吳娜，孫豐源(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)病機制及危險因素研究進展

吳娜，孫豐源(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

摘要：甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)是一種器官特異性自身免疫性疾病，是細胞免疫和體液免疫共同作用的結(jié)果。成纖維細胞和細胞因子在TAO發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起重要作用。TAO的易感性由遺傳、環(huán)境和內(nèi)在因子共同決定，經(jīng)感染、刺激等因素誘發(fā)免疫功能紊亂，這些因素共同通過甲狀腺自身抗原作用于T細胞、B細胞等免疫細胞導(dǎo)致自身免疫疾病發(fā)生。老年、男性、吸煙以及甲狀腺功能異常已被確認是TAO發(fā)病主要危險因素?；颊呓邮芊派涞庵委煂AO病程發(fā)展和惡化有促進作用。

關(guān)鍵詞：甲狀腺相關(guān)眼?。怀衫w維細胞；細胞因子；放射性藥物

甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)是一種累及眼外肌、眼眶脂肪和眼結(jié)締組織的自身免疫性疾病，為細胞免疫和體液免疫在遺傳因素、環(huán)境因素共同作用下導(dǎo)致免疫功能紊亂的結(jié)果。TAO是引起成人眼球突出的最常見原因，嚴重者可導(dǎo)致暴露性角膜炎、容貌受損、壓迫性視神經(jīng)病變、視力下降，甚至造成失明。近些年來，隨著各學(xué)科的研究方法的更新和新技術(shù)的應(yīng)用，臨床上對TAO有了新的認識。現(xiàn)就TAO的發(fā)病機制及危險因素研究進展綜述如下。

1發(fā)病機制

TAO是一種器官特異性自身免疫性疾病，雖然往往伴有甲狀腺功能亢進，但也可發(fā)生在原發(fā)性甲狀腺功能減退、橋本甲狀腺炎及甲狀腺功能正常的人群。長期以來眾多學(xué)者對TAO進行大量研究，特別是發(fā)病機制的深入探討，積累了大量資料。近年來隨著免疫組織化學(xué)、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，研究方法和手段的更新，對TAO的發(fā)病機制研究有了新的進展[1,2]。

1.1免疫機制TAO是一種器官特異性自身免疫性疾病，是細胞免疫和體液免疫共同作用的結(jié)果，而且以細胞免疫為主。目前多數(shù)學(xué)者傾向于甲狀腺和眼的抗原的交叉免疫反應(yīng)，甲狀腺功能亢進和眼病是同一疾病累及兩個不同的特異器官。近年研究[3]發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)和促甲狀腺激素受體(TSHR)在TAO的發(fā)病機制中起到重要作用。IGF-1R是一種異四聚體蛋白，廣泛表達于多種細胞表面，屬于酪氨酸激酶受體，參與細胞的增殖與代謝，主要參與信號傳遞。Tsui等[4]發(fā)現(xiàn)，TAO患者眼眶成纖維細胞表面IGF-1R的表達是對照組的3倍。眼眶局部炎癥反應(yīng)是造成眼眶成纖維細胞表面IGF-1R高表達的主要原因。TSHR是目前被認為是首選的甲狀腺—眼眶共同抗原，而TSHR抗體水平與TAO的活動性和嚴重程度直接相關(guān)，越高則預(yù)后越差[5]。甲狀腺細胞上的TSHR可以結(jié)合重組促甲狀腺素(TSH)而激活ERK通路，也可被IGF-1R單克隆抗體阻斷此反應(yīng)[4]。由此推測，TSHR與IGF-1R在體內(nèi)甲狀腺及眼眶組織中可能形成一個功能復(fù)合體。TSHR與IGF-1R共同局限于甲狀腺和眼眶成纖維細胞的外層和內(nèi)層細胞膜，提高了兩種受體之間功能互動的可能性。

1.2眼眶成纖維細胞近年來，成纖維細胞在TAO發(fā)病機制中的作用已成為焦點，TAO的特征是增加脂肪形成和透明質(zhì)酸生成成纖維細胞。而促甲狀腺抗體針對這些細胞的TSHR刺激或增強這些細胞過程。Sisson等最早闡明TAO患者中淋巴細胞及其產(chǎn)物對眶組織中成纖維細胞的刺激作用，主要細胞因子包括γ-干擾素、轉(zhuǎn)移生長因子β、淋巴細胞毒素、成纖維細胞刺激因子等。成纖維細胞能產(chǎn)生糖胺聚糖，具有較強的吸水性，在炎癥反應(yīng)過程中，可引起組織間隙水腫，增加眶組織的體積，是造成臨床表現(xiàn)最直接的原因。

1.3細胞因子細胞因子在TAO發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起重要作用，淋巴細胞已被證實參與了TAO自身免疫反應(yīng)過程。Weetman等[6]發(fā)現(xiàn)，TAO患者球后組織中眶單核細胞的浸潤可使局部細胞因子增多。Prummel等[7]報道，TAO患者血清可溶性白細胞介素-2受體水平升高，提示T淋巴細胞被激活并參與該病的發(fā)病。Carli等認為，TAO患者球后組織浸潤中以特異性細胞毒T細胞為主，這種T細胞分泌的細胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-α等，這些細胞因子在TAO患者組織改變和纖維化過程起重要作用[8]。它們是由活化的T細胞、巨噬細胞、B細胞和眼眶成纖維細胞產(chǎn)生。在對TAO患者眼外肌和眼眶結(jié)締組織的原位研究中都表明TNF在TAO自身免疫性炎癥中發(fā)揮重要作用。Hiromatsu等發(fā)現(xiàn)，TAO患者眼外肌的腫脹程度與TNF-α mRNA的表達呈正相關(guān)。因此，某一種或多種因子或酶類基因表達異常是TAO發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

