季 菲 肖海燕 胡曉梅

(1北京市鼓樓中醫(yī)醫(yī)院急診科，北京，100009;2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血液科，北京，100091)

鄧成珊教授是國家級(jí)名老中醫(yī)藥專家，第四批北京市名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)臨床工作50余年，以病證結(jié)合、中西匯通為學(xué)術(shù)特色，尤其擅長血液系統(tǒng)疾病的診治?，F(xiàn)結(jié)合典型病例將鄧?yán)现委熢l(fā)性骨髓纖維化的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 現(xiàn)代研究

原發(fā)性骨髓纖維化是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性腫瘤［1］。病因尚不明確，發(fā)病與促結(jié)締組織增生的生長因子分泌過多、JAK2基因突變影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、血小板生成素受體基因突變、DNA甲基化、造血干細(xì)胞發(fā)育異常、骨髓超微結(jié)構(gòu)破壞等因素有關(guān)［2］。本病慢性起病，臨床表現(xiàn)以脾大、貧血為主，常見疲勞、納差、左上腹不適、骨痛［3］。髓外造血可致骨硬化、關(guān)節(jié)肥大，發(fā)熱、盜汗、體重減輕等分解代謝過度癥狀也較多見［1］。查體肝、脾、淋巴結(jié)腫大。晚期可見黃疸、便血、嘔血、門脈高壓及腹水［3］。貧血多呈中、重度正常細(xì)胞性貧血。外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞，淚滴樣紅細(xì)胞為特征表現(xiàn)之一。網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增高，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。骨髓穿刺常干抽，骨髓活檢膠原染色可見纖維化改變，X線檢查呈現(xiàn)不同程度骨硬化［1-2］。肝脾活檢可見髓樣化生。

本病預(yù)后差異大，中位生存期為4～5.5年［4］。常見并發(fā)癥和致死主因?yàn)榘籽∽?、脾門靜脈高壓、感染、血栓形成和出血［2，5］。年齡、血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、全身癥狀、外周血中原始細(xì)胞數(shù)等因素都可影響預(yù)后［6］。異基因干細(xì)胞移植是目前唯一根治方法。選擇藥物主要依據(jù)癥狀。羥基脲、干擾素可抑制骨髓過度增生導(dǎo)致的白細(xì)胞、血小板增多和脾腫大。沙利度胺、雷利度胺有抗血管新生和免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)脾腫大、細(xì)胞減少和全身癥狀有效。雄激素、強(qiáng)的松和促紅細(xì)胞生成素主要用于糾正貧血。甲磺酸伊馬替尼、替吡法尼、硼替佐米、阿扎胞苷等臨床都有應(yīng)用，JAK2抑制劑也是研究熱點(diǎn)［1，7］。骨化三醇可抑制纖維化［8-9］。細(xì)胞保護(hù)劑氨磷汀和具有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的丙戊酸也有一定療效［10-11］。嚴(yán)重貧血者可輸血。嚴(yán)重溶血或血小板減少、脾壓迫癥狀顯著或脾梗死、門脈高壓并發(fā)食管靜脈破裂出血者可切脾，或行脾放療。

2 病因病機(jī)

基于本病臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)者多認(rèn)為原發(fā)性骨髓纖維化屬中醫(yī)“虛勞”“積聚”“髓枯”等病范疇［3］。鄧?yán)险J(rèn)為，本病病因系形神過耗，勞倦內(nèi)傷，其病機(jī)則呈現(xiàn)由虛致實(shí)，因?qū)嵵绿摰陌l(fā)展變化過程。積損日久，傷及五臟，臟精虧虛，遂成虛勞。正氣虧虛，無力運(yùn)血，或感外邪，正虛邪留，氣血阻滯，致瘀血內(nèi)結(jié)，則成積聚。瘀血久羈，釀生瘀毒，更傷正氣，阻礙化機(jī)，新血不生，故致髓枯。

本病病性屬虛實(shí)夾雜，正虛而邪實(shí)。其正虛主要責(zé)之于脾腎兩臟。《張氏醫(yī)通》曰:“人之虛，非氣即血，五臟六腑莫能外焉。而血之源頭在乎腎，氣之源頭在乎脾”?？梢娧a(bǔ)益脾腎乃治虛之源。且在《黃帝內(nèi)經(jīng)》所描述的生血過程中，人體五臟都有所參與，五臟之中又以腎藏精生髓，為生血之根，脾運(yùn)化水谷，為生化之源，二者為血的生成提供了先天與后天的物質(zhì)基礎(chǔ)，地位尤為重要。故對(duì)血液病辨證屬虛證者，補(bǔ)益脾腎是鄧?yán)匣镜闹委煷蠓ㄖ?。本病之邪?shí)則以瘀血為基礎(chǔ)，或久蘊(yùn)化毒，或兼有濕熱、水飲。內(nèi)傷積損，氣虛不運(yùn)可致血瘀，外邪羈留，氣機(jī)阻滯亦可致血瘀?！堆C論》曰:“此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化機(jī)”。瘀血內(nèi)結(jié)，生化無源，可致病情由實(shí)而轉(zhuǎn)虛。瘀久化毒，毒邪傷正，髓損精虧，則邪益盛而正更虛。脾主運(yùn)化，腎者水臟，兩臟虧虛則易蘊(yùn)生水濕，濕郁生熱，累及肝膽，疏泄失常，故發(fā)黃疸，或濕聚成飲，水飲停聚，狀似臌脹。久病者或因氣虛不能攝血，或由瘀阻血不歸經(jīng)，皆可導(dǎo)致出血。

