蔣磊，趙寧民，修佳(安徽省第二人民醫(yī)院，合肥3004;河南省人民醫(yī)院)

奧美拉唑在不同CYP2C19基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)觀察

蔣磊1，趙寧民2，修佳2
(1安徽省第二人民醫(yī)院，合肥230041;2河南省人民醫(yī)院)

摘要:目的觀察奧美拉唑在不同CYP2C19基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)。方法幽門螺旋桿菌感染的胃潰瘍患者100例，根據(jù)CYP2C19主要基因型將其分為CYP2C19* 1型組和CYP2C19* 2型組各50例。兩組患者均接受奧美拉唑治療，比較兩組奧美拉唑藥時曲線下面積(AUC)、藥物半衰期(T(1/2))、藥—時曲線的最高點稱峰濃度(C(max))和血漿藥物達(dá)峰時間(T(max))、抑酸起效時間(達(dá)到pH≥4所需時間)、抑酸持續(xù)時間(pH≥4持續(xù)時間)、幽門螺旋桿菌根治率。結(jié)果CYP2C19* 1型組、CYP2C19* 2型組AUC分別為(1 059.8±159.9)、(1 251.1±235.9) ng/(mL·h)，C(max)分別為(300.5±25.9)、(263.7±33.5) ng/mL，T(max)分別為(2.7±0.60)、(2.3±0.3) h，T(1/2)分別為(1.7±0.4)、(2.4±0.7) h，抑酸起效時間分別為(126.4±64.4)、(98.5±59.9) min，抑酸持續(xù)時間分別為(258.8±88.9)、(315.3±75.8) min，幽門螺旋桿菌根除率分別為70.0%、94.0%，兩組比較，P均＜0.05。結(jié)論較CYP2C19* 1基因型，奧美拉唑在CYP2C19* 2基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內(nèi)代謝快，有效時間長，幽門螺旋桿菌根除率高。

關(guān)鍵詞:CYP2C19基因型;奧美拉唑;藥物代謝動力學(xué);藥效動力學(xué)

質(zhì)子泵抑制劑治療是合并有幽門螺旋桿菌感染的消化道潰瘍的首選方法。質(zhì)子泵抑制劑在抑酸的同時，提高抗生素的治療效果［1］。但質(zhì)子泵抑制劑在不同個體中的代謝存在一定差異，從而影響其臨床治療效果［2］。以往研究［3］已經(jīng)證實，質(zhì)子泵抑制劑主要是通過細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行代謝，其中CYP2C19為最為關(guān)鍵的同工酶，且其基因具有多態(tài)性。基礎(chǔ)研究［4］證實，使用相同劑量的質(zhì)子泵抑制劑對于CYP2C19弱代謝型者血藥濃度顯著高于強(qiáng)代謝型者。本研究觀察了奧美拉唑在不同CYP2C19基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年1月～2014年3月安徽省第二人民醫(yī)院收治的幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者100例，均口服奧美拉唑膠囊(20 mg，1次/d，連服8 d)。通過聚合酶鏈反應(yīng)法對CYP2C19基因型進(jìn)行鑒別，并主要鑒定CYP2C19* 1和CYP2C19* 2。將所有患者根據(jù)CYP2C19主要基因型分為CYP2C19 * 1型組和CYP2C19* 2型組各50例。CYP2C19* 1型組男28例、女22例，年齡18～50(33.9±5.5)歲，病程3個月～15 a。CYP2C19* 2型組男27例、女23例，年齡18～50(33.7±5.7)歲，病程3個月～15 a。兩組性別、年齡、胃潰瘍病程等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2藥代動力學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)指標(biāo)檢測方法入組觀察期間不干預(yù)患者正常起居、飲食，注意限制酸、堿性飲料和食品攝入。采用高效液相色譜法檢測血清中奧美拉唑濃度。分別在服藥后1、1.5、2、3、5、7、10、12、24 h取患者靜脈血1 mL，加入0.05%冰醋酸100 μL振蕩10 min，加入乙酸乙醋4 mL震蕩10 min后離心，取上層液氮氣吹干后備用，殘渣

［15］景莉，曾仁杰，孫偉張，等.癌癥疼痛患者麻醉性鎮(zhèn)痛藥不合理用藥與對策［J］.中國藥師，2003，6(9) : 574-575.

［16］陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003: 172-179.

［17］Listed A.Classification of chronic pain.Description of chronic pain syndromes and definitions of pain terms［J］.Pain，1986，3 (Suppl) : 1-226.

［18］Moher D，Hopewell S，Schulz KF，et al.CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials［J］.J Clin Epidemiol，2010，63(8) : e1-37.

使用流動相進(jìn)行溶解后檢測。根據(jù)奧美拉唑血藥濃度測定結(jié)果，采用軟件計算單次及多次給藥后0～24 h藥物濃度—時間曲線下面積(AUC)、藥物半衰期(T1/2)、藥—時曲線的最高點稱峰濃度(Cmax)、血漿藥物達(dá)峰時間(Tmax)。同時，采用24 h胃內(nèi)pH值記錄儀記錄患者基礎(chǔ)pH值，記錄抑酸起效時間(24 h內(nèi)pH≥4所需時間)、抑酸持續(xù)時間(pH≥4持續(xù)時間)。對所有患者實施抑制幽門螺旋桿菌治療規(guī)律療程后，通過胃鏡隨訪，比較兩組幽門螺旋桿菌根除效果，并統(tǒng)計根治率。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。計量資料以珋x±s表示，組間比較用t檢驗;計數(shù)資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

