于會(huì)國　崔志峰　雷靜　張忠（山東科技職業(yè)學(xué)院山東濰坊261053）劉鋒　王慧　曾勇慶（山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院山東泰安）

體外培養(yǎng)山羊毛囊生長(zhǎng)的影響因素研究進(jìn)展

于會(huì)國崔志峰雷靜張忠（山東科技職業(yè)學(xué)院山東濰坊261053）劉鋒王慧曾勇慶（山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院山東泰安）

毛囊是控制毛發(fā)周期生長(zhǎng)的皮膚附屬器官。研究毛囊相關(guān)生長(zhǎng)因子、激素及藥物等的作用機(jī)理和作用環(huán)節(jié)，對(duì)于成功構(gòu)建毛囊體外培養(yǎng)模型至關(guān)重要。毛囊是一個(gè)由多層細(xì)胞組成的特殊器官，具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和周期性再生的能力。毛囊產(chǎn)生毛，具有保存體溫、保護(hù)體表的作用，是哺乳動(dòng)物極其重要的皮膚附屬器官。自1990年，Phlpott等[1]人首次利用成功的培養(yǎng)了人頭皮游離毛囊以來，現(xiàn)已陸續(xù)成功培養(yǎng)了小鼠觸須與體毛、大鼠體毛、綿羊毛囊、山羊毛囊、以及其它哺乳動(dòng)物的毛囊。在山羊毛囊研究方面，盡管許多學(xué)者進(jìn)行了大量的工作，但調(diào)節(jié)山羊毛囊生長(zhǎng)、分化的因子以及毛囊主要細(xì)胞間的相互作用機(jī)制目前還不甚清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種生長(zhǎng)因子、激素、藥物以及毛囊各細(xì)胞間的相互作用等，均可對(duì)動(dòng)物毛囊生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生抑制性或促進(jìn)性影響。本文就影響體外培養(yǎng)山羊毛囊的一些生長(zhǎng)因子、激素、藥物的研究進(jìn)展做一介紹。

1　生長(zhǎng)因子

1.1堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)（1）堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子最早是從牛垂體中提純得到的一種由146個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。此后，人們陸續(xù)在生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腺體、骨骼、腫瘤細(xì)胞等多種體內(nèi)組織器官發(fā)現(xiàn)bFGF的存在。bFGF與一個(gè)或幾個(gè)高親和力的受體作用，便可對(duì)上述組織器官的生長(zhǎng)、形態(tài)發(fā)生、創(chuàng)傷愈合等方面產(chǎn)生調(diào)控作用。Peus D等人[2]的研究表明：bFGF是重要的促有絲分裂因子，也是毛發(fā)形態(tài)發(fā)生和毛囊分化的誘導(dǎo)因子。它不僅刺激毛乳頭細(xì)胞、真皮鞘細(xì)胞等的增殖，同樣也可以促進(jìn)其分化。（2）利用毛囊體外培養(yǎng)模型研究bFGF對(duì)毛囊生長(zhǎng)的影響被認(rèn)為是一條方便且重復(fù)性好的途徑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[3]，將bFGF添加進(jìn)培養(yǎng)基中，光鏡下觀察可見培養(yǎng)的第1、2天游離毛囊顯著生長(zhǎng)，其生長(zhǎng)速度與bFGF低劑量組和常規(guī)培養(yǎng)基組比較差異顯著。同時(shí)毛乳頭細(xì)胞和真皮鞘細(xì)胞合成DNA的能力也明顯增強(qiáng)，且bFGF刺激毛發(fā)生長(zhǎng)和毛囊相關(guān)細(xì)胞DNA合成的能力可被bFGF抗體所中和。說明一定濃度的bFGF對(duì)毛囊生長(zhǎng)確有促進(jìn)作用。Hideyo等[4]的研究同樣顯示，bFGF在生長(zhǎng)期毛囊表達(dá)，進(jìn)入退行期和休止期后表達(dá)消失，提示該因子參與和支持毛囊的生長(zhǎng)。利用原位雜交技術(shù)可檢測(cè)到生長(zhǎng)期體外培養(yǎng)毛囊的毛乳頭細(xì)胞、周圍毛球部細(xì)胞以及外根鞘細(xì)胞中均有bFGF受體(bFGFR)RNA的表達(dá)，但在毛囊退行期和靜止期則不能檢測(cè)到上述RNA的存在[5]。說明堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)在維持毛囊生長(zhǎng)期中起重要作用。（3）bFGF對(duì)體外培養(yǎng)的角朊細(xì)胞和黑素細(xì)胞也有促分裂作用。bFGF受體在處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的上述細(xì)胞中均有表達(dá)，說明該因子通過自分泌和旁分泌機(jī)制對(duì)體外培養(yǎng)的角朊細(xì)胞和毛囊黑素細(xì)胞的增殖起調(diào)節(jié)作用[6]。

