張麗杰，龍欣欣，任秀寶，李慧，魏楓，于津浦

(天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市腫瘤免疫與生物治療重點實驗室，天津300060)

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)屬于轉化生長因子β(TGF-β)超家族，是一種具有多種功能的細胞外信號分子，通過調節(jié)靶基因的轉錄，在細胞增殖、分化、凋亡等多種細胞活動中發(fā)揮調控作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，BMPs與乳腺癌、前列腺癌、腎癌等多種惡性腫瘤的生長、侵襲、轉移等有密切關系。本文結合文獻就BMPs與惡性腫瘤關系的研究進展作一綜述。

1 BMPs的結構及功能

BMPs是一種分泌型糖蛋白，由50～100個含有N-端信號域、前端功能域和C-端成熟肽的氨基酸前體合成，經(jīng)過糖基化修飾及蛋白水解酶作用產(chǎn)生成熟的BMPs，繼而以二聚體形式發(fā)揮信號傳遞功能。目前，已發(fā)現(xiàn)的BMPs家族成員有20余種，除BMP-1外，都屬于TGF-β超家族。根據(jù)氨基酸序列和功能的不同分為四種亞型，即BMP-2/4亞型、BMP-5/6/7/8亞型、BMP-9/10亞型和生長分化因子(GDF)-5/6/7亞型。前三種亞型的大部分蛋白在體內誘導骨和軟骨的形成，而GDF-5/6/7誘導軟骨和肌腱樣組織的生成。BMPs最初因能誘導異位骨、軟骨的生成而得名，隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)BMPs在牙齒、腎、皮膚、肌肉、神經(jīng)等多種細胞和組織中廣泛分布，具有調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡等多種生物學功能。近年研究發(fā)現(xiàn)，BMPs在惡性腫瘤的生長、侵襲和轉移等進程中亦有重要作用。

2 與BMPs相關的信號通路

BMPs二聚體通過與細胞膜上的跨膜絲/蘇氨酸受體結合介導信號傳導。BMPs的受體存在于人體的不同組織和細胞中，包括Ⅰ型受體和Ⅱ型受體。其中，Ⅰ型受體由激活素受體樣激酶(ALK)1～7組成。根據(jù)其結構和功能分為3個亞型:BMPR-I亞型(包 括 BMPR-Ⅰ a、BMPR-Ⅰ b，又 稱 ALK3 和ALK6)、ALK-1 亞型(包括 ALK1、ALK2)以及 TβR-Ⅰ亞型(包括 ALK4、ALK5、ALK7)。BMPR-Ⅰ亞型和 ALK-1亞型主要激活 Smad1、Smad5、Smad8，而TβR-Ⅰ亞型則主要激活 Smad2、Smad3。Ⅱ型受體包括BMPR-Ⅱ、ActR-Ⅱ和 ActR-Ⅱb三種亞型。Ⅱ型受體可與大部分BMPs結合，并影響Ⅰ型受體與BMPs的結合，如 BMP-2、BMP-4主要與 BMPR-Ⅰa和 BMPR-Ⅰb結合，BMP-6、BMP-7則有先結合ALK2，GDF-5 主要結合 BMPR-Ⅰb 等［1］。

BMPs信號通路傳遞的基本過程:細胞外的BMPs首先與膜表面的BMPs受體復合物特異性結合，激活Ⅱ型受體，并磷酸化下游的Ⅰ型受體。磷酸化的Ⅰ型受體被激活后，會募集并磷酸化特異的效應蛋白，即 R-SMAD蛋白(包括 Smad1、Smad5、Smad8);磷酸化的 Smad1、Smad5、Smad8 從膜受體脫落，隨后與 Co-SMAD(即 Smad4)在細胞質中結合，最后進入細胞核，在細胞核內與特異的復合物結合，調節(jié)相關靶基因的轉錄［2］。除上述經(jīng)典的Smad通路外，活化的BMPR-Ⅰa復合物也可激活下游的其他信號通路，如 Erk、p38MAPK、JNK和 NF-κB通路。這些通路的激活是通過BRAM1或XIAP，以及下游的信號分子TAK1和TAB1與BMPR-Ⅰa相互作用完成的。BRAM1直接連接到BMPR-Ⅰa的胞質尾端，并與TAB1結合，而 XIAP則由BMPR-Ⅰa募集并與TAB1-TAK1復合物結合，隨后激活TAK1下游的 p38MAPK、JNK 和 NF-κB。BMPs也能單獨激活Erk、PI3K、PKA、PKC和PKD通路，但機制尚不明確［3］。

3 BMPs與惡性腫瘤的關系

3.1 BMPs與腫瘤細胞生長和增殖 BMPs對腫瘤細胞生長和增殖的影響具有雙向性。一方面，BMPs可通過不同途徑抑制腫瘤細胞的生長和增殖。Zheng等［4］研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2可通過下調 PI3K/Akt通路抑制肝細胞癌的生長;Zhang等［5］也發(fā)現(xiàn)，BMP-2可抑制結直腸癌HCT116細胞的生長、增殖和集落形成。另外，Li等［6］通過腺病毒轉染模型證實，BMP-9的過表達可下調PI3K/Akt通路，進而抑制骨肉瘤細胞的生長和增殖。另一方面，有學者認為BMPs對腫瘤細胞生長和增殖具有促進作用。如有學者報道，由pSmad5轉位調節(jié)的BMP-2通路可促進卵巢癌細胞的增殖，而卵巢癌細胞可獲得自分泌的BMP-9，并通過ALK-2/Smad1/Smad4促進腫瘤細胞的增殖［7］。

