全斌，喻艷林

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽蕪湖241002)

肺結(jié)核在本世紀(jì)仍是嚴(yán)重危害人類健康的主要傳染病之一［1］，肺癌在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐年增加［2］，與此同時(shí)具有肺結(jié)核病史的肺癌發(fā)生率也在升高［3，4］，但關(guān)于肺結(jié)核與肺癌的發(fā)生相關(guān)性尚無統(tǒng)一的定論?，F(xiàn)對肺結(jié)核合并肺癌發(fā)生機(jī)制和影響因素作一綜述。

1 機(jī)體免疫功能異常

CD4T細(xì)胞根據(jù)其分泌細(xì)胞因子不同分為Th1和 Th2。Th1 分泌的 IL-2、IL-12、TNF-α、IFN-γ 等細(xì)胞因子是巨噬細(xì)胞和CD8毒性T細(xì)胞活化的基礎(chǔ)，活化后的細(xì)胞吞噬、殺滅結(jié)核分枝桿菌(MTB)能力顯著增強(qiáng)，這對于控制MTB感染至關(guān)重要;Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子主要通過抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，降低巨噬細(xì)胞殺滅MTB的能力，抑制細(xì)胞的激活和活性氧產(chǎn)物的產(chǎn)生而介導(dǎo)的保護(hù)性免疫應(yīng)答。所以，Th1/Th2比例下降提示免疫功能失調(diào)。另有報(bào)道，結(jié)核患者外周血CD4T細(xì)胞凋亡率較正常人群顯著增加，且與是否處于疾病的活動(dòng)期及治療情況關(guān)系不大［5］。因此，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)以Th1/Th2失衡和(或)CD4T細(xì)胞減少為主的免疫狀態(tài)時(shí)，機(jī)體抗腫瘤免疫功能就會(huì)明顯減弱，癌細(xì)胞免疫逃逸增加，從而促進(jìn)腫瘤的形成。此外，對于吸煙的結(jié)核患者，煙霧中的尼古丁會(huì)通過活化支氣管上皮細(xì)胞乙酰膽堿受體而抑制免疫監(jiān)視，使DNA突變不斷累積，致使肺癌發(fā)生的幾率進(jìn)一步增加［6］。正是由于這些免疫功能的異常，肺結(jié)核不僅可并發(fā)肺癌，還可導(dǎo)致其他胸部腫瘤的發(fā)生，如膿胸相關(guān)淋巴瘤［7］、卡波肉瘤［8］、惡性胸膜間皮瘤［4］等。

2 藥物因素

抗肺結(jié)核藥物的聯(lián)合化療，會(huì)抑制人體免疫淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增殖導(dǎo)致抗體形成受阻，不僅明顯抑制免疫功能，還促進(jìn)癌變過程。文獻(xiàn)報(bào)道，異煙肼對動(dòng)物是一種潛在致癌物，其主要代謝產(chǎn)物可使小鼠的肺癌發(fā)生率明顯上升;利福平則是作用甚強(qiáng)的一種免疫抑制劑，在豚鼠、兔和人體均有研究報(bào)道［9］。同時(shí)，利福平全血細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)可使細(xì)胞的染色體斷裂增多，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞染色體異常率增加［10］。因此，這些藥物長期使用可導(dǎo)致患者易感肺癌。

3 炎癥介質(zhì)及其相關(guān)的基因突變

機(jī)體感染MTB后可為腫瘤創(chuàng)造十分有利的炎性介質(zhì)微環(huán)境。MTB的炎癥反應(yīng)可刺激炎性介質(zhì)如 IL-1、IL-6、TNF、環(huán)氧化酶2(COX-2)和核因子 κB(NF-κB)等產(chǎn)生［11］，其中 IL-6、TNF 和 NF-κB 可直接誘導(dǎo) P-選擇素、E-選擇素、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)、胞間黏附分子(ICAM)進(jìn)一步活化并募集白細(xì)胞至感染部位;活化后的白細(xì)胞再產(chǎn)生羥自由基、活性氧(ROS)，ROS不僅會(huì)作為內(nèi)源性致癌因素引起DNA異常(特別是致癌基因JUN、FOS的激活)，還可抑制p21基因的表達(dá)，從而使細(xì)胞周期G2/M的阻滯得到解除，可顯著促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂。同時(shí)，NF-κB還具有促進(jìn)上皮細(xì)胞分裂而增強(qiáng)細(xì)胞增殖能力，以及通過抗凋亡基因mRNA轉(zhuǎn)錄而抵抗細(xì)胞凋亡的作用，最終誘導(dǎo)細(xì)胞惡性變，始動(dòng)腫瘤的形成。IL-1、IL-6、TNF、COX-2等介質(zhì)還可以誘導(dǎo)血管生成因子(VEGF)產(chǎn)生［12］。此外，Nalbandian等［13］發(fā)現(xiàn)，MTB感染會(huì)形成含大量淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的肉芽腫，感染后的巨噬細(xì)胞會(huì)釋放出表皮生長因子(EGF)家族中最強(qiáng)大的上皮調(diào)節(jié)蛋白，作為一個(gè)旁分泌生長因子，在肺癌發(fā)生的初始階段有著極其重要的作用。Luo等［14］研究表明，陳舊肺結(jié)核和瘢痕癌患者相對于普通人極易發(fā)生EGFR基因突變，特別是第19號外顯子的缺失。隨后張軍等［15］也證實(shí)，具有肺結(jié)核病史的肺腺癌患者EGFR基因突變發(fā)生率顯著高于單純肺腺癌，但具體的EGFR基因突變位點(diǎn)存在一定的地域及種族差異。處于有利的炎性介質(zhì)微環(huán)境中，基因的改變最終導(dǎo)致結(jié)核病灶發(fā)生不可控性化生并引起癌變，尤其是肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生;最后，炎性介質(zhì)也為其他致癌因素誘發(fā)癌變提供了病理基礎(chǔ)，增加其他因素刺激細(xì)胞擴(kuò)散和增殖的作用。