2危險因素

從流行病學(xué)角度，TAO存在群體易感性的差異，疾病發(fā)生的易感性和嚴重性可能與基因和環(huán)境因素有關(guān)。一般認為，TAO的易感性由遺傳、環(huán)境和內(nèi)在因子共同決定，經(jīng)感染、刺激等因素誘發(fā)免疫功能紊亂，這些因素共同通過甲狀腺自身抗原作用于T細胞、B細胞等免疫細胞導(dǎo)致自身免疫疾病發(fā)生，為一種常見多基因病。吸煙、甲狀腺功能障礙以及放射性碘治療是已知的可預(yù)防的危險因素，尤其吸煙被認為是最重要的危險因素[9,10]。

2.1遺傳眾多研究認為，TAO與遺傳有關(guān)，同時也是一種極其復(fù)雜的自身免疫性疾病?？稍从谠l(fā)性甲狀腺增生，也可因精神創(chuàng)傷、感染或腦垂體病變TSH分泌過多而發(fā)病[11]。近年研究發(fā)現(xiàn)，TAO是一種器官特異性、多因素、多基因遺傳病，其發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。到目前為止，在TAO中發(fā)生異常表達的基因有很多種，不同種族易感基因有所不同，同一家系中也有多種基因參與其發(fā)病機制。近年來，對于TAO易感基因的研究正迅速向廣度發(fā)展，細胞因子相關(guān)基因被證實。研究主要集中在細胞因子相關(guān)基因、人類白細胞DR抗原基因、尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶基因、腫瘤壞死因子β和各種免疫球蛋白重鏈相關(guān)基因。研究表明，多種CK參與了TAO的發(fā)生及發(fā)展，與TAO遺傳易感性有關(guān)?？傊總€TAO患者個體的特定表達的遺傳基礎(chǔ)是由多個易感基因與非遺傳因子的復(fù)雜組合形成的。對TAO患者眼外肌和眼眶結(jié)締組織的原位研究發(fā)現(xiàn)，TNF在TAO自身免疫性炎癥中發(fā)揮作用。TSHR是一種特異性自身抗原，由TSHR基因編碼而來，表達在甲狀腺濾泡細胞表面，結(jié)合TSH，調(diào)節(jié)甲狀腺的增殖分化與TSH的釋放。研究[12]發(fā)現(xiàn)，TAO患者易感性的基因翻譯和轉(zhuǎn)錄的遺傳機制，可能與TSHR的變異有關(guān)，引起機體對TSHR的自身免疫反應(yīng)。目前，對于TSHR基因多態(tài)性與TAO發(fā)病關(guān)聯(lián)方面的大量研究表明TSHR基因為TAO的易感基因，但TSHR基因增加TAO患病風(fēng)險的具體機制尚未明確闡明，需要進一步遺傳學(xué)和功能研究，已明確TSHR的遺傳變異，為TAO的發(fā)病機制提供客觀依據(jù)。

2.2吸煙研究發(fā)現(xiàn)，老年、男性、吸煙以及甲狀腺功能異常已被確認是嚴重TAO的主要危險因素。我們以往研究[13,14]證實，吸煙是TAO中嚴重視神經(jīng)病變患者中最大的危險因素。又有研究[15]表明，吸煙能加速人眼眶成纖維細胞脂肪的合成，是TAO病程及嚴重程度的不利因素。缺氧誘發(fā)人體成纖維細胞的脂肪形成，吸煙導(dǎo)致其進一步惡化[16]。吸煙對甲狀腺的影響是多方面的，增加了TAO的嚴重程度。吸煙的影響主要與尼古丁的藥理作用及硫氰酸等毒素有關(guān)，同時被動吸煙對兒童造成的影響，對胎兒的影響也顯現(xiàn)出來[17]。

2.3放射碘治療研究[18,19]表明，患者接受放射碘治療對TAO病程發(fā)展和惡化有促進作用。研究發(fā)現(xiàn)，TSHR是一個甲狀腺功能的主要監(jiān)管機構(gòu)，是關(guān)鍵抗原在一些病理條件包括甲狀腺機能亢進、甲狀腺功能減退、甲狀腺腫瘤作用的結(jié)果。各種有效的治療策略是目前很多如抗甲狀腺藥物或放射性碘治療，但它們并不是沒有不良反應(yīng)[20]。Misaki認為，甲狀腺機能亢進患者使用I131放射碘治療有潛在的風(fēng)險。TAO患者實施I131治療后需密切隨訪排除他們的眼部疾病的加重。放射碘療法治療嚴重的年輕患者在美國普遍應(yīng)用，但是在歐洲兒科學(xué)使用仍有爭議。放射性碘治療似乎可以誘導(dǎo)血清中TRAb的濃度大幅度增加，從而加劇TAO的發(fā)展。

綜上所述，TAO是遺傳因素和環(huán)境因素作用的結(jié)果。盡管經(jīng)過大量的研究，TAO的確切病因尚未明確，相信隨著對TAO的不斷深入研究，終能攻克這一臨床難題，為TAO的治療提供新的思路。

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(收稿日期:2014-12-03)

通信作者：孫豐源

基金項目：天津市衛(wèi)生局科技基金資助項目(2013KY10)。

中圖分類號：S853.56

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)11-0095-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.11.039