1.2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-?(TGF-?)（1）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-?(TGF-?)是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，在動(dòng)物體內(nèi)主要由淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛存在于動(dòng)物正常組織細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡或凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)形成、動(dòng)物個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育、損傷修復(fù)機(jī)體免疫和腫瘤形成等多種生理及病理過程，因此具有極其廣泛的生物學(xué)活性。1978年，Piek E等學(xué)者[7]最早發(fā)現(xiàn)了TGF-?。哺乳動(dòng)物的TGF-?包括3個(gè)亞型，即TGF-?1、TGF-?2、TGF-?3。均以無活性形式合成與分泌。（2）研究發(fā)現(xiàn)，TGF-?三個(gè)亞型對(duì)大多數(shù)細(xì)胞均有抑制其增殖的作用。所以，TGF-?1可通過抑制毛囊相關(guān)細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡從而控制毛囊由生長(zhǎng)期向退行期轉(zhuǎn)變。Foitzik等[8]向體外培養(yǎng)的小鼠毛囊添加TGF-?1，結(jié)果顯示游離毛囊的毛球中只有少量的增殖細(xì)胞而大量的細(xì)胞已凋亡，導(dǎo)致毛囊提前進(jìn)入退行期。Inui等[9]向體外培養(yǎng)的毛乳頭細(xì)胞中轉(zhuǎn)染雄激素受體的真核表達(dá)質(zhì)粒，再與毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞共培養(yǎng)，觀察發(fā)現(xiàn)雄激素能夠上調(diào)共培養(yǎng)的毛乳頭細(xì)胞合成與分泌TGF-?1，后者顯著抑制了毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。TGF-?1抗體能夠中和TGF-?1對(duì)共培養(yǎng)的毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。綜上所述，TGF-?1可能參與了雄激素源性脫發(fā)的發(fā)生。（3）TGF-?2、TGF-?3均可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡促進(jìn)毛囊由生長(zhǎng)期向退行期轉(zhuǎn)變。體內(nèi)研究表明，TGF-?2多在毛囊末端上皮部合成與分泌，而TGF-?3mRNA表達(dá)于毛囊外根鞘細(xì)胞[8,10,11]。Soma等學(xué)者[12,13]研究發(fā)現(xiàn)處于退行期體外培養(yǎng)毛囊的末端上皮組織和外根鞘部位分別合成TGF-?2與TGF-?3，而向處于生長(zhǎng)期的游離毛囊添加TGF-?2、TGF-?3則可以抑制毛囊毛干的延長(zhǎng)，誘導(dǎo)毛囊發(fā)生退行期樣的形態(tài)學(xué)改變。用TGF-?的中和抗體可以對(duì)抗上述因子對(duì)毛囊生長(zhǎng)的抑制作用。