3 經(jīng)驗(yàn)方藥

分析病因病機(jī)，可見瘀血是貫穿本病始終，影響虛實(shí)轉(zhuǎn)化的重要因素，因此治療當(dāng)攻補(bǔ)兼施，活血化瘀，補(bǔ)益脾腎，散結(jié)軟堅(jiān)。鄧?yán)蠐?jù)此原則擬定了臨床治療原發(fā)性骨髓纖維化的經(jīng)驗(yàn)方抗骨纖湯。基本方藥為:丹參15 g，川芎10 g，赤芍藥15 g，桃仁10 g，炙鱉甲15 g，莪術(shù)15 g，半枝蓮30 g，苦參12 g，枳殼10 g，郁金12 g。方中以丹參、川芎、赤芍、桃仁活血化瘀，鱉甲、莪術(shù)破血消積，半枝蓮、苦參解毒，枳殼、郁金行氣，共奏活血通絡(luò)，軟堅(jiān)縮脾，抑纖行氣之功。

經(jīng)驗(yàn)方中多種藥物都有一定的抗纖維化和纖溶作用。丹參可抑制過度增生的纖維母細(xì)胞，部分阻斷轉(zhuǎn)化生長因子β的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程［12］。川芎既能促進(jìn)纖維蛋白降解，又能減輕骨髓細(xì)胞的損傷，促進(jìn)骨髓微環(huán)境的修復(fù)［13］。赤芍可激活纖溶酶原，促進(jìn)纖維蛋白溶解［14］。桃仁不但能提高膠原酶活性，還有直接的纖溶促進(jìn)作用［15］。莪術(shù)可抗纖維組織增生，提高免疫保護(hù)效應(yīng)，升白細(xì)胞，還能減輕化療藥物的不良反應(yīng)［16］。鱉甲其中的活性肽成分可通過多種途徑發(fā)揮抗纖維化效用，是中醫(yī)治療脅下積塊的要藥［17］?，F(xiàn)代藥理研究還表明，以上藥物都具有明確的抗腫瘤作用。毒邪是腫瘤的重要致病因素，解毒是鄧?yán)吓R床治療血液系統(tǒng)腫瘤的基本治法之一。半枝蓮等清熱解毒藥物可通過抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、分化及逆轉(zhuǎn)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫水平、調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路及傳導(dǎo)、抗突變、抑制血管生成和抗多藥耐藥等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用［18］?？鄥⒅械目鄥A還具有抗纖維化作用，黃酮類成分則有較強(qiáng)的酪氨酸酶抑制活性［19-20］。枳殼、郁金等行氣藥物可使氣行則血行，有助于消除瘀血，而且能有效改善本病脾大、貧血所致腹脹、納呆癥狀。

4 辨證施治

回顧臨床收集病例，本病辨證主要分為虛實(shí)兩端。以脾腎虧虛為主者，證見面色無華，神疲乏力，納差消瘦，頭暈心悸，腰膝酸軟，血象可見三系均明顯降低。治療以補(bǔ)益脾腎，活血化瘀為法。脾虛者多以當(dāng)歸補(bǔ)血湯、四君子湯益氣健脾生血，腎虛者則以六味地黃丸、二至丸等滋腎養(yǎng)陰填精，配合應(yīng)用抗骨纖湯。由于患者以正氣虧虛為主，故治療初期常酌減經(jīng)驗(yàn)方中活血破血解毒之品，待正氣漸復(fù)再逐步加入攻邪藥物。

辨證以瘀毒內(nèi)結(jié)為主者癥見脅下積塊，脹滿疼痛，面紅唇暗，或有發(fā)熱，或伴骨痛，血象多可維持在正常范圍，或有所升高。治療以活血解毒，軟堅(jiān)散結(jié)為法，常于抗骨纖方中加入大劑量清熱解毒抗瘤藥物，如白花蛇舌草、蛇莓、龍葵等。瘀血久結(jié)者尚需加入水蛭等蟲類藥物以加強(qiáng)破血逐瘀之力。此類患者雖以邪實(shí)為標(biāo)，但不可忘其正虛為本，一味攻伐。《素問·六元正紀(jì)大論》曰:“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過者死”。治療過程中需注意觀察病情變化，抓住虛實(shí)轉(zhuǎn)化之機(jī)，及時(shí)顧護(hù)正氣。臨床癥見納呆者可加焦三仙，骨痛明顯者加延胡索、豨薟草、青風(fēng)藤等，伴有黃疸、肝功能異常者加茵陳、金錢草、垂盆草等，血小板數(shù)值低者加卷柏，白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低者可加雞血藤。血象顯著降低者可配合服用益腎生血片，脾大且血象不甚低者可給予青黃膠囊，脾大質(zhì)硬者可酌情服用含有?蟲、虻蟲、水蛭、蠐螬等多種蟲類藥的大黃?蟲丸以消蝕“干血”，有效縮脾。