兩組奧美拉唑藥代動力學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較見表1。CYP2C19* 1型組、CYP2C19* 2型組幽門螺旋桿菌根除率分別為70.0% (35/50)、94.0% (47/50)，兩組比較，P＜0.05。

表1　兩組奧美拉唑藥代動力學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注:與CYP2C19* 1型組比較，△P＜0.05。

組別　AUC［ng/(mL·h)］Cmax(ng/mL)　Tmax(h)　T1/2(h)　抑酸起效時間(min)　抑酸持續(xù)時間(min) CYP2C19* 1型組　1059.8±159.9　300.5±25.9　2.7±0.6　1.7±0.4　126.4±64.4　258.8±88.9 CYP2C19* 2型組　1251.1±235.9△　263.7±33.5△　2.3±0.3△　2.4±0.7△　98.5±59.9△　315.3±75.8△

3　討論

奧美拉唑作為苯并咪唑衍生物家族最常用的成員，其在吡啶環(huán)與苯并咪唑環(huán)存在不同的取代基團(tuán)，主要是減少了5-甲基基團(tuán)的吡啶環(huán)，從而更依賴于CYP2C19基因進(jìn)行代謝。鑒于CYP2C19基因的多態(tài)性［5］，本研究觀察了奧美拉唑在不同CYP2C19基因型幽門螺旋桿菌感染胃潰瘍患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)，以更好地提高臨床治療效果。CYP2C19基因有多種基因型，目前已知的有CYP2C19* 1～CYP2C19* 8［6］。其在肝臟的微粒體內(nèi)含量最多，基因則位于10號染色體的10q24.1-24.3位置［7］。CYP2C19* 2或CYP2C19* 3基因型藥物藥效動力學(xué)增強(qiáng)的作用最明顯，而CYP2C19* 1原始型效果則不明顯［8］。CYP2C19基因變異導(dǎo)致的藥效動力學(xué)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致藥物的整體藥效水平增加。國人最為常見的CYP2C19等位基因是CYP2C19* 2與CYP2C19 * 3，其分別為CYP2C19的5號外顯子G681A與4號外顯子G636A發(fā)生點突變所致，該基因的突變頻率大約在20%左右，發(fā)生突變將導(dǎo)致酶活性的喪失［9］。本研究則主要選擇CYP2C19* 1與CYP2C19* 2兩種基因型作為代表進(jìn)行研究。

以往針對奧美拉唑的研究［10］提示，對于單純攜帶CYP2C19突變雜合子者，使用奧美拉唑后，其生物效應(yīng)時間較慢，達(dá)到最大生物作用效應(yīng)時間基本超過24 h甚至以上［11］。本組藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19* 2型藥代動力學(xué)參數(shù)中AUC和T1/2低于CYP2C19* 1型，Cmax和Tmax高于CYP2C19* 1型。提示CYP2C19* 2基因型為強(qiáng)基因型，其在患者體內(nèi)代謝快，且有效時間長。同時，本研究兩者抑酸起效時間、抑酸持續(xù)時間和臨床幽門螺旋桿菌根除率結(jié)果證實了藥代動力學(xué)特點。提示CYP2C19主要的作用靶點可能是其活性代謝產(chǎn)物。

參考文獻(xiàn):

［1］譚喜瑩，王淑云，邱召娟，等.CYP2C9與CYP2Cl9基因多態(tài)性與癲病患者丙戊酸血藥濃度關(guān)系研究［J］.藥學(xué)與臨床研究，2011，19(2) : 123-126.

［2］王瓅玨，唐惠林，段京莉.CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑藥代動力學(xué)影響的系統(tǒng)評價［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2011，27 (8) : 607-611.

［3］Sugimoto M，F(xiàn)uruta T.Efficacy of esomeprazole in treating acid related diseases in Japanese populations［J］.Clin Exp Gastroenterol，2012，5(10) : 49-59.

［4］王瓅玨，段京莉.抗真菌藥物治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展［J］.中國新藥雜志，2011，20(17) : 224-229.

［5］張平平，王明波，張鑒，等.細(xì)胞色素CYP2C19基因多態(tài)性與藥物相互作用［J］.齊魯藥事，2009，28(5) : 352-355.

［6］丁肖梁，謬麗燕.氯吡格雷個體差異的遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2010，26(9) : 701-706.

［7］李小雯，鄭松柏.CYP2C19基因多態(tài)性及其對質(zhì)子泵抑制劑療效影響研究進(jìn)展［J］.中國新藥與臨床雜志，2013，32(10) : 775-779.

［8］Ward RM，Kearns GL.Proton pump inhibitors in pediatrics; mechanism of action，pharmacokinetics，pharmacogenetics，and pharmacodynamics［J］.Paediatr Drugs，2013，15(2) :119-131.

［9］Furuta T，Sugimoto M，Shirai N.Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19［J］.Mol Diagn Ther，2012，16(4) : 223-234.

［10］陳東燕，吳子剛，林煌光，等.CYP2C19基因多態(tài)性對埃索美拉哇三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效的影響［J］.國際消化病雜志，2011，31(3) : 177-180.

［11］Mcnicholl AG，Linares PM，Nyssen OP，et al.Metaanalysis: esomeprazole or rabeprazole vs.Grst-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection［J］.Aliment Pharmacol Ther，2012，36(5) : 414-425.

(收稿日期:2015-02-13) 2015-02-26)

基金項目:河南省科技發(fā)展計劃項目(142102310416)。

文章編號:1002-266X(2015) 19-0041-02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號:R975

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.014