肖 鈴

(天津中醫(yī)藥大學(xué)天津?yàn)I海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院肛腸科，天津，300451)

復(fù)方丹參滴丸是根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)和中醫(yī)傳統(tǒng)理論研制而成的一種中藥滴丸劑，主要由丹參、冰片、三七組成，具有活血化瘀、理氣止痛的功效［1］，已經(jīng)在臨床中得到廣泛的驗(yàn)證和推廣使用，其適用范圍可涉及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等各個(gè)領(lǐng)域。近年來，對(duì)復(fù)方丹參藥理藥效學(xué)及臨床應(yīng)用方面的研究較多，現(xiàn)對(duì)其近年來的藥理藥效作用及臨床應(yīng)用研究綜述如下。

1 復(fù)方丹參滴丸的主要成分

復(fù)方丹參滴丸主要組成為丹參、三七、冰片，其中丹參的有效成分為丹參素等水溶性酚酸類，三七的有效成分為從中提取出的三七總皂苷，制備過程中再加入其他有效成分及輔料，經(jīng)特定的工藝流程制成一種高分散狀態(tài)的固體分散物［2］。該藥有效成分純度較高，分散均勻，可通過黏膜迅速吸收，溶出速度快，從而避免了首過效應(yīng)，生物利用度明顯提高，克服了以往復(fù)方丹參片口服藥效偏低，且易刺激胃黏膜引起胃部不適等弊端。古有“一味丹參，功同四物”之說，丹參味苦性微寒，活血祛瘀，清而兼補(bǔ)，具有活血通絡(luò)、涼血消癰、祛瘀止痛、清心除煩之功效;可用于月經(jīng)不調(diào)、胸腹刺痛、心煩不眠、熱痹疼痛、瘡瘍腫痛、癱痕積聚、肝脾腫大、心絞痛等;三七味苦甘而溫，具有良好的止血、止痛和活血化瘀的功效;冰片辛香寒涼，善開竅醒神、清熱止痛。三藥合用共奏活血化瘀、理氣止痛、豁竅之功［3］。

2 復(fù)方丹參滴丸的相關(guān)藥理

2.1 鈣離子通道阻滯作用 丹參酮的鈣拮抗作用是已經(jīng)被明確肯定的，其中丹參酮ⅡA磺酸鈉起到了主要作用，其分別作用于動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞電壓依賴性鈣通道及受體操縱性鈣通道，對(duì)二者均有抑制作用，從而達(dá)到擴(kuò)血管的效果［4］。Jang等［5］研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA具有Ca2+阻滯劑的作用，能減少鈣離子內(nèi)流，防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載所引發(fā)的細(xì)胞損傷，并抑制炎性細(xì)胞因子 IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生。Lam等［6］研究證明，丹參素及丹參水提物對(duì)大鼠冠脈環(huán)擴(kuò)張作用是通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流而起作用;同時(shí)，鉀通道的開放對(duì)防止Ca2+內(nèi)流也起到了輔助作用，此作用不涉及內(nèi)皮依賴的機(jī)制。

2.2 抗血小板聚集及改善微循環(huán)狀態(tài) 王玉鵬［7］應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸對(duì)診斷明確的冠心病患者進(jìn)行為期2個(gè)月的治療，結(jié)果:治療后患者增強(qiáng)的血小板功能恢復(fù)正常(P＜0.05);患者微循環(huán)的血流速度、管袢數(shù)、輸入枝管徑、管袢畸形數(shù)、白細(xì)胞數(shù)等均有顯著變化(P＜0.01)，從而認(rèn)為改善冠心病患者的血小板聚集功能及微循環(huán)狀態(tài)是復(fù)方丹參滴丸治療冠心病的重要機(jī)制之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，丹參有改善外周血液循環(huán)、加快微循環(huán)血液流通、提高機(jī)體的耐缺氧能力以及增加毛細(xì)血管網(wǎng)等作用，并能抑制凝血、激活纖溶系統(tǒng)［8］。

