李 娟 馬紅霞 宋金龍 賴毛華 胡振興

(1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州，510120;2徐州市婦幼保健院，徐州，221003)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是常見(jiàn)的育齡期女性內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣化，典型表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、多毛、痤瘡、肥胖、卵巢多囊性改變以及不孕［1］。隨著年齡的增長(zhǎng)，可有日益明顯的胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)、高胰島素血癥和糖脂代謝異常，遠(yuǎn)期還可并發(fā)代謝綜合征及子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等婦科腫瘤［2］。癥狀可持續(xù)女性一生，嚴(yán)重影響女性身心健康，是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。約70%的PCOS患者存在脂代謝異常［3］，進(jìn)一步增加了患者罹患高脂血癥、冠心病、高血壓、Ⅱ型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等易致人死亡的心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［4］。然而目前仍然缺乏針對(duì)PCOS脂代謝異常特異性的治療藥物和手段。常用的抗雄激素藥物如達(dá)英-35，其對(duì)脂代謝的作用尚存在爭(zhēng)議［5］，而針對(duì)胰島素抵抗治療的藥物二甲雙胍［6］和降脂藥物如他汀類藥物［7］雖然具有改善脂代謝紊亂的作用，但對(duì)于長(zhǎng)遠(yuǎn)治療是否有益，仍然需要通過(guò)嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及大樣本研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，西藥不良反應(yīng)較大，因此長(zhǎng)期治療不能為患者所接受。中醫(yī)藥治療PCOS脂代謝異常療效顯著，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑效應(yīng)，可以同時(shí)調(diào)節(jié)PCOS患者內(nèi)分泌與代謝紊亂，且服用相對(duì)安全，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

1 PCOS脂代謝異常的發(fā)病機(jī)制及危害

PCOS是一種內(nèi)分泌異常疾病，代謝異常表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其中較為突出的是脂代謝異常。其發(fā)病機(jī)理可能與ApoA1、脂代謝相關(guān)調(diào)控因子、脂聯(lián)素、瘦素以及內(nèi)脂素及其相關(guān)基因的異常表達(dá)有關(guān)。如脂聯(lián)素受體R2(AdipoR2)，解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)，B類清道夫受體(CD36)均為脂肪代謝相關(guān)的調(diào)控因子，孤核受體 NR4A1(Nuclear Receptor Subfamily4，Group A，Member 1)可以促進(jìn)脂代謝相關(guān)調(diào)控因子的表達(dá)，說(shuō)明 NR4A1是通過(guò) AdipoR2，UCP2，CD36來(lái)發(fā)揮對(duì)脂類物質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。研究表明PCOS患者卵巢中NR4A1表達(dá)水平減少，從而導(dǎo)致脂代謝出現(xiàn)異常［8］。脂連素是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白，其水平過(guò)低可增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)研究表明脂連素在PCOS患者中亦有下降，它對(duì)PCOS的發(fā)生發(fā)展起到一定的作用。通過(guò)對(duì)脂連素基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，T45G基因多態(tài)性可能與脂連素水平相關(guān)［9］。瘦素是由脂肪細(xì)胞合成和分泌的激素，調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝、生殖功能等。研究表明PCOS患者血清瘦素水平高于正常人群，且瘦素濃度與體內(nèi)的脂肪含量分布、高脂血癥密切相關(guān)。通過(guò)研究瘦素受體基因多態(tài)性與PCOS的脂質(zhì)代謝相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，瘦素受體Gln223Arg基因多態(tài)性可能通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素敏感性、影響局部體脂分布和脂質(zhì)代謝等參與PCOS的發(fā)生［10］。此外，內(nèi)脂素水平與脂代謝也具有一定的相關(guān)性，血漿內(nèi)脂素水平與體重指數(shù)、腰臀比呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白-膽固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C)呈負(fù)相關(guān)。通過(guò)對(duì)其基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素基因位點(diǎn)rs11977021單核苷酸多態(tài)性可能和PCOS的發(fā)病有關(guān)聯(lián)［11］。ApoA1為參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的重要因子，研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的ApoA1表達(dá)顯著降低，該表達(dá)減少引起膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，可能與PCOS脂代謝異常有關(guān)［12］。臨床研究多為對(duì)患者血脂各項(xiàng)指標(biāo)的觀察，包括甘油三酯(Triglycerides，TG)、總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)、極低密度脂蛋白-膽固醇(Very Low Density Lipoprotein Cholesterol，VLDL-C)、載脂蛋白 B［Apolipoprotein(b)，ApoB］、HDL-C以及ApoA1。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于PCOS脂代謝紊亂機(jī)制的研究主要集中在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方法進(jìn)行探索，尚缺乏基于代謝組學(xué)方法探索PCOS脂代謝異常機(jī)制的研究，并且缺少將臨床與實(shí)驗(yàn)室綜合指標(biāo)相結(jié)合的研究。

