康 楠 李家立 王鳳云 陳 婷 唐旭東

(1北京中醫(yī)藥大學，北京，100029;2中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院脾胃病科，北京，100091)

功能性腹瀉(Functional Diarrhea，F(xiàn)D)是全球多發(fā)病，給人們帶來了不同程度的經(jīng)濟負擔并影響著人們的生活質(zhì)量。流行病學調(diào)查［1-4］顯示，F(xiàn)D作為下消化道的功能性疾病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率相對較高，其在歐美地區(qū)的發(fā)病率要明顯高于亞洲，在中國的發(fā)病率又顯著高于亞洲其他地區(qū)。FD的發(fā)病率與人們的年齡及體重指數(shù)呈正相關(guān)［5］，與個人的飲食習慣［6］、心理狀態(tài)［7］密不可分。FD 患者發(fā)生結(jié)腸癌的幾率要高于普通人，因此43歲以上的FD患者，在診斷確立后2～5年內(nèi)應注意反復復查腸鏡，盡量避免腸道器質(zhì)性改變的發(fā)生。雖然其腹瀉的嚴重程度要低于IBS，但依然在很大程度上影響了人類健康和生存質(zhì)量，給社會造成了巨大的經(jīng)濟負擔。

1 功能性腹瀉的發(fā)病機制

FD的病理機制目前并不明確，很多因素都有可能是其發(fā)病原因，例如:胃腸動力異常、內(nèi)臟高敏感、胃腸電生理紊亂、腸道微生態(tài)紊亂、胃腸激素分泌異常、遺傳與環(huán)境因素、心理因素等等。大部分的研究沒有將FD與IBS嚴格的區(qū)分開，與IBS的發(fā)病機制研究相比，對于FD的機制研究相對較少，還需要研究者們進一步深入探討。

2 功能性腹瀉的治療

FD的治療首先應該解決患者的心理負擔，跟患者詳細的解釋有關(guān)情況，耐心解釋飲食、應激、精神狀態(tài)等都可能會使結(jié)腸傳輸加快，引起腹瀉的發(fā)生，但其癥狀發(fā)展為其他疾病的可能性不大，以放松其心理狀態(tài)。然后再根據(jù)患者不同的腹瀉程度，選擇適當?shù)闹委煼椒〞佑行?。FD的治療最主要的就是有效合理的止瀉治療，另外因腹瀉引起的水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂以及營養(yǎng)不良也應及時對癥處理。建立健康的生活方式對FD患者十分必要，合理飲食、適當鍛煉、舒暢情緒都有助于癥狀的緩解。養(yǎng)成健康的飲食習慣是防治消化系統(tǒng)疾病的最重要的方式，對于FD患者應避免進食刺激性食物、生冷食物，避免暴飲暴食，限制酒精的攝入量，并對甘露醇、山梨醇、咖啡因等作為非熱量甜味劑的食物［8］加以限制。