2.3 抗腫瘤作用 有研究表明復(fù)方丹參具有一定的抗黏附和腫瘤轉(zhuǎn)移作用［9-10］。其主要成分丹參可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，具有細(xì)胞毒殺傷作用，可顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。復(fù)方丹參滴丸還可有效減輕癌癥患者CAF方案化療所致的心臟毒性，并對(duì)其治療產(chǎn)生協(xié)同作用。丹參酮是丹參的主要抗腫瘤活性成分，其有著廣泛的菲醌結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞毒作用的基礎(chǔ)，其中的菲環(huán)結(jié)構(gòu)與DNA分子相結(jié)合，可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)，誘導(dǎo)其凋亡。而呋喃環(huán)，醌類結(jié)構(gòu)可產(chǎn)生自由基，引起DNA損害，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成［11-12］。故丹參酮抗腫瘤作用可能是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，同時(shí)誘導(dǎo)凋亡或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化成熟，最終走向凋亡［13］。復(fù)方丹參提取物對(duì)HeP腫瘤有明顯的抑制作用，可不同程度地提高小鼠碳粒廓清指數(shù)與增加免疫器官的重量，同時(shí)還可使小鼠血清溶血素生成值增高［11］。

2.4 抗自由基損傷作用 復(fù)方丹參滴丸中的多種成分均具有抗氧化的作用，Zhao BL等［14］發(fā)現(xiàn)丹參素抗氧化、延緩衰老的作用是通過清除由心肌線粒體所產(chǎn)生的脂質(zhì)自由基以及黃嘌呤氧化酶體系所產(chǎn)生的超氧陰離子所實(shí)現(xiàn)的。另外，復(fù)方組分中的三七皂苷也具有保護(hù)組織的抗氧化能力［3］。

2.5 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，改善左室舒張功能不全［15］冠心病左心室舒張功能不全病理基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所導(dǎo)致的心肌缺血缺氧。復(fù)方丹參滴丸中的丹參水溶性成分吸收迅速，主要作用部位在血管，能夠使冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、血流量增加，活血止痛作用顯著;同時(shí)方中三七皂苷類成分能夠使丹參水溶性成分的水溶性進(jìn)一步增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)了其吸收和起效。資料表明［16］，復(fù)方丹參滴丸不僅舒張冠狀動(dòng)脈，增加心肌氧供，且沒有含服硝酸甘油導(dǎo)致心率加快的影響，具有雙重作用。

2.6 調(diào)整血脂，改善血液流變性 研究發(fā)現(xiàn)［17］，復(fù)方丹參滴丸可延緩致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白譜的變化，有效調(diào)節(jié)血脂代謝，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，從而降低心臟疾病的復(fù)發(fā)率、危險(xiǎn)性、病死率。Yang等［18］采用甲硫氨酸致大鼠高同型半胱氨酸血癥模型，觀察了丹參素對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，觀察試驗(yàn)結(jié)果證明丹參素能抑制或緩解動(dòng)脈粥樣硬化的形成，機(jī)制可能與抑制動(dòng)脈內(nèi)皮組織中典型的致炎細(xì)胞因子和黏附分子有關(guān)，也包括高半胱氨酸和循環(huán)分子的改變。同時(shí)復(fù)方丹參滴丸中的有效成分對(duì)全血、血漿及纖維蛋白原都有重要的改善作用，具有明顯抑制紅細(xì)胞變形的作用，能夠降低血液高凝、高黏滯狀態(tài)［19］。