PCOS患者尤其是并發(fā)脂代謝異常的PCOS患者容易發(fā)生心血管疾病，原因在于血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13］，是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。其中巨大冠狀動(dòng)脈病是PCOS患者最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心臟猝死等，嚴(yán)重威脅著PCOS婦女的生命和健康，脂代謝異常使得該風(fēng)險(xiǎn)呈線性升高，進(jìn)一步增加了PCOS婦女罹患易致人死亡的心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Dahlgren等［14］應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)模型分析總結(jié)出PCOS婦女比同年齡正常健康婦女患心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)高出4～7倍。Birdsall等［15］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)卵巢表現(xiàn)出多囊樣改變的婦女較正常婦女更易檢測(cè)到冠狀動(dòng)脈節(jié)段性狹窄和更嚴(yán)重的缺血性心臟病。PCOS婦女在40～49歲心肌梗死的相對(duì)危險(xiǎn)性比正常人提高4倍，50～60歲增加11倍［16］。這除與肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥有關(guān)，還可能與血脂異常引起內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。血脂異常易導(dǎo)致小而密的低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)增多，其易被氧化修飾，更易被吞噬細(xì)胞吞噬，促進(jìn)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷［17］。此外，氧化的LDL也可在內(nèi)皮下被捕獲，降低一氧化氮合酶mRNA的表達(dá)和其活性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。在這些異常代謝成分的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放多種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，使內(nèi)皮功能受損，抗血栓和促血栓、血管擴(kuò)張和收縮、抗氧化和促氧化及抗炎癥和促炎癥之間平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生［18］。同時(shí)PCOS長(zhǎng)期的高雄激素血癥則可導(dǎo)致持續(xù)性無(wú)排卵，加重血脂代謝紊亂，共同導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。肥胖，尤其是中心性肥胖，腹腔內(nèi)脂肪細(xì)胞增多，體積變大，肥大的脂肪細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)，三酰甘油和游離脂肪酸水平升高，導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。此外，肥胖時(shí)脂肪組織產(chǎn)生過(guò)多的細(xì)胞因子，如血管黏附因子、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑l等，這些炎性因子均可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［19］。因此，對(duì)于PCOS患者特別是肥胖患者需要及早發(fā)現(xiàn)存在的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)行一些干預(yù)措施，降低或避免心血管疾病的發(fā)生。

