袁勇貴 岳瑩瑩

腦卒中后抑郁的治療

袁勇貴 岳瑩瑩

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中后常見精神疾病之一,約有1/3的腦卒中患者在其后不同階段罹患PSD[1]。PSD極大影響腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù),增加致殘率、病死率,降低患者生活質(zhì)量,給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]。目前對于PSD的治療尚無定論,較多學(xué)者認(rèn)為及時合理的抗抑郁治療不僅有助于患者精神癥狀的恢復(fù),對其神經(jīng)功能康復(fù)也有積極影響,改善其長期預(yù)后。因此對PSD進(jìn)行早期積極治療無疑是非常重要的。

1 藥物治療

1.1 不同抗抑郁劑對PSD的療效 對于確診的PSD患者首選抗抑郁劑治療,已獲得普遍認(rèn)可。三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants,TCAs)盡管已證實對PSD有效,但因其自身的不良反應(yīng),目前在臨床已很少使用?，F(xiàn)已有小樣本的臨床對照研究顯示選擇性5羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs),5-HT和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNRI)、NE和特異性5-HT抗抑郁藥物(NaSSA)均能有效治療PSD。

1.1.1 SSRIs:SSRIs是20世紀(jì)80年代開發(fā)并逐步用于臨床的一類新型抗抑郁劑。臨床常用的有氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)和西酞普蘭(citalopram)。這類藥物選擇性抑制突觸前膜對5-HT的再攝取,對NE影響很小,幾乎不影響多巴胺(DA)的回收。其中帕羅西汀、氟伏沙明有輕度的抗膽堿能作用。

(1)氟西汀:其半衰期較長,活性代謝產(chǎn)物的半衰期可達(dá)7～15 d。在強迫癥、貪食癥及減肥的治療中,服用劑量相對較大。對肝臟CYP2D6酶抑制作用較強,與其他有關(guān)藥物合用時應(yīng)注意配伍禁忌。短期(3月)治療的雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)4周時氟西汀和安慰劑療效相當(dāng),但氟西汀較安慰劑有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用[3]。另一大樣本(290例腦卒中患者)的臨床研究發(fā)現(xiàn),在相似的腦卒中程度下,PSD較非PSD患者的日常生活能力顯著下降,且表現(xiàn)出更嚴(yán)重的殘疾程度,對于PSD患者主要采用氟西汀抗抑郁治療,結(jié)果顯示抗抑郁劑治療后抑郁癥狀改善,且無明顯不良反應(yīng)[4]。Yi等[5]通過對10個生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索后,納入11項共600例患者的氟西汀隨機對照試驗進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示氟西汀療效優(yōu)于安慰劑,9項研究發(fā)現(xiàn)氟西汀可顯著減輕抑郁癥狀,且呈現(xiàn)時間依賴效應(yīng),而無明顯不良反應(yīng),但未發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)功能和日常生活能力的恢復(fù)有益。

(2)西酞普蘭:我們實驗組通過制作PSD的動物模型并給予西酞普蘭抗抑郁治療研究發(fā)現(xiàn),西酞普蘭促進(jìn)大鼠海馬齒狀回5-HT受體基因和蛋白的表達(dá),繼而促進(jìn)海馬神經(jīng)再生,揭示該作用可能為西酞普蘭抗抑郁的分子機制[6]。2項關(guān)于西酞普蘭的Meta分析研究結(jié)果相悖,王剛平[7]對6項研究進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)西酞普蘭與對照藥物療效相當(dāng),而陽中明等[8]則發(fā)現(xiàn)西酞普蘭的抗抑郁效應(yīng)顯著優(yōu)于其他抗抑郁劑。

(3)舍曲林:因其心臟不良反應(yīng)較小,因此適用于伴發(fā)軀體疾病等多種類型的抑郁癥患者。Spalletta等[9]對20例中重度的PSD患者進(jìn)行50～100 mg的舍曲林治療,在不同時間點進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)舍曲林可有效緩解抑郁癥狀,此外還發(fā)現(xiàn)長期(56 d)的舍曲林使用對患者的總體認(rèn)知功能和神經(jīng)功能恢復(fù)均起到積極作用。