2.7 抑制內(nèi)皮素(ET-1)基因表達(dá) 冠狀動(dòng)脈對(duì)于內(nèi)皮素的反應(yīng)最為敏感，內(nèi)皮素(ET-1)是迄今所知作用最強(qiáng)、持續(xù)最久的縮血管活性物質(zhì)。馮培芳等［20］采用PT-PCR法檢測(cè)循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的ET-1基因表達(dá)情況，與健康人相比，冠心病心絞痛患者內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ET-1 mRNA明顯增加，可見血管內(nèi)皮細(xì)胞局部大量釋放ET-1直接參與了心絞痛的發(fā)病。復(fù)方丹參滴丸用于治療心絞痛后的心電圖示心肌缺血改善，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞ET-1 mR-NA表達(dá)明顯減少。由此認(rèn)為，復(fù)方丹參滴丸可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞ET-1 mRNA的表達(dá)水平來緩解心絞痛發(fā)作。

3 復(fù)方丹參滴丸的臨床應(yīng)用

3.1 心血管疾病 近年來，冠心病在中老年人群中的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，心絞痛、心肌梗死的發(fā)作逐漸年輕化，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全。復(fù)方丹參滴丸自臨床治療心絞痛以來已被證實(shí)具有高效，速效，安全和不良反應(yīng)小等特點(diǎn)［21］。陳樹彤等［22］用復(fù)方丹參滴丸和洛伐他汀治療冠心病并高血脂患者79例，取得了良好的療效。治療組的心絞痛有效率90.5%，明顯高于對(duì)照組的54.0%;治療組的ECG總有效率83.3%，明顯高于對(duì)照組的40.5%。此外，丹參對(duì)多種心律失常具有良好的治療作用。其機(jī)理為:抑制心肌細(xì)胞復(fù)極化時(shí)鈣離子的緩慢內(nèi)流，從而抑制心肌成纖維細(xì)胞膠原分泌與細(xì)胞增殖，同時(shí)降低主動(dòng)脈阻抗和左室后負(fù)荷，從而解除心律失常造成的循環(huán)障礙。復(fù)方丹參滴丸中的三七對(duì)心律失常也具有療效。

3.2 原發(fā)性腎病綜合征(Primary Nephrotic Syndrome，PNS)有研究表明，原發(fā)性腎病綜合征患者具有高凝狀態(tài)傾向［23］，而復(fù)方丹參滴丸主要成分中的丹參素，能夠提高機(jī)體抗凝和纖溶性，抑制血栓形成、降低血液黏稠度、保護(hù)腎小球基底膜的電荷屏障，從而阻止白蛋白的漏出。因此對(duì)PNS有較好的治療效果。

3.3 糖尿病 糖尿病患者中視網(wǎng)膜發(fā)生病變的約占21%～36%，是糖尿病最常見的并發(fā)癥，致盲率較高。鮑領(lǐng)芝等［24］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用用復(fù)方丹參滴丸的治療組中微血管瘤及出血斑、小出血點(diǎn)好轉(zhuǎn)率均顯著優(yōu)于應(yīng)用多貝斯片的對(duì)照組(P＜0.05);但2組在黃白色滲出、黃斑水腫等方面的好轉(zhuǎn)率均不理想。在紅細(xì)胞剛性指數(shù)及全血黏度高切變率、低切變率方面，治療組與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。另外，郭玉潔［25］研究了復(fù)方丹參滴丸治療早期糖尿病腎病的臨床療效，結(jié)果顯示治療組顯效率及總有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組空腹血糖、尿微量白蛋白，血、尿B2-微球蛋白血脂和血液流變學(xué)等指標(biāo)的改善優(yōu)于對(duì)照組。

3.4 腦梗死 王永升［26］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸對(duì)早期腦梗死的療效顯著(治療組總有效率97.15%，對(duì)照組總有率80%)。楊學(xué)平等［27］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸在急性腦梗死的治療中有確切的療效，治療組痊愈率34.13%，顯效率87.17%，總有效率95.19%等，均明顯優(yōu)于對(duì)照組(服用血塞通片)，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