3 中醫(yī)藥治療功能性泄瀉

3.1 中藥止瀉的藥理學研究 有止瀉作用的中藥可以根據(jù)作用機制的不同分為:清熱燥濕、芳香化濕、利水滲濕、溫中健脾、疏肝理氣以及澀腸止瀉類。常見的清熱燥濕類止瀉藥物有黃連、黃芩、黃柏等?，F(xiàn)代藥理學研究表明，黃連具有抗菌［9-10］、抗病毒［11］、抗腫瘤［12］、抗炎［13］、止瀉［14］等作用，黃連的主要成分小檗堿，是一種鈣離子通道拮抗劑，能夠降低細胞內(nèi)鈣離子的濃度，一直平滑肌收縮，減慢胃腸蠕動，從而起到止瀉的作用。芳香化濕的代表中藥為藿香、佩蘭、厚樸、砂仁等。厚樸也有抗菌、抑制胃液分泌、調(diào)節(jié)胃腸運動［15］等作用，諸多實驗證明厚樸對感染性腹瀉［16］和非感染性腹瀉［17］都有較好的臨床療效。茯苓、薏苡仁是利水滲濕止瀉藥物的代表，茯苓中含有茯苓糖、茯苓素等有效成分，可以起到抗衰老、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、松弛腸道平滑肌、利水消腫、保肝降酶［18-19］等作用。溫中類藥物常用的有附子、干姜、肉桂、吳茱萸等，其化學成分多含有揮發(fā)性成分和辛辣性成分，可以通過抑制膽堿能受體、增加NO的含量、促進VIP等抑制性胃腸激素的分泌等［20］方式發(fā)揮止瀉作用。健脾藥物在腹瀉的治療中發(fā)揮著重要作用，幾乎每一類腹瀉的治療都可以配伍健脾藥，其中以黨參、白術(shù)、黃芪、甘草、大棗最為常見，白術(shù)為健脾第一要藥。白術(shù)可以通過膽堿能受體、CD2+抑制胃腸運動［21］，但也可以興奮M受體［22-23］、抑制多巴胺受體［24］而促進腸道平滑肌收縮、推進腸道運動。白術(shù)還對很多胃腸激素［25-26］有調(diào)節(jié)作用，間接調(diào)控胃腸運動。柴胡、陳皮、青皮、木香、枳殼、枳實、香附類藥物在止瀉方劑中也經(jīng)常出現(xiàn)，疏肝理氣，調(diào)和肝脾，現(xiàn)代藥理藥效學研究也都集中在此類藥物對于胃腸動力、內(nèi)臟高敏感的調(diào)節(jié)方面［27-28］。澀腸止瀉類藥物，主要利用藥物本身的吸附作用、抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫［29-30］等方面起到止瀉的作用，例如灶心土、禹余糧、石榴皮等。

幾類止瀉藥物的現(xiàn)代藥理、藥效學研究，都集中在調(diào)節(jié)胃腸運動、抑制消化液分泌、抗菌抗病毒、調(diào)節(jié)免疫方面，主要的機制多涉及到藥物成分對細胞內(nèi)鈣離子含量的調(diào)節(jié)、對膽堿能受體活性劑表達的調(diào)控以及對胃腸激素的影響。

3.2 治瀉方劑的臨床療效 中醫(yī)藥治療腹瀉的療效顯著，常用的方劑有參苓白術(shù)散、四君子湯、理中湯、痛瀉要方、葛根黃芩黃連湯、四神丸、真人養(yǎng)臟湯等等，以及諸多臨床醫(yī)家的自擬經(jīng)驗方。無論從臨床療效，還是預后方面，都不遜于西藥。而且隨著對中醫(yī)藥治療腹瀉的機制研究、藥效學研究、藥理學研究的進一步深入，中醫(yī)藥各類止瀉方劑逐漸被更多現(xiàn)代醫(yī)學領(lǐng)域的專家認可，更多地應用于臨床。大量的臨床研究數(shù)據(jù)表明，中醫(yī)藥治療腹瀉方面大有優(yōu)勢，特別是對于慢性功能性腹瀉的有效率基本都在80%以上［31-34］，優(yōu)于單純的西藥治療。在中藥方劑的基礎(chǔ)上，再予以菌群調(diào)節(jié)劑［35-36］或者單純的吸附類止瀉藥物［37］效果會更加明顯，而且遠期療效亦優(yōu)于單純使用西藥［38］。

3.3 治瀉方劑的機制研究 有研究［39］對由黃芪、白術(shù)、黃連等藥物組成的具有澀腸止瀉、緩急止痛、健脾益氣作用的腹瀉康制劑，進行了藥效學評價，并采用蛋白質(zhì)組學的方法做了進一步的機制探討，發(fā)現(xiàn)腹瀉康能延緩正常小鼠小腸推進速度，保護腸黏膜，改善消化吸收和免疫功能，顯著降低MPO、NOS和iNOS的活性，降低NO的含量，減輕炎性細胞浸潤和氧自由基損傷等，而蛋白質(zhì)組學的結(jié)果提示腹瀉康可能通過抵抗氧化應激反應損傷、減輕自身免疫應答、減少細胞凋亡、改善線粒體呼吸功能、調(diào)節(jié)泛素-蛋白酶體降解和細胞生長、分化等多條途徑發(fā)揮藥效。