2 PCOS脂代謝異常的西醫(yī)治療

PCOS患者的治療除應(yīng)建立正常卵巢周期、恢復(fù)排卵外，更應(yīng)著重于糾正代謝紊亂及其所帶來(lái)的不良影響。目前西醫(yī)治療PCOS的方法主要包括促排卵、降低雄激素和黃體生成素水平、改善IR以及手術(shù)治療，針對(duì)PCOS脂代謝特異性治療的藥物和手段仍然缺乏。PCOS治療的理想藥物之一—達(dá)英-35，其抗雄激素作用已經(jīng)得到了較普遍的認(rèn)可，但其對(duì)脂代謝的影響及其是否會(huì)加重本已存在的脂代謝紊亂的問(wèn)題尚存在爭(zhēng)議［4］。而研究結(jié)果的不一致可能與不同種族、研究方法和病例選擇、達(dá)英-35的使用方法和劑量及干預(yù)時(shí)間的長(zhǎng)短密切相關(guān)，現(xiàn)有的研究成果并不能明確其對(duì)脂代謝的影響［5］。同時(shí)由于抗雄激素制劑有潛在的致畸作用，對(duì)有妊娠要求的PCOS患者不宜使用，這進(jìn)一步限制了其臨床的應(yīng)用范圍［20-21］。而針對(duì)胰島素抵抗治療的藥物二甲雙胍除了可以起到改善月經(jīng)周期、提高排卵率及降低循環(huán)雄激素水平等作用外，還可以降低PCOS患者的體重，改善代謝異常［6］。張文權(quán)等［22］通過(guò)對(duì)二甲雙胍治療前后PCOS患者心血管疾病預(yù)測(cè)相關(guān)因子—血脂和hs-CRP的檢測(cè)，證實(shí)了二甲雙胍治療后血管保護(hù)因素增加，說(shuō)明了二甲雙胍可以降低患動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性。范曉微等［23］通過(guò)觀察二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療非肥胖型PCOS患者糖、脂代謝的療效發(fā)現(xiàn)，治療后無(wú)論患者是否存在IR，TC、LDL-C的水平較治療前均有所下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于二甲雙胍的胃腸道副反應(yīng)較重，部分患者不能耐受，不適宜長(zhǎng)期使用［24］。此外，降脂類藥物如他汀類，也逐漸應(yīng)用于PCOS的治療中，但是否能將其作為常規(guī)治療尚未達(dá)成共識(shí)。一項(xiàng)meta分析表明［7］，他汀類的藥物可以降低PCOS患者的TC、TG、LDL，但是對(duì)于該治療是否具有長(zhǎng)遠(yuǎn)利益，仍然無(wú)法定論。因此，需要開(kāi)展大型隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 中醫(yī)藥治療PCOS脂代謝紊亂的優(yōu)勢(shì)及研究進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，月經(jīng)的產(chǎn)生與肝、脾、腎密切相關(guān)，女性的生殖功能有賴于腎氣—天癸—沖任—胞宮這一生殖軸，生殖軸任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題均會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、不孕等證。在中醫(yī)學(xué)中雖然無(wú)PCOS的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，主要將其歸屬為“月經(jīng)不調(diào)”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為其病主要在脾、腎兩臟，同時(shí)還涉及肝［25］。病因病機(jī)主要涉及腎虛和痰瘀兩方面，即腎虛為本，痰濕、血瘀為標(biāo)［26］?？梢?jiàn)PCOS病因復(fù)雜，病機(jī)常涉及多個(gè)臟腑、陰陽(yáng)、氣血諸方面，至今仍缺少統(tǒng)一的證型診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)單一證候?yàn)橹髯C，采用模糊C均值聚類分析，可分為腎虛、肝郁、脾虛、痰濕、血瘀五型［27］。其中痰濕型 PCOS患者空腹胰島素水平、IR程度及TG、LDL含量升高更明顯［27-29］。

現(xiàn)有研究表明，中醫(yī)藥對(duì)PCOS脂代謝異常具有明顯療效。趙秋生等［30］觀察比較桂枝茯苓丸與二甲雙胍對(duì)PCOS大鼠空腹血糖、空腹胰島素、雄激素及脂聯(lián)素水平變化的影響，結(jié)果表明桂枝茯苓丸與二甲雙胍相比較，空腹血糖和雄激素降低的更明顯，與模型組比較，桂枝茯苓丸治療后，大鼠的空腹血糖、胰島素及雄激素明顯降低，說(shuō)明桂枝茯苓丸可能通過(guò)有效降低PCOS空腹血糖、胰島素、雄激素水平，糾正低脂聯(lián)素血癥的途徑來(lái)改善胰島素抵抗及脂代謝異常。黎小斌等［31］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)靈術(shù)顆?？烧{(diào)整PCOS患者激素水平，降低肥胖患者身體質(zhì)量指數(shù)及腰臀比，降低 TC、LDH、ApoB及 ApoA/ApoB水平，改善脂代謝異常，且療效優(yōu)于二甲雙胍。