3.5 慢性阻塞性肺病 江清文［28］通過臨床觀察，治療組應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸5粒/次，3次/d，連續(xù)2周為1個(gè)療程。對(duì)照組頭孢氨芐治療，1.0 g/d，3次/d，連續(xù)兩周為1個(gè)療程，治療兩個(gè)療程后，對(duì)2組患者治療前后的QOL評(píng)分進(jìn)行分析比較。治療前后，2組患者的QOL評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后，觀察組的QOL評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.6 消化系統(tǒng)疾病 復(fù)方丹參滴丸在保肝、降酶、退黃、抗肝纖維化等方面有一定的療效。對(duì)于活動(dòng)性肝硬化:復(fù)方丹參滴丸可減少肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)已形成的膠原纖維及細(xì)胞外基質(zhì)的降解和肝纖維的重吸收，在一定程度上防止肝硬化的發(fā)生。對(duì)于中晚期消化系統(tǒng)腫瘤，復(fù)方丹參滴丸可降低血液黏稠度，改善腫瘤局部血流以及血氧狀態(tài)，進(jìn)而提高腫瘤血管對(duì)化療藥物的敏感性，增強(qiáng)了治療效果。另外，對(duì)消化性潰瘍也有顯著療效，劉國(guó)華［29］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸對(duì)老年胃潰瘍有較好的療效，治療組(口服復(fù)方丹參滴丸+奧美拉唑)痊愈率56.0%，顯效率36.0%，總有效率92.0%等，均明顯優(yōu)于單獨(dú)服用奧美拉唑的對(duì)照組(三項(xiàng)數(shù)據(jù)分別為42.9，38.8%，81.7%)2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.7 中樞性睡眠呼吸暫停 中樞性睡眠呼吸暫停(Central Sleep Apnea，CSA)是由于心腦供血不足引發(fā)的老年人常見病。據(jù)報(bào)道復(fù)方丹參滴丸對(duì)CSA患者進(jìn)行治療治果良好。復(fù)方丹參滴丸中的主要成分丹參素具有清除自由基、穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用，通過促進(jìn)腦供血來改善腦循環(huán)從而調(diào)節(jié)呼吸中樞的功能，起到降低血管阻力和改善微循環(huán)的作用［30］。

4 討論

復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，是在《中華人民共和國(guó)藥典》1990年版一部復(fù)方丹參片處方的基礎(chǔ)之上，通過采用數(shù)字化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化、自動(dòng)化的現(xiàn)代中藥制造技術(shù)，進(jìn)行了劑型的創(chuàng)新而成。不僅解決了傳統(tǒng)中藥內(nèi)在成分質(zhì)量不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)中藥有效成分的定量、可控，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白，而且還具有溶出速度快、生物利用度高、不良反應(yīng)小等的特點(diǎn)，使起效速度和療效都有了顯著提高。復(fù)方丹參滴丸是全世界治療心血管疾病的天然藥制劑中第1個(gè)通過FDA臨床用藥申請(qǐng)審查的藥物，并且臨床Ⅲ期試驗(yàn)已順利完成過半，取得了傳統(tǒng)中國(guó)醫(yī)藥的歷史性突破，正式進(jìn)入國(guó)際主流醫(yī)藥市場(chǎng)，現(xiàn)已被列為臨床急救必備的藥品之一。通過近年來多項(xiàng)臨床觀察試驗(yàn)、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)以及多種指標(biāo)綜合測(cè)定表明，復(fù)方丹參滴丸具有擴(kuò)張心腦血管、增加心肌耐缺氧能力、抗血小板凝聚、抗自由基損傷、改善微循環(huán)等作用。其臨床應(yīng)用范圍逐步擴(kuò)大，除已廣泛用于治療冠心病、心絞痛外，近年來還擴(kuò)大應(yīng)用到消化、呼吸、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，但遠(yuǎn)期療效仍有待臨床進(jìn)一步的研究與確證。相信，隨著臨床研究及實(shí)驗(yàn)室研究的進(jìn)一步深入、擴(kuò)大，復(fù)方丹參滴丸將會(huì)有更加廣闊的應(yīng)用范圍和發(fā)展前景。

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