3.2 BMPs與腫瘤細胞侵襲和轉移 在惡性腫瘤的侵襲和轉移進程中，BMPs扮演了重要角色。大量研究顯示，BMPs可通過不同機制促進腫瘤的侵襲和轉移。如有研究指出，在軟骨肉瘤中BMP-7通過激活c-Src/PI3K/Akt/IKK/NF-κB信號通路增強腫瘤的轉移［8］;Kang 等［9］也證實，BMP-2 通過激活PI3K/Akt或MAPK通路及誘導NF-κB、MMP-9的激活，促進胃癌的轉移;Lee等［10］亦發(fā)現(xiàn)，BMP-4通過誘導骨生成的方式促進前列腺癌的骨轉移。

上皮間質轉化(EMT)是胚胎形成中的關鍵程序。在EMT過程中，上皮細胞會失去原有的特征，包括喪失細胞與細胞之間的連接及細胞頂點的極性，從而獲得可塑、侵襲、遷移及干細胞樣特征等相關間質細胞的特性，繼而導致細胞的侵襲及轉移。目前，EMT已成為惡性腫瘤侵襲和轉移的重要細胞學基礎。BMP-2/BMPR軸可引起胃癌的EMT，進而通過PI3K/Akt和MEK/Erk信號通路促進胃癌的侵襲和轉移［11］;BMP-4、BMP-9可通過 EMT 促進肝癌細胞侵襲和轉移;Lim等［12］研究發(fā)現(xiàn)，BMP-7通過PI3K和Erk信號通路的激活，引起PC-3前列腺癌細胞 EMT的形態(tài)改變。但也有學者發(fā)現(xiàn)，部分BMPs成員可抑制或逆轉EMT，從而抑制惡性腫瘤的侵襲和轉移。如在膽管癌中，BMP-7可阻斷TGF-β 誘導的 EMT［13］;在黑色素瘤細胞中，BMP-7 可誘導間質上皮轉化，從而抑制黑色素瘤的骨轉移［14］。

除了逆轉EMT外，BMPs亦可通過其他方式抑制腫瘤的侵襲和轉移。在人腎癌干細胞中，BMP-2可抑制腫瘤細胞的浸潤能力，并能誘導骨的生成［15］;BMP-4可通過阻斷髓系來源抑制細胞的活性而抑制乳腺癌的轉移［16］;BMP-9通過下調CCN2的表達抑制乳腺癌的骨轉移［17］。

3.3 BMPs對腫瘤復發(fā)和休眠的作用 惡性腫瘤的休眠和復發(fā)是影響患者預后不良的關鍵因素之一。有研究報道，由骨基質細胞分泌的BMP-7通過激活p38MAPK、增加細胞循環(huán)抑制劑p21及轉移抑制基因NDRG1的表達，進而誘導前列腺癌干細胞的衰老和休眠，而降低BMP-7的表達可逆轉腫瘤干細胞的衰老。表明BMP-7-BMPR2-p38-NDRG1軸在前列腺癌干細胞的休眠和復發(fā)中具有重要作用。此外，有研究也發(fā)現(xiàn)，低表達的BMP-2和BMP-7與膀胱癌的復發(fā)時間縮短有關，而高表達的BMP-2和BMP-7則延長膀胱癌患者的復發(fā)時間［18］。

4 BMPs的臨床應用與靶向治療

目前，BMPs已作為一種新的生物標記物用于評估腫瘤患者的預后。有研究指出，血清中BMP-2水平的上調與晚期非小細胞肺癌患者的臨床分期和遠處轉移呈正相關，被認為是患者預后不良的獨立危險因素［19］;BMP-4也被發(fā)現(xiàn)與患者不良預后相關，是預測肝癌患者術后復發(fā)的一項指標［20］;BMP-7的高表達與腫瘤大小、分期、組織分化、血清AFP等密切相關，是評估肝癌患者預后的重要標志［21］。

近年來，針對BMPs的靶向治療成為研究的熱點，已有部分BMPs的靶向治療應用于骨科、口腔科，但在惡性腫瘤中的應用目前相對較少，可能與BMPs亞型較多及其促癌和抑癌的雙重角色有關。但BMPs的靶向治療在惡性腫瘤治療中的前景依然光明，如在肝癌中BMP-7被發(fā)現(xiàn)可作為抗血管治療的重要靶點;黃連素被發(fā)現(xiàn)可通過抑制TGF-β相關信號分子(如BMP-7、NODAL等)的轉錄而抑制前列腺癌的侵襲和轉移［22］;Coleusin因子作為一種新型的抗癌復合物，可通過誘導BMP-2依賴的分化方式抑制骨肉瘤的生長［23］。近年研究還發(fā)現(xiàn)，BMPs重組體也可用于惡性腫瘤的治療，如在口腔鱗癌中應用重組體BMP-7可發(fā)揮抗癌作用［24］。除了針對BMPs，阻斷BMPR同樣具有治療效果。有文獻報道，ALK1是抗血管治療的靶點，ALK1中和抗體及可溶的 ALK1胞外區(qū)/Fc-融合蛋白可有效阻斷ALK1 通路，發(fā)揮抗癌作用［25］。另外，Son 等［26］研究發(fā)現(xiàn)了一種新的ALK5小分子抑制劑EW-7197，可抑制Smad/TGF-β通路及細胞的侵襲、轉移和EMT，并增強細胞毒性T淋巴細胞的活性，可能作為一種新的抗癌治療手段而應用于臨床。

綜上所述，BMPs在惡性腫瘤的演進中具有重要作用，有望成為一種重要的生物標志物，為臨床判斷腫瘤的惡性程度及評估患者的預后提供借鑒及參考。

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