針刺屬于中醫(yī)療法重要的一部分，其作為一種自然療法治療婦科疾病具有悠久的歷史和獨(dú)特療效，受到了越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注［32-34］。前期的一項(xiàng)腹針和二甲雙胍治療肥胖型PCOS患者的半隨機(jī)對(duì)照研究［35］，已經(jīng)證實(shí)了治療后腹針組和二甲雙胍組患者的血脂水平均較療前好轉(zhuǎn)，且腹針較二甲雙胍比較能更有效的降低PCOS患者的體重指數(shù)和腰臀比，并且很少有不良反應(yīng)。說(shuō)明了腹針在改善肥胖PCOS脂代謝紊亂方面具有與二甲雙胍類似的效果，且相對(duì)安全。此外，徐佳等［36］通過(guò)觀察針刺配合耳穴貼壓對(duì)肥胖型PCOS患者的療效發(fā)現(xiàn)，針刺可以減輕肥胖型PCOS患者的體重，同時(shí)改善IR和高雄的狀態(tài)。因此，針刺作為改善PCOS患者脂代謝紊亂的治療手段療效明確，且?guī)缀鯚o(wú)不良反應(yīng)。然而，針刺對(duì)PCOS脂代謝影響的機(jī)制研究為數(shù)不多。已有的研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)的低頻電針可以降低由戊酸雌二醇誘導(dǎo)的多囊大鼠卵巢中高濃度的內(nèi)皮素-1［37］。由雙氫睪酮誘導(dǎo)的胰島素抵抗PCOS大鼠，經(jīng)低頻電針每周治療三次，治療4-5周后，外周胰島素的敏感性得到改善，血漿類胰島素生長(zhǎng)因子含量增加，脂肪組織中升高的瘦素和降低的解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)得以恢復(fù)［38］。

4 討論

脂代謝異常導(dǎo)致PCOS患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，嚴(yán)重威脅著PCOS患者的生命和健康。其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，隨著各種組學(xué)等先進(jìn)技術(shù)和方法的新興，國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方法對(duì)PCOS脂代謝紊亂的機(jī)制進(jìn)行了探索，而基于代謝組學(xué)方法探索PCOS脂代謝異常的機(jī)制研究仍有待開(kāi)展，且缺少將臨床與實(shí)驗(yàn)室綜合指標(biāo)相結(jié)合的研究。目前針對(duì)PCOS脂代謝異常特異性治療的藥物和手段仍然缺乏，常用的抗雄激素藥物如達(dá)英-35，二甲雙胍和降脂藥物如他汀類藥物雖然具有改善脂代謝紊亂的作用，但對(duì)于長(zhǎng)遠(yuǎn)治療是否有益，仍然需要通過(guò)嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及大樣本研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，如果患者長(zhǎng)時(shí)間服用某一西藥或多種西藥可能會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，因此長(zhǎng)期治療不能為患者所接受?，F(xiàn)有的臨床研究表明，中醫(yī)藥治療PCOS脂代謝異常療效顯著，往往具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑效應(yīng)，可以同時(shí)調(diào)節(jié)PCOS患者內(nèi)分泌與代謝紊亂，且相對(duì)安全。在臨床治療中還可充分發(fā)揮中醫(yī)辨證施治這一特點(diǎn)，對(duì)PCOS脂代謝異常起到更有針對(duì)性的治療。

然而，通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，目前尚缺乏中醫(yī)藥對(duì)PCOS脂代謝影響的機(jī)制研究。除可以考慮采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方法探索中醫(yī)藥防治PCOS脂代謝異常機(jī)制外，應(yīng)用代謝組學(xué)的方法對(duì)PCOS患者病理生理狀態(tài)下代謝圖譜的描繪可以更好的揭示其代謝異常和發(fā)病的原因。因此，基于代謝組學(xué)研究中醫(yī)藥防治PCOS脂代謝紊亂的機(jī)制顯得尤為重要。這將有助于在分子水平上揭示中藥和針刺治療PCOS脂代謝異常的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制，為中醫(yī)藥防治PCOS脂代謝異常的推廣應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)為PCOS患者脂代謝異常的預(yù)防和早期干預(yù)，以及保障女性生殖健康和人口質(zhì)量作貢獻(xiàn)。

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