(4)帕羅西汀:有較好的抗抑郁和抗焦慮作用,故對焦慮癥狀明顯的患者可考慮使用該抗抑郁劑治療。在PSD研究中,Horvath等[10]進(jìn)行的開放式臨床多中心的26周帕羅西汀隨訪治療發(fā)現(xiàn)其可顯著改善患者的抑郁癥狀。8周時顯效率達(dá)93.1%,臨床狀態(tài)(臨床總體印象量表)改善率達(dá)92.8%,簡易智力狀態(tài)分?jǐn)?shù)顯著提高。該大樣本(788例PSD患者)的臨床研究充分顯示帕羅西汀可有效改善患者的情緒、認(rèn)知、神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。

1.1.2 SNRI:包括文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)。文拉法辛常用劑量為75～225 g/d,常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口干、食欲減退、便秘、失眠、頭昏等;個別患者有血壓升高,用文拉法辛治療PSD時,需注意監(jiān)測血壓。Kucukalic等[11]對30例PSD患者進(jìn)行3月文拉法辛治療發(fā)現(xiàn)治療組患者抑郁癥狀顯著改善,且無難以忍受的不良反應(yīng)發(fā)生。2002年Smith等[12]納入32個隨機對照研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)文拉法辛較SSRIs更有效。

1.2 抗抑郁劑療程 關(guān)于抗抑郁劑治療的時效性存在爭議。Fruehwald等[3]在1項隨訪研究中發(fā)現(xiàn),腦卒中后服用3月氟西汀的PSD患者18月時的情緒改善及功能恢復(fù)狀況甚為明顯,而早期服藥時則與對照組無明顯差異。該研究結(jié)果提示,早期服藥的效果可能為多種臨床因素所掩蓋,PSD是否需要像抑郁癥一樣進(jìn)行急性期、鞏固期和維持期足療程治療,仍需進(jìn)一步研究證實。

2 非藥物治療

2.1 心理治療 由于PSD的發(fā)生是生物、心理、社會等多因素綜合作用的結(jié)果,因此心理治療在PSD的治療中亦很重要。治療方法主要包括認(rèn)知行為治療(CBT),且需較長治療療程。PSD患者在控制行為的自我強化反饋過程中傾向于消極判斷,并對負(fù)性結(jié)果有偏向反饋,從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)相應(yīng)的消極預(yù)期。CBT就是在幫助患者糾正這些錯誤認(rèn)知方式的基礎(chǔ)上給予一系列矯正技術(shù)。雖然CBT在PSD中的研究較少,且有些研究并未發(fā)現(xiàn)其對PSD治療有效[13]。但Broomfield等[14]研究顯示通過對腦卒中患者抑郁易感性分析后相信針對患者的特定情況采用不同治療技術(shù)(動機訪談、悲傷辨別、選擇性優(yōu)化補償、認(rèn)知缺陷改變和執(zhí)行技能培訓(xùn))的個體化CBT治療將對PSD患者產(chǎn)生重要影響。

2.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療(rTMS) 該療法具有非侵入性、無痛性和安全性特點,是抗抑郁治療的一種新手段,對于抗抑郁劑無效的患者可嘗試該治療方法。Jorge等[15]通過隨機平行的雙盲研究探討其對難治性PSD患者的療效及安全性,中斷抗抑郁藥后,患者隨機接受了左前額葉的10次真、假rTMS刺激,發(fā)現(xiàn)真刺激組抑郁癥狀顯著改善,且療效不受患者的年齡、腦卒中的類型和位置、刺激部位與前額皮質(zhì)距離的影響,而且對患者認(rèn)知功能無影響。

2.3 電休克(ECT)治療 隨著無抽搐ECT治療的出現(xiàn),這一療法在臨床上應(yīng)用日益廣泛。對具有嚴(yán)重自殺念頭、對藥物不能耐受和難治性PSD患者可選用ECT。但ECT治療常導(dǎo)致或加重認(rèn)知功能障礙,故不作為PSD的首選治療。Currier等[16]對20例患者進(jìn)行ECT治療發(fā)現(xiàn)19例患者抑郁癥狀得到明顯改善,5例患者出現(xiàn)了ECT相關(guān)并發(fā)癥,7例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),且發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)多發(fā)生于ECT治療4月后。

