜堿性核仁，周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞少，但有隱約可見“淡染區(qū)”和“深染區(qū)”交替的結(jié)構(gòu)。

2.3 免疫組化結(jié)果

增生的組織細(xì)胞S-100陽性，CD68弱陽性或陰性，HMB45、CD3、CD1α、LCA、CD20 均陰性;增生的淋巴細(xì)胞可見 CD3、LCA、CD20部分區(qū)陽性，κ、λ均陽性，比例約1∶3。

2.4 病理診斷

6例診斷為淋巴結(jié)外Rosai-Dorfman病。

2.5 隨訪

6例患者隨訪6～50個月，至2014年4月均健在。

3 討論

Rosai-Dorfman 病于 1969年由 Rosai和 Dorfman［1］首先報道，并將其命名為竇組織細(xì)胞增生伴巨大淋巴結(jié)病，后來發(fā)現(xiàn)本病在淋巴結(jié)外也可發(fā)生，故又稱為Rosai-Dorfman病。本病在淋巴結(jié)外的多個部位均可發(fā)生，包括皮膚、骨、鼻及鼻竇、氣管、喉、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳腺、眼眶、涎腺、腸道、腎、指骨、軟組織等。國內(nèi)從1992～2014年4月共報道了259例，其中僅有結(jié)外病變的病例報道了230例，報道最多的為皮膚病變，共76例，孔蘊毅等［2］的報道是迄今為止關(guān)于皮膚Rosai-Dorfman病變最多的一篇報道;其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，一共報道了42例;而子宮內(nèi)膜僅見一例報道［3］。

淋巴結(jié)外Rosai-Dorfman病一般在病變部位形成腫塊或呈息肉樣突起，其最主要的診斷要點為:低倍鏡下，病變內(nèi)見淡染區(qū)和深染區(qū)交替存在，形成結(jié)節(jié)狀病灶。淡染區(qū)由增生的大組織細(xì)胞構(gòu)成，其旁可見增生的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞形成深染區(qū)。高倍鏡下示增生的大組織細(xì)胞直徑約為淋巴細(xì)胞直徑的6～30倍，細(xì)胞核圓或卵圓形，偶見雙核或多核，少數(shù)細(xì)胞核內(nèi)可見小的核仁，核分裂象十分罕見;細(xì)胞漿豐富，淡嗜酸或胞漿空淡，胞漿內(nèi)可見吞噬的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或中性白細(xì)胞等，部分組織細(xì)胞胞漿內(nèi)吞噬較多的炎細(xì)胞形成“豆袋樣細(xì)胞”。

淋巴結(jié)外Rosai-Dorfman病具有典型的病理形態(tài)學(xué)改變時比較容易診斷，但是當(dāng)增生的大組織細(xì)胞較少，呈單個的散在于淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞之間，并有較多的中性白細(xì)胞浸潤形成膿腫時，容易誤診為炎性病變。但是炎性病變患者臨床有發(fā)熱、局部觸痛等臨床癥狀，慢性炎性病變患者多為急性炎性病變拖延而成。形成的腫塊內(nèi)有較多的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性白細(xì)胞等炎細(xì)胞，病變內(nèi)如有組織細(xì)胞的增生，則增生的組織細(xì)胞體積明顯小于Rosai-Dorfman病內(nèi)的組織細(xì)胞，胞漿少，胞漿內(nèi)無吞噬的淋巴細(xì)胞。免疫組化增生的組織細(xì)胞S-100(-)、CD68(+)。本文中的例1第一次送檢的手術(shù)標(biāo)本鏡下因為可見較多的膿腫，使診斷醫(yī)生反而忽略了真正的病變，誤診為炎性病變。第二次復(fù)發(fā)，才明確診斷了淋巴結(jié)外Rosai-Dorfman病。本文中的例2鏡下增生的組織細(xì)胞少，其旁的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞較少，纖維化明顯掩蓋了增生的組織細(xì)胞，初診時并未明確診斷，后經(jīng)江蘇省人民醫(yī)院病理科范欽和教授會診，診斷為淋巴結(jié)外Rosai-Dorfman病，因此找到特征性的組織細(xì)胞是診斷的關(guān)鍵。