還有研究［40］觀察了中藥止瀉方劑對脾虛泄瀉小鼠超氧化物歧化酶、丙二醛影響，指出中藥健脾方劑健脾止瀉散在有效改善小鼠的整體狀況的同時，可以明顯增強腸道抗氧化能力，減少黏膜損傷，加快黏膜修復，達到縮短腹瀉病程、提高腹瀉療效的目的。

對于胃腸運動的調(diào)節(jié)，中藥方劑的優(yōu)勢就在于其雙向調(diào)節(jié)作用［41-44］，可以利用乙酰膽堿、5-HT、NO［45］、VIP 及其各自的相關(guān)信號系統(tǒng)［46］影響胃腸動力，還可以通過對胃腸平滑肌細胞內(nèi)CD2+濃度以及CaM活性［47-49］的調(diào)節(jié)，抑制胃腸運動，發(fā)揮止瀉的作用。

另外，一些研究［50-52］發(fā)現(xiàn)腹瀉時腸上皮細胞的微絨毛形態(tài)、功能發(fā)生異常，腸道菌群的組成也發(fā)生變化，而中藥健脾方劑可以改善這些情況，例如有研究［52］觀察健脾止瀉顆粒對脾虛小鼠治療前后的厭氧菌群的影響，發(fā)現(xiàn)其對異常下降的2種厭氧菌(乳桿菌和雙歧桿菌)均有較明顯的扶植作用，使之與需氧菌的比值達到正常范圍，從而恢復微生態(tài)平衡。

還有學者［53-56］從胃腸激素、腦腸肽的角度探討中醫(yī)藥治療腹瀉的機制，例如有學者［53］利用母子分離加直腸刺激法造成功能性腹瀉的動物模型，再給予中藥疏肝健脾、安神和胃法進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹瀉模型大鼠腦干、下丘腦及腸黏膜促腎上腺激素釋放激素含量表達的升高，而中藥治療可以起到止瀉的效果，其作用機制可能就是與中藥影響腦腸軸促腎上腺激素釋放激素通路有關(guān)。脾虛泄瀉發(fā)生時，血清中的胃泌素、淀粉酶［54］、胃動素［57］含量下降，機體的消化吸收功能降低，健脾止瀉藥物可以調(diào)節(jié)相關(guān)激素的水平。

4 展望

功能性腹瀉是臨床常見的功能性胃腸疾病，其作為下消化道的功能性疾病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率相對較高，雖然其腹瀉的嚴重程度要低于IBS，但其病因多樣，發(fā)病機制復雜無定論，依然在很大程度上影響了人類健康和生存質(zhì)量，給社會造成了巨大的經(jīng)濟負擔。

目前中醫(yī)藥干預治療功能性腹瀉已有所進展，主要體現(xiàn)在自擬中藥方劑對其療效的小樣本研究，故仍需要進行功能性腹瀉病因、病機的中醫(yī)藥干預研究，且仍需要設(shè)計合理、嚴格實施的大樣本臨床隨機對照試驗加以驗證;另一方面，中醫(yī)藥治療腹瀉的機制研究也緊跟現(xiàn)代醫(yī)學的步伐，涉及到了消化系統(tǒng)的多個方面，但仍存在研究不深入、系統(tǒng)性不強等特點，要積極進行中醫(yī)藥干預治療功能性腹瀉的基礎(chǔ)實驗研究，未來可期摸索符合功能性腹瀉臨床表現(xiàn)及病理特點的動物模型、微絨毛形態(tài)、腸壁離子通道蛋白、血清醛固酮等諸多方面進行研究，以期有所裨益，更好地指導臨床實踐。

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