李　媛， 張梅英

（中國醫(yī)科大學實驗動物部， 沈陽　110001）

·綜述·

自噬與帕金森疾病及相關(guān)性模型的研究進展

李媛， 張梅英

（中國醫(yī)科大學實驗動物部， 沈陽110001）

帕金森?。≒arkinson’s disease， PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴重影響老年人生活質(zhì)量，目前其發(fā)病機制尚不明確，環(huán)境和遺傳等因素均與其發(fā)病機制密切相關(guān)。越來越多的研究表明，線粒體功能異常和自噬損傷可能是導致PD發(fā)病的關(guān)鍵分子機制之一，因此，利用細胞模型及PD動物模型研究自噬對PD發(fā)病機制的作用具有重要意義。本文就線粒體自噬與帕金森疾病相關(guān)性的研究進展做簡要的介紹。

自噬； 線粒體； 帕金森?。≒D）； 模型

機體生物學和生理學中一些復雜的過程， 諸如炎癥、凋亡、細胞增殖和分化， 以及細胞代謝都可以影響人類疾病病因。而了解這些過程的細胞和分子機制對臨床診斷治療具有重要意義。近十年來，人們對細胞自噬（autophagy）分子機制及其在人類健康與疾病中所扮演的角色的興趣有增無減［1-3］。巨自噬（這里多指自噬）是一種維持穩(wěn)態(tài)的過程， 它發(fā)生于一切真核細胞， 將待降解胞質(zhì)成分隔離在雙層膜結(jié)構(gòu)中， 形成自噬體（autophagosome）， 而后這些自噬體結(jié)構(gòu)與溶酶體結(jié)合， 被包裹的胞質(zhì)成分被溶酶體降解進入再循環(huán)。如今自噬已經(jīng)被廣泛認定為與多種疾病發(fā)病機制相關(guān)， 例如癌癥、代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病以及肺部疾病等， 細胞自噬異常將會嚴重影響細胞和生物個體的發(fā)育、生長和衰老。

1　自噬概述

1.1自噬的分類及發(fā)生過程

細胞自噬是細胞依賴溶酶體降解由雙層膜包裹蛋白或其他細胞器（例如線粒體）從而可以循環(huán)再利用，維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一條重要途徑。根據(jù)自噬體運到溶酶體途徑不同， 自噬可大致分為三類， 即巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侶介導的自噬（chapeon-mediated autophagy CMA）。①巨自噬: 由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源單層膜凹陷形成杯狀雙層膜結(jié)構(gòu)，完全包繞待降解細胞物質(zhì)形成自噬體，繼而與溶酶體融合，自噬體內(nèi)待降解物被溶酶體內(nèi)水解酶水解［4］。②小自噬: 溶酶體膜直接包裹待降解物并在溶酶體內(nèi)降解。③分子伴侶介導的自噬：胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被運輸?shù)饺苊阁w中被水解消化。細胞自噬可以為非選擇性的如通常情況下所指巨自噬和小自噬，也可為選擇性，如線粒體自噬、脂質(zhì)體自噬以及過氧化物酶體自噬等。非選擇性自噬在細胞饑餓時發(fā)揮重要作用，為細胞生存提供能量及營養(yǎng)需要，選擇性自噬用于保護細胞正常結(jié)構(gòu)、維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

自噬的發(fā)生過程以巨自噬為例大致分為4個階段［5］: ①分隔膜形成: 在活性氧（ROS）、饑餓、能量缺乏等刺激條件下，某些受損細胞器周圍形成雙層杯狀分隔膜。②自噬體形成: 隨著分隔膜不斷延伸，待降解的細胞器被完全包繞隔離形成自噬體③自噬體的運輸、融合: 自噬體形成后將包裹的細胞器通過細胞骨架微管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)運輸至溶酶體，與溶酶體融合形成自噬溶酶體［6］。④自噬體的裂解：融合后的自噬溶酶體最終被溶酶體內(nèi)水解酶裂解

1.2自噬的分子調(diào)控

自噬通過自噬機制中的信號調(diào)節(jié)因子應(yīng)對環(huán)境變化，這些調(diào)節(jié)因子包括最先在酵母菌中發(fā)現(xiàn)命名的自噬相關(guān)基因（autophagy associated gene，Atg）的同源物［2，3］。Atg蛋白可分為4類: （1）Atg1/ULK激酶復合物，通過與mTOR相互作用而將外界刺激信號轉(zhuǎn)化為特異的自噬信號，從而啟動自噬通路；（2）class III PI3K/Vps34復合物I: 哺乳動物class III PI3K復合物包括Beclin-1、Bcl-2家族蛋白（可抑制自噬）、VPS34和ATG14L（自噬必須蛋白）［7］。（3）以Atg8-PE和Atg5-Atg12為核心的泛素樣蛋白共價修飾系統(tǒng): 自噬過程的正常進行需要兩個泛素樣結(jié)合體: Atg5-Atg12結(jié)合體和微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3-ATG8）結(jié)合體［3］。胞質(zhì)中被截短的LC3（LC3-I）可與磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine）偶聯(lián)形成LC3II并定位于自噬體內(nèi)膜和外膜，而通過免疫熒光檢測puncta可以檢測自噬體的形成［3］。在某些疾病中可以觀察到自噬體與溶酶體融合障礙導致的自噬體數(shù)目增多的現(xiàn)象［3］。（4）Atg9/mATG9跨膜蛋白系統(tǒng)，參與自噬體形成。

Bcl-2家族基因與細胞凋亡有密切關(guān)系，主要包括抗凋亡的Bcl-2，Bcl-xl和促凋亡的Bax， Bad， 和Bcl-xs等。Beclin-1為自噬基因，除接受自噬信號外，還可接受其他信號對自噬進行調(diào)節(jié)。研究表明，Bcl-2能抑制Beclin-1依賴性自噬，可降低外界刺激下誘導細胞死亡的程度，是主要的非mTOR自噬調(diào)節(jié)途徑。Bcl-2和Bcl-xl可以結(jié)合到Beclin-