總之，多方面實(shí)驗(yàn)結(jié)果均已證實(shí)TGF-?是毛囊生長(zhǎng)發(fā)育過程中不可缺少的信號(hào)，并在毛囊生長(zhǎng)周期中起著重要的調(diào)控作用。TGF-?一方面可通過抑制毛囊細(xì)胞增殖和促進(jìn)毛囊細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)毛囊的形態(tài)學(xué)發(fā)生發(fā)育以及毛囊的周期性循環(huán)；另一方面又可介導(dǎo)其他因素和因子對(duì)毛囊生長(zhǎng)發(fā)育的產(chǎn)生影響。鑒于TGF-?超家族成員具有復(fù)雜的功能與多樣的信號(hào)傳導(dǎo)通路。因此，對(duì)于TGF-?如何調(diào)節(jié)毛囊生長(zhǎng)發(fā)育的確切機(jī)制仍不清楚，是未來研究的重點(diǎn)問題。

1.3肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)（1）肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一種具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂作用的多肽類生長(zhǎng)因子，是由Michalopoulors等于1983年首次從血漿和血小板中分離得到并證實(shí)的。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HGF是由728個(gè)氨基酸組成的異二聚體雙鏈結(jié)構(gòu)，其中含有一個(gè)分子量為69KD的a鏈和一個(gè)分子量為34KD的?鏈，且該生長(zhǎng)因子在毛囊生長(zhǎng)發(fā)育以及間充質(zhì)-上皮相互作用過程中起著主要調(diào)節(jié)作用。（2）Linder等學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)HGF存在于毛囊真皮乳頭細(xì)胞中，在毛囊形態(tài)發(fā)生時(shí)期及毛囊循環(huán)性生長(zhǎng)周期中均有分泌，但以毛囊形態(tài)發(fā)生初期與毛發(fā)生長(zhǎng)期HGF的表達(dá)量最高，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明HGF可能影響毛囊的周期性生長(zhǎng)。最近許多研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，毛發(fā)的周期性生長(zhǎng)依賴于真皮毛乳頭細(xì)胞分泌的一系列生長(zhǎng)因子和分泌的其它可溶性信號(hào)的相互作用來調(diào)控，其中一個(gè)必要的生長(zhǎng)因子就是HGF。Fujie等[15]發(fā)現(xiàn)將體外培養(yǎng)的毛囊外根鞘細(xì)胞和真皮毛乳頭細(xì)胞混合培養(yǎng)于條件培養(yǎng)液中，外根鞘細(xì)胞向真皮毛乳頭細(xì)胞移動(dòng)非常顯著，提示真皮毛乳頭細(xì)胞能分泌一種旁分泌因子，吸引毛囊外根鞘細(xì)胞。而當(dāng)研究者向培養(yǎng)液中加入由真皮毛乳頭細(xì)胞分泌的HGF時(shí)，毛囊外根鞘細(xì)胞向毛乳頭細(xì)胞的移動(dòng)趨勢(shì)顯著增加。但是其它一些生長(zhǎng)因子則無法引起外根鞘細(xì)胞的這種趨化作用。因此上述實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)了HGF不僅對(duì)毛囊生長(zhǎng)發(fā)育有促進(jìn)作用，而且對(duì)上皮組織來源的外根鞘細(xì)胞有趨化作用。（3）隨著對(duì)于HGF調(diào)控毛囊生長(zhǎng)發(fā)育作用研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)HGF還可能參與了毛囊周期性循環(huán)的調(diào)控過程。Jindo等對(duì)處于毛囊生長(zhǎng)初期的小鼠背部皮下注射HGF，同時(shí)對(duì)對(duì)照組小鼠皮下注射0.1%的BSA-PBS。連續(xù)注射7d后，于第10天處死兩組小鼠，就可以觀察到靠近注射HGF部位的皮膚顏色仍然是黑的，這表明該處毛囊仍然處于生長(zhǎng)初期，并且通過組織學(xué)觀察還可發(fā)現(xiàn)，該部位的皮膚厚度增加以及毛囊組織增多；而在注射HGF處外的其它部位皮膚及注射0.1%BSA-PBS的小鼠皮膚顏色是灰色，提示此處的毛囊處于生長(zhǎng)末期和退行期。這表明HGF可以延遲毛囊由生長(zhǎng)期向退行期的轉(zhuǎn)變，同時(shí)也能夠促進(jìn)表皮增厚、誘導(dǎo)毛囊組織分化。