5 驗(yàn)案舉隅

某，女，39歲，2011年7月6日初診。主訴:左脅下腫塊伴乏力消瘦1月余。現(xiàn)病史:1月余前患者查體發(fā)現(xiàn)左肋下腫塊，伴乏力，納呆，動(dòng)則心悸氣短，不能勞作，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血象示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白數(shù)值下降，做骨髓活檢示纖維組織增生，JAKZV617F基因(+)，診斷“骨髓纖維化”。診時(shí)癥見:形體消瘦，乏力明顯，腹脹納呆，大便質(zhì)干，小便色黃。舌質(zhì)淡暗，苔中黃膩，脈弦滑細(xì)。既往史:既往體健，否認(rèn)其他病史。過敏史:否認(rèn)藥物食物過敏史。體格檢查:全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肝肋下未觸及，脾大，臍上約兩橫指，質(zhì)硬無壓痛。輔助檢查:骨髓活檢:纖維組織增生。外周血JAKZV617F基因(+)。血常規(guī)WBC 3.5×109/L，Hb 74 g/L，Plt 122×109/L。生化:谷丙轉(zhuǎn)氨酶150 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶100 U/L，總膽紅素33μmol/L。西醫(yī)診斷:原發(fā)性骨髓纖維化。中醫(yī)診斷:積聚。證候診斷:氣虛血瘀，濕熱內(nèi)蘊(yùn)。治法:健脾益氣，活血軟堅(jiān)，清熱利濕。處方:生黃芪15 g，當(dāng)歸10 g，丹參10 g，醋鱉甲15 g，白芍藥15 g，太子參15 g，炒白術(shù)15 g，郁金 12 g，枳殼 10 g，茵陳 15 g，炒梔子 15 g，金錢草15 g。14劑，1劑/d，水煎分兩次服。二診:2011年8月10日。復(fù)查血常規(guī) WBC 5.98×109/L、Hb 120 g/L、Plt 305×109/L。舌質(zhì)淡暗，苔薄黃，脈弦細(xì)。原方加莪術(shù)15 g、雞血藤15 g繼服。三診:2011年10月26日。乏力明顯改善，眠差，胃不適，胸悶，血糖、肝功稍高，WBC 3.96 ×109/L，Hb 107 g/L，總膽紅素26.5μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶72 U/L。上方加垂盆草15 g繼服。四診:2011年11月23日。諸癥顯減，手抖，復(fù)查肝功正常，便溏4～5次/d，WBC 2.80×109/L，Hb 118 g/L，Plt 179 ×109/L，N 46%。舌淡，苔薄白，脈沉細(xì)。上方去茵陳、炒梔子、金錢草、雞血藤、垂盆草、莪術(shù)，加茯苓15 g、山藥15 g、煅牡蠣15 g、黃精15 g，繼服。五診:2012年2月22日。稍感乏力多汗，已可參加工作，大便成形，脾臟觸診縮至臍上4指，質(zhì)軟無壓痛。WBC 2.38×109/L、Hb 105 g/L、Plt 119 ×109/L，N 50%。舌淡紅苔薄白，脈細(xì)弦。上方加雞血藤30 g、茜草15 g、桃仁10 g，繼服。

按:患者中年女性，癥見乏力納呆，心悸氣短，左脅積塊，肝功異常，辨證屬脾氣虧虛為主，兼有濕熱血瘀，故治以生黃芪、當(dāng)歸、太子參、炒白術(shù)、白芍健脾益氣養(yǎng)血為主，以丹參、醋鱉甲活血軟堅(jiān)，郁金、枳殼理氣，茵陳、炒梔子、金錢草清利濕熱降酶。復(fù)診癥狀改善，血象上升，又予莪術(shù)破血逐瘀，雞血藤升白細(xì)胞，垂盆草降酶。四診肝功正常，大便溏薄，舌脈已無濕熱之象，遂去清熱利濕諸品，加茯苓、山藥、黃精等補(bǔ)脾止瀉，煅牡蠣斂汗。經(jīng)治大便成形，又加雞血藤、茜草、桃仁養(yǎng)血活血。經(jīng)半年治療，患者體力基本恢復(fù)，血象較穩(wěn)定，脾大顯著改善，療效滿意。

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