李艷嬌，左玉慧，張四喜，宋燕青

治療成人2型糖尿病的新藥-阿必魯肽

李艷嬌1，左玉慧2，張四喜1，宋燕青1*

[摘要]阿必魯肽作為一種長效的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，用于治療成年人2型糖尿病。阿必魯肽可以明顯降低患者的血糖，且與其他藥物相比較，其引起的低血糖發(fā)生風險低，具有較好的安全性和有效性。本文從阿必魯肽的藥理作用、臨床療效、藥代動力學及不良反應等方面進行綜述，為臨床治療和深入研究提供參考。

[關鍵詞]2型糖尿??；阿必魯肽；臨床療效；藥動學；不良反應

[Abstract]Albiglutide is one of the glucagon-like peptide analogues for the treatment of adults with type 2 diabetes.Compared with other similar drugs,it has lower risk of hypoglycemia with better safety and efficacy.The article reviews the pharmacology,clinical efficacy,pharmacokinetics and side effects of albiglutide,providing a reference for clinical treatment and in-depth research.

收稿日期：2015-02-15

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201510033

Albiglutide,a new drug for adults with type 2 diabetesLI Yan-jiao1,ZUO Yu-hui2,ZHANG Si-xi1,SONG Yan-qing1*(1.Department of Pharmacy,The First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China;2.Clinical Pharmacy Office,Baicheng Central Hospital,Baicheng 137000,China)

Key words：Type 2 diabetes;Albiglutide;Clinical efficacy;Pharmacokinetics;Adverse effects

0引言

2型糖尿病是一種成人發(fā)病型糖尿病，患者基本在35~40歲之后發(fā)病(約占90%以上)。在2型糖尿病患者的體內(nèi)存在一種細胞膜受體激動劑，即胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，其水平降低會引起體內(nèi)B細胞分泌胰島素的功能受損[1]，這是2型糖尿病患者發(fā)病的主要原因，進而需要臨床藥物治療。目前一種新型長效GLP-1受體激動劑——阿必魯肽已經(jīng)分別于2014年3月和4月獲得歐洲藥品評價署(EMEA)和美國食品與藥物監(jiān)督管理局(FDA)的批準上市[2]。

GLP-1是由人體的30個氨基酸殘基構成的一種多肽，具有多靶點性、多效性。通過很多動物實驗研究表明，GLP-1可葡萄糖依賴性地刺激胰島素的分泌，使其水平增加，同時能夠抑制胰高血糖素的異常升高，延緩胃排空，使人產(chǎn)生飽腹感以及抑制B細胞凋亡，促進細胞生長[3]。但是體內(nèi)的GLP-1非常容易被中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)和二肽基肽酶-4(DDP-4)代謝[4]，半衰期僅約2 min，所以研制抗DDP-4酶解、長效的GLP-1類似物可以為有效治療2型糖尿病找到新的治療方法。阿必魯肽是人類通過基因工程技術研制的GLP-1受體激動劑，增加了對機體內(nèi)DPP-4的拮抗性，然后將人白蛋白與兩條經(jīng)過修飾后的肽鏈以二聚體形式融合，最終成為重組融合蛋白，達到了延長半衰期的目的，并且與人源的GLP-1極為類似。

1藥理作用

1.1降低食欲、減少食物攝入量，延長胃排空的時間阿必魯肽是GLP-1受體激動藥，由重組人血清蛋白和兩個串聯(lián)的DDP-4抗性突變的GLP-1類似物的融合體構成。由于在機體內(nèi)部DDP-1對GLP-1有特定的酶解作用，所以研究當中將氨基酸Ala對應的酶解位點替換成了Gly[5]，這樣在結構上有效地拮抗了DDP-1對GLP-1的特定酶解作用，而重組的人血清蛋白(rHA)作為一個具有無抗原性特點的生物大分子，可以促進機體內(nèi)部GLP-1受體與GLP-1有效地結合。阿必魯肽的分子量為72 970，其半衰期t1/2為6~7 d[6]，注射進入人體以后，與受體結合按照葡萄糖濃度依賴性方式再刺激胰島素的釋放，明顯降低人的食欲、減少食物攝入量，延長胃排空的時間。此外，阿必魯肽還可以作用于B細胞，促進其增殖及分化，因此，達到綜合性降低人體血漿胰高血糖素水平的效果[7]。

1.2神經(jīng)性厭食作用研究表明，阿必魯肽是一種較好的GLP-1受體激動劑。小鼠實驗表明，阿必魯肽可以減少機體異常胰高血糖素水平[8]，且能提高血漿中胰島素的含量；使用高劑量的該藥抑制了胃排空生理狀態(tài)，同時，減少了食物的攝取量；實驗中小鼠機體狀況證明，阿必魯肽的作用靶點為GLP-1受體。為驗證上述結果，另選已切除GLP-1受體的小鼠，再次采取完全相同的重復操作，其結果未發(fā)現(xiàn)以上出現(xiàn)的現(xiàn)象，因此，說明機體GLP-1受體即為阿必魯肽藥物的作用靶點。

Stenlof等[9]在體外觀察阿必魯肽能否抑制DDP-4酶解作用，將rHA與天然GLP-1融合一體，然后觀察融合體與DDP-4的相互作用，實驗以消耗的時間和GLP-1的酶解量為參考指標。結果顯示，當消耗時間達到15 min時，有49%的GLP-1被酶解，60 min時，80%的GLP-1被酶解；而阿必魯肽組在消耗60 min后，未見GLP-1被酶解現(xiàn)象。當給予小鼠腹膜內(nèi)和腦室內(nèi)注射阿必魯肽時，發(fā)現(xiàn)降低了小鼠對食物的攝取，該藥表現(xiàn)出是通過中樞神經(jīng)和神經(jīng)末梢來發(fā)揮厭食作用的，因此，注射用阿必魯肽具有神經(jīng)性厭食作用。