淋巴結(jié)外Rosai-Dorfman病內(nèi)增生的大組織細(xì)胞少，吞噬現(xiàn)象不明顯，“淡染區(qū)”和“深染區(qū)”分界不清，除了需要與炎性病變鑒別，還需要與以下的疾病進(jìn)行鑒別:①纖維組織細(xì)胞瘤:此病好發(fā)于中青年人，圓形或類圓形結(jié)節(jié)，無包膜，周界清楚或欠清晰，直徑多在3厘米以下，切面呈灰白色、灰黃色至黃褐色。結(jié)節(jié)內(nèi)見增生的組織細(xì)胞、纖維細(xì)胞、泡沫細(xì)胞，部分區(qū)可見增生的杜頓巨細(xì)胞，散在的慢性炎細(xì)胞浸潤。免疫組化示增生的組織細(xì)胞及泡沫細(xì)胞 S-100(-)、CD68(+)。②郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥:增生的郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞中等大小，界限不清，胞漿透明或嗜酸性，卵圓形核的外形不規(guī)則，常有切跡，可見特征性核溝。郎格漢斯細(xì)胞常常間雜有大量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，間質(zhì)內(nèi)纖維增生。免疫組化標(biāo)記郎格漢斯細(xì)胞CD1α(+)、S-100(+)、CD68(+)。③鼻硬結(jié)病:發(fā)生在鼻和鼻竇部的Rosai-Dorfman病必須要與鼻硬結(jié)病鑒別。鼻硬結(jié)病鏡下可見空泡樣組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞，但此空泡樣組織細(xì)胞S-100陰性，吉姆薩染色可以找見鼻硬結(jié)桿菌;Rosai-Dorfman病則是組織細(xì)胞S-100蛋白陽性，吉姆薩染色陰性。

本病的病因及發(fā)病機制目前并不明確。Levine等［4］認(rèn)為Rosai-Dorfman病與 HHV-6、EBV 感染有關(guān)，但是Hsiao等［5］研究了14例Rosai-Dorfman患者組織中的EB病毒和HHV的基因序列均陰性;Ai-Daraji等［6］于2010年報道了 Rosai-Dorfman病合并 EBV或SV40感染的病例;因此Rosai-Dorfman病與病毒感染的關(guān)系目前并不能確定。有的學(xué)者還認(rèn)為Rosai-Dorfman病變與患者的免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān)，有散在的皮膚Rosai-Dorfman病合并自身免疫性溶血［7］或繼發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的報道［8］，但患者是因為免疫系統(tǒng)紊亂繼發(fā)了Rosai-Dorfman病，還是Rosai-Dorfman病組織細(xì)胞增生，引發(fā)了免疫系統(tǒng)的紊亂，目前并不清楚。申政磊等［9］報道了淋巴結(jié)內(nèi)的Rosai-Dorfman病合并淋巴瘤的病例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，他們在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中指出Rosai-Dorfman病與淋巴瘤的發(fā)生并沒有固定的時間先后順序，因此Rosai-Dorfman病與淋巴瘤的發(fā)生是否有內(nèi)在關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

淋巴結(jié)外Rosai-Dorfman的病因不明，目前也無規(guī)范的治療措施。對于腫塊，完整地手術(shù)切除，大多數(shù)患者都能獲得滿意的治療效果，偶爾有復(fù)發(fā)的病例。對于不能采取手術(shù)治療或手術(shù)不能完全切除的病變，可嘗試皮質(zhì)類固醇療法或放射外科療法，亦有學(xué)者［10］認(rèn)為可以采用伊馬替尼聯(lián)合α干擾素治療Rosai-Dorfman病。

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