2　激素

2.1雄性激素及其受體（1）雄激素(androgen)對(duì)毛囊的調(diào)控作用是通過細(xì)胞內(nèi)的雄激素受體(androgen，AR)所介導(dǎo)的。雄激素主要是睪酮和雙氫睪酮，而雄激素受體是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子。在動(dòng)物體內(nèi)血液循環(huán)中的睪酮在5-a還原酶作用下轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單、作用更強(qiáng)的二氫睪酮。二氫睪酮與AR結(jié)合，經(jīng)過一系列受體后機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，配體-受體復(fù)合物和DNA上的配體結(jié)合域相結(jié)合，激活激素應(yīng)答原件，進(jìn)而調(diào)控基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成[16]。（2）Pelletier G等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體(AR)在大多數(shù)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞、部分皮膚成纖維細(xì)胞及皮脂腺的基底細(xì)胞和腺細(xì)胞都有表達(dá)，且這些受體都是高親和力、高特異性的。但在毛囊相關(guān)細(xì)胞中，AR只在毛乳頭細(xì)胞中表達(dá)，由此表明毛乳頭細(xì)胞(DPC)是雄激素作用的靶細(xì)胞[17]。體外共培養(yǎng)DPC與ORSC實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)向培養(yǎng)體系中加入生理濃度的雄激素時(shí)，可刺激DPC分泌類胰島素生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)，促進(jìn)外根鞘細(xì)胞的增值。體外培養(yǎng)小鼠毛囊實(shí)驗(yàn)也證明游離毛囊中DPC依賴雄激素產(chǎn)生IGF-I等可溶性生長(zhǎng)因子，促進(jìn)ORSC的增殖，從而刺激毛發(fā)生長(zhǎng)，延緩毛囊進(jìn)入退行期，對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)期的維持起重要作用[18]。此外，雄激素在促進(jìn)毛囊再生方面同樣起到主要作用。Jahoda等[19]將培養(yǎng)的DPC移植到切去下半部分的毛囊中，結(jié)果在生理濃度的雄激素刺激下，移植的DPC重新形成毛乳頭，從而誘導(dǎo)ORSC增殖產(chǎn)生新的能夠生成毛干的毛球部，毛囊也重新進(jìn)入了生長(zhǎng)期。該結(jié)果提示毛囊的發(fā)育與再生依賴毛囊上皮細(xì)胞與毛乳頭細(xì)胞間的相互作用，而雄激素在上述作用過程中發(fā)揮主要功能。

2.2雌性激素及其受體（1）長(zhǎng)期以來，隨著對(duì)性激素及其受體研究的不斷深入，人們逐漸了解到不僅雄激素對(duì)毛囊生長(zhǎng)起調(diào)控作用，雌激素也會(huì)對(duì)毛囊生長(zhǎng)及毛發(fā)周期產(chǎn)生顯著影響。雌激素(Estrogen)與雌激素受體(Estrogen recepter，ER)結(jié)合，改變毛乳頭細(xì)胞的雄激素代謝水平，阻止睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，影響雄激素對(duì)毛乳頭細(xì)胞的調(diào)控水平。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的雌激素受體有兩種，即ER-a和ER-?。它們是由不同的基因編碼的兩種蛋白質(zhì)，具有高度同源性。（2）對(duì)離體的人和動(dòng)物毛囊體外培養(yǎng)研究結(jié)果表明，外根鞘細(xì)胞和毛乳頭細(xì)胞內(nèi)均存在雌激素受體(ER)。Kondo等[20]發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)試管內(nèi)培養(yǎng)的人頭皮毛囊有生長(zhǎng)抑制作用，加入生理濃度的雌激素后，毛干直徑縮小，毛發(fā)斷裂，生長(zhǎng)期毛囊呈現(xiàn)退行期改變。其他學(xué)者經(jīng)研究也指出，在離體的鼠皮膚給予雌激素處理后顯著加速毛囊向退行期發(fā)展，當(dāng)加入ER拮抗劑大多數(shù)毛囊由結(jié)束休止期并向生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)變及促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，以上表明雌激素可以直接誘導(dǎo)毛囊退行期的開始。然而雌激素對(duì)毛囊的這種作用是通過抑制毛囊內(nèi)的5-a還原酶還是間接誘導(dǎo)睪酮轉(zhuǎn)化為效應(yīng)較弱的雄激素以及雌激素對(duì)于毛乳頭細(xì)胞的具體作用機(jī)制還未完全明了。有研究表明，體外培養(yǎng)的毛乳頭細(xì)胞增殖過程中，雌激素含量比相應(yīng)皮膚成纖維細(xì)胞中顯著增高[21]。培養(yǎng)的毛乳頭細(xì)胞同時(shí)表達(dá)的mRNA。但這2種受體的存在部位有差異。ER-?主要存在于胞核，而ER-a在胞質(zhì)中和胞核中均存在，且ER-a在胞核中的表達(dá)水平是在胞質(zhì)中的2倍[22]。上述提示ER-a與ER-?的存在于比例在雌激素信號(hào)傳導(dǎo)通路中起到十分重要的作用。