2臨床研究

2.1單獨使用Rosenstock等[10]選取2型糖尿病患者356例，將其隨機分為9組接受治療，治療12周后，使用阿必魯肽注射治療組患者的空腹血糖(FPG)下降程度、糖化血紅蛋白(HbA1c)下降程度、體重減少量均明顯高于給予安慰劑的對照組。阿必魯肽30 mg/周和50 mg/2周劑量組的HbA1c下降程度明顯高于艾塞那肽組和安慰劑組，兩組間體重比較差異無統(tǒng)計學意義，都高于安慰劑組，但均低于艾塞那肽組；30 mg/周劑量組胃腸道反應的發(fā)生率均低于50 mg/2周劑量組和艾塞那肽組[11-12]。

2.2合并用藥Harmony等[13]對阿必魯肽與安慰劑、格列美脲、西格列汀的療效和安全性及耐受性進行比較。結果表明，所有接受藥物治療的患者HbA1c和FPG水平均低于安慰劑組，阿必魯肽組效果最優(yōu)；在體重減輕方面，僅格列美脲組沒有變化，其他治療組體重均減輕；在不良反應方面，阿必魯肽的胃腸道反應最為明顯，由其引起的低血糖反應發(fā)生率與西格列汀相當，而格列美脲的低血糖反應最為嚴重。

在一項臨床研究中，選取200例服用吡格列酮無效的2型糖尿病患者，給予阿必魯肽注射治療(30 mg/周)，與安慰劑組比較，其HbA1c和FPG水平均降低，但體重沒有明顯差異[14]。另一項48周的臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用格列美脲和二甲雙胍無效的2型糖尿病患者應用阿必魯肽和吡格列酮治療后，其HbA1c和FPG水平均低于安慰劑對照組，但兩組之間無明顯差異；阿必魯肽組患者體重降幅與安慰劑組相當，但明顯低于吡格列酮組。

3藥物代謝動力學研究

一項臨床試驗選取了60例2型糖尿病的患者[15]，平均隨機分為4組，每組15例。第1天和第8天餐前皮下給藥(安慰劑、阿必魯肽)，劑量分別為8、15、30 mg。監(jiān)測結果顯示，阿必魯肽劑量組Tmax出現(xiàn)在3~5 d。此外，同時納入50例患者的研究發(fā)現(xiàn)，在隨機選擇注射部位時，腹部、胳膊及腿部的選擇藥效無明顯差異。

另一項臨床試驗選取身體健康的青年志愿者40人[16]，隨機平均分為5組，分別在第1天給予阿必魯肽0.25、3、16、48、104 mg，第8天給予1、6、24、60、104 mg的遞增劑量。結果顯示，阿必魯肽的最大血藥濃度為3~4 d，終末消除半衰期為6~8 d。阿必魯肽降低血糖作用呈劑量依賴型，在高劑量治療組中顯著下降。

4不良反應及禁忌證

通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，阿必魯肽具有如下不良反應[17-18]：注射部位反應、低血糖反應、胃腸道反應、甲狀腺C細胞腫瘤、胰腺炎、免疫原反應和上呼吸道感染等，但未發(fā)現(xiàn)肝毒性反應[19]。部分患者在注射部位出現(xiàn)了紅腫、疼痛等癥狀；阿必魯肽單獨使用時，低血糖風險與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義，當合用胰島素或者胰島素促泌劑時，該風險顯著性增加[20]；在接受該藥治療的患者中，35%的患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐，并且與用藥劑量密切相關；5%的患者在血液中檢測到該藥抗體，但未發(fā)現(xiàn)此抗體影響阿必魯肽的療效[21]；嚙齒類動物實驗發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物會引起甲狀腺C細胞瘤的發(fā)生，發(fā)生率與毒性反應具有劑量依賴性[22]，由于體內(nèi)會產(chǎn)生該藥抗體，進而阻止了阿必魯肽致癌性的深入研究。具體的毒性反應與患者使用的相關性還不明確，因此，多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤患者、甲狀腺癌及家族史患者禁用[23]，對該藥中各成分有過敏反應的患者禁用，胰腺炎患者慎用，該藥用于成年人2型糖尿病患者血糖的輔助控制，在聯(lián)合用藥時，注意低血糖反應的發(fā)生。

5結語

目前，用于治療糖尿病的藥物進入Ⅲ期臨床試驗或獲得批準的已經(jīng)有 60多種，可以將其分為胰島素類降糖藥、非胰島素類抗糖尿病藥、復方藥物，其中理想的降糖藥物應具備長期有效性、低血糖發(fā)生率低等特質(zhì)，GLP-1受體激動劑——阿必魯肽的出現(xiàn)給糖尿病患者帶來了新的選擇。在臨床治療上，阿必魯肽是恢復機體B細胞功能的一種GLP-1受體激動劑，可以明顯降低患者的血糖水平，發(fā)揮其作用優(yōu)勢。與臨床上使用的其他GLP-1類似物相比較，如利拉魯泰和艾塞那肽[24]，利拉魯泰為短效藥物，空腹血糖下降不明，糖化血紅蛋白降幅較低；艾塞那肽雖為長效藥物，但是糖化血紅蛋白降幅仍然不明顯；而注射用阿必魯肽表現(xiàn)出更長的藥物半衰期和較為持久的藥物效應，其能迅速并且高效地降低糖化血紅蛋白水平，此外，由注射用阿必魯肽引起的低血糖的風險低，出現(xiàn)的不良反應少，具有較好的藥物機體安全性和有效性，值得臨床推廣。

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作者單位：長沙醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院藥學部，長沙 410219