4 L型MTB持續(xù)感染

MTB的L型變異是在不利的生物環(huán)境下維持長久生存和繁殖的一種適應(yīng)性策略［16］;體外誘導(dǎo)研究證實(shí)，MTB的L型變異主要是應(yīng)用抗菌藥如異煙肼、利福平、環(huán)絲氨酸和二雙氫鏈霉素等破壞或干擾細(xì)胞壁的合成來實(shí)現(xiàn)的［17］。因此，接受化療的MTB會(huì)不可避免的被誘導(dǎo)成L型，長期存在于宿主細(xì)胞內(nèi)，逃避巨噬細(xì)胞溶酶體及抗菌藥的作用，導(dǎo)致結(jié)核病遷延不愈及復(fù)發(fā)耐藥。這種持續(xù)存在的潛伏性感染是惡性腫瘤發(fā)生的一重要危險(xiǎn)因素，類似于肝炎病毒BC、幽門螺旋桿菌常是肝癌、胃癌等癌前病變重要影響因素。其次，L-MTB細(xì)胞壁的改變引起表面電荷發(fā)生變化，使其在細(xì)胞表面黏附力增強(qiáng)而呈現(xiàn)類似病毒的生物學(xué)特征，借助宿主細(xì)胞提供營養(yǎng)得以生存、增殖，并將其DNA整和到宿主細(xì)胞染色體上，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞的原癌基因和(或)抑制抑癌基因失調(diào)。田艷生等［18］檢測到肺癌組患者中MTB-L陽性率為67.1%明顯高于MTB桿菌型的4.2%;此外，MPB64為MTB特異性分泌蛋白，在癌細(xì)胞核內(nèi)高度表達(dá)，可作為MTB快速診斷靶標(biāo)［19］，提示以L型為主的MTB對肺癌發(fā)生可能起一定作用。

5 纖維、瘢痕組織異常增殖

MTB感染可導(dǎo)致組織纖維化、瘢痕化，在這種反復(fù)的壞死、增生和再損傷過程中也潛在增加了凋亡缺失、不完全修復(fù)及DNA損害等遺傳錯(cuò)誤可能，促發(fā)細(xì)胞出現(xiàn)不可控性增殖，同時(shí)纖維化后正常肺組織減少，組織缺氧可活化缺氧誘導(dǎo)因子而促進(jìn)新生血管的生成。在另一方面，結(jié)核良性愈合后的鈣化灶及鈣化淋巴結(jié)可作為一種局部機(jī)械性刺激物，刺激鄰近的支氣管而致癌變;胸膜炎患者的胸膜層所含膽固醇亦具有強(qiáng)烈致癌作用［20］，最后肺組織的纖維、瘢痕化可降低氣道纖毛細(xì)胞的清除功能，阻礙局部淋巴系統(tǒng)引流而導(dǎo)致有害氣體或顆粒不能被及時(shí)清除。

6 致癌物的潴留

局部支氣管的牽拉扭曲、肺泡擴(kuò)張變形、纖毛上皮破壞及淋巴回流障礙，有利于外界的各種致癌物質(zhì)滯留［21］。如空氣中的炭末粉塵是3-硝基苯并蒽酮(3-NBA)最強(qiáng)載體［22］，3-NBA具有極強(qiáng)的致突變性和潛在致癌性;其水溶性差，但具有較好的脂溶性。當(dāng)其隨著粉塵吸入并滯留于呼吸系統(tǒng)時(shí)，可逐漸沉積于肺內(nèi)脂肪及胸膜膽固醇中并產(chǎn)生協(xié)同作用，致癌作用明顯增強(qiáng)［23］。煤焦油瀝青提取物等滯留在呼吸系統(tǒng)后可激活NF-κB，NF-κB再活化激活炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞分裂并抵抗細(xì)胞凋亡，從而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。吸煙不管是對肺結(jié)核還是肺癌都是重要的誘發(fā)因素，煙草煙霧中有幾十種致癌物。長期吸煙可導(dǎo)致這些致癌物質(zhì)聚積，作用于呼吸道上皮細(xì)胞，使其出現(xiàn)發(fā)育不良、化生和腺瘤樣增生，最終損傷DNA，特別是p53抑癌基因［24］，而p53基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)異常是原發(fā)性肺癌中最常見的分子改變和早期事件。

總之，肺結(jié)核合并肺癌的發(fā)生是涉及眾多機(jī)制的復(fù)雜過程，是一系列因素累積的結(jié)果。目前，對于肺結(jié)核病史基礎(chǔ)上合并肺癌的發(fā)生原因尚不是很透徹、很明確，仍需更深入、更全面的研究。深化對肺結(jié)核合并肺癌的認(rèn)識，正確地了解其發(fā)病機(jī)制，有助于未來從分子和細(xì)胞水平采取更好的針對性預(yù)防策略及有效治療手段。

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