3　藥物

3.1米諾地爾米諾地爾是1967年由美國UpJohn公司研制的一種心血管系統(tǒng)藥物，可直接松弛血管平滑肌，舒張小動(dòng)脈，降低外周阻力，從而降低血壓。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，80%的患者出現(xiàn)多毛，于是將其局部外用治療脫發(fā)。其治療脫發(fā)的作用機(jī)制可能與促進(jìn)毛囊區(qū)血流量增加，延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期，縮短休止期，促進(jìn)細(xì)胞增殖，開放鉀離子通道等因素有關(guān)[23]。Han等[24]發(fā)現(xiàn)，米諾地爾可活化人毛乳頭細(xì)胞的細(xì)胞外信號(hào)，調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白激酶B，增加Bcl-2/Bax比率，從而減少細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)毛乳頭細(xì)胞的存活時(shí)間，促進(jìn)毛乳頭細(xì)胞增殖，延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期，最終使體外培養(yǎng)的人毛囊顯著增長(zhǎng)。Michelet等發(fā)現(xiàn)，米諾地爾及其代謝產(chǎn)物除發(fā)揮其通常的藥理作用外，還可激活生長(zhǎng)期及退行期毛囊毛乳頭細(xì)胞內(nèi)前列腺素合成酶-1，使細(xì)胞凋亡減少，延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)時(shí)間。Sato等在禿發(fā)者頭皮取出的毛乳頭細(xì)胞中加入米諾地爾進(jìn)行培養(yǎng)后，細(xì)胞內(nèi)17?-羥基類固醇脫氫酶和5a-還原酶活性增加。Lachgar等發(fā)現(xiàn)，米諾地爾在毛發(fā)周期中可顯著增加毛乳頭細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的mRNA和蛋白合成，說明米諾地爾在毛囊生長(zhǎng)保持血管活性方面有重要的生理學(xué)作用。

3.2環(huán)孢菌素A 該藥物是從真菌的代謝產(chǎn)物中分離提純，作為強(qiáng)效免疫抑制劑應(yīng)用于臨床。范衛(wèi)新等將環(huán)孢菌素A用于小鼠毛囊體外培養(yǎng)模型，發(fā)現(xiàn)小鼠毛囊的DNA合成率增加，證實(shí)環(huán)孢菌素A可能通過影響毛囊內(nèi)VEGF、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及卵泡抑素表達(dá)發(fā)揮作用，刺激毛囊細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，從而刺激小鼠觸須毛囊生長(zhǎng)。Gafter-Gvili等[25]也證實(shí)，環(huán)孢菌素A可抑制小鼠誘導(dǎo)分化的p21和p27基因表達(dá)，使白細(xì)胞介素-1a表達(dá)增加，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-?表達(dá)下降，Bcl-2/Bax比率增加，p53基因和白介素-1?轉(zhuǎn)換酶表達(dá)活性下降，最終導(dǎo)致毛囊休止期延遲，促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)；并發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素A可增加毛囊數(shù)量，抑制毛囊角化細(xì)胞凋亡，從而延緩毛囊衰亡，誘導(dǎo)毛囊生長(zhǎng)。