2.4 其他 聶榮容等[17]通過針灸調(diào)肝固本法對123例PSD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),針灸組和針?biāo)幗M在提高Barthel指數(shù)、減少中醫(yī)脾胃癥候評分、減少TESS不良反應(yīng)評分方面優(yōu)于單純藥物組。提出針灸調(diào)肝固本法抗抑郁療效肯定,安全性高。

由此可知,氟西汀、西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、文拉法辛等均能有效治療PSD,但尚缺乏大樣本臨床病例對照研究對各種抗抑劑進(jìn)行療效和不良反應(yīng)的比較,尚無法實現(xiàn)指導(dǎo)臨床如何針對不同患者優(yōu)選藥物和個體化治療,以達(dá)到療效的最佳、不良反應(yīng)的安全可控和經(jīng)濟效益的平衡。

3 預(yù)防性治療

雖然PSD具有很高的發(fā)生率,但針對腦卒中患者是否需要預(yù)防性用藥一直存在爭議。Robinson等[18]對腦卒中患者預(yù)防應(yīng)用艾司西酞普蘭和問題解決治療方法觀察對PSD的預(yù)防作用,發(fā)現(xiàn)藥物和心理治療組均可有效降低12月時PSD發(fā)生率,但對患者采用意向性治療保守分析方法并未發(fā)現(xiàn)問題解決辦法較安慰劑有效。預(yù)防性服用鹽酸舍曲林的患者與服用安慰劑患者相比,心血管并發(fā)癥二次住院率顯著降低,具有抗血小板聚集和血管內(nèi)皮保護(hù)功能,該藥對有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等其他血管危險因素伴腦卒中的患者可能有額外裨益[19]。長期隨訪發(fā)現(xiàn),在腦卒中后的前6月開始用去甲替林或者氟西汀抗抑郁治療,可提高抑郁患者或者非抑郁患者的存活率[20-21]。米氮平預(yù)防性治療的研究也證實對于缺血性腦卒中患者,進(jìn)行抗抑郁劑的積極干預(yù)可顯著減少PSD發(fā)生[22]。抗抑郁劑治療除了具有抗抑郁作用外,還具有促進(jìn)認(rèn)知和神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。動物實驗研究發(fā)現(xiàn),在卒中早期恢復(fù)階段,大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)增高促使突觸發(fā)生和軸突萌芽均顯著增加,對腦卒中康復(fù)治療有益[2]。以上這些研究均表明抗抑郁藥預(yù)防干預(yù)的時機至關(guān)重要,早期治療使患者獲益。

然而薈萃分析研究的結(jié)果則互相矛盾,Chen等[23]的薈萃分析顯示,抗抑郁藥顯著減少抑郁發(fā)生,尤其對缺血性腦卒中患者;而Hackett等[24]的薈萃分析提示,無證據(jù)顯示抗抑郁劑可預(yù)防PSD,相反卻增加了不良事件的發(fā)生風(fēng)險,進(jìn)而指出抗抑郁劑不應(yīng)用于預(yù)防PSD。此外,有關(guān)腦卒中后康復(fù)鍛煉的Meta分析顯示腦卒中后亞急性及慢性期的鍛煉可預(yù)防抑郁癥狀的發(fā)生,但是該預(yù)防效應(yīng)隨著鍛煉的停止而消失[25]。

總之,PSD作為腦卒中后常見的情感障礙,必須重視其對腦卒中患者以及家庭、社會的負(fù)性影響。急切需要抗抑郁劑治療和預(yù)防性治療PSD的前瞻性大樣本臨床病例對照研究,獲得可靠的研究數(shù)據(jù),促進(jìn)腦卒中患者神經(jīng)功能的康復(fù),這也是腦卒中單元建設(shè)的重要組成部分,有著重要的臨床意義和價值。

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2014-12-05)