3.3他克莫司(FK506)FK506是真菌的代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，是T細(xì)胞活化抑制劑。Rodriguez等對(duì)難控性禿發(fā)患者應(yīng)用FK506后，發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)毛發(fā)迅速重建。Tsuji等[26]研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用FK506可刺激毛囊生長(zhǎng)，推遲毛囊從生長(zhǎng)期向退行期轉(zhuǎn)變，延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)時(shí)間。

3.4骨化三醇骨化三醇為維生素D3經(jīng)人體肝臟和腎臟代謝后的活性產(chǎn)物，作為鈣調(diào)節(jié)劑和癌細(xì)胞增殖抑制劑應(yīng)用于臨床，對(duì)多數(shù)正常細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞有抗增殖作用，還可降低血清堿性磷酸酯酶和血清甲狀旁腺素水平。Sauer等證實(shí)，骨化三醇通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Bcl-2/Bax比率，減少真皮成纖維細(xì)胞和皮膚角化細(xì)胞凋亡。Vegesna等[27]發(fā)現(xiàn)，骨化三醇可作用于角化細(xì)胞啟動(dòng)毛囊周期，增加透明質(zhì)酸7、8(Ha7、Ha8)、Hb3角蛋白表達(dá)，促使正常毛囊形成，刺激毛發(fā)生長(zhǎng)。Paus等證實(shí)，局部應(yīng)用骨化三醇可促進(jìn)化療導(dǎo)致毛發(fā)脫失后的毛囊重建。

3.5維甲酸(RA)RA是一組與維生素A結(jié) 構(gòu)類似的化合物，其可抑制多種致癌物的致癌過程和誘癌作用，抑制白血病細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化成熟；影響骨的生長(zhǎng)和上皮代謝，具有調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞有絲分裂和表皮細(xì)胞更新，促進(jìn)正常上皮細(xì)胞增生分化、角質(zhì)溶解等作用。在體內(nèi)，RA能顯著刺激皮膚毛囊增生，提高細(xì)胞內(nèi)受體連接蛋白和維甲酸X受體-a水平，延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期。Everts等[28]發(fā)現(xiàn)，RA促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)時(shí)期關(guān)鍵酶視網(wǎng)膜脫氫酶(Aldh1a1、2、3)的表達(dá)時(shí)間和位置不同，Aldh1a2主要表達(dá)于各個(gè)周期中的毛囊外根鞘、基底層、棘層，以及生長(zhǎng)期和退行早期的毛乳頭；Aldh1a3主要在毛囊生長(zhǎng)期的中后期表達(dá)于真皮乳頭、前皮質(zhì)和毛干。但RA對(duì)體外培養(yǎng)的毛囊沒有明顯增生作用，F(xiàn)oitzik等認(rèn)為，RA可促使體外培養(yǎng)的人毛囊提前進(jìn)入退行期，影響毛干延長(zhǎng)。

3.6螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯作為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在體內(nèi)吸收后經(jīng)過肝臟代謝成其活性產(chǎn)物坎利酮，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與毛囊的雄激素受體結(jié)合，降低細(xì)胞色素P450依賴酶17?-羥化酶和裂解酶水平，抑制雄激素合成中多種酶的活性，降低17a-羥化酶活性，減少睪酮產(chǎn)生[29]，使血中睪酮和二氫睪酮濃度下降，從而降低雄激素對(duì)毛囊的作用，起到治療雄激素脫發(fā)的目的。另外，螺內(nèi)酯作為抗雄激素類藥物，臨床多用于治療女性多毛癥。因此，螺內(nèi)酯對(duì)毛囊生長(zhǎng)的作用呈雙向性，其對(duì)體外培養(yǎng)的毛囊生長(zhǎng)影響機(jī)制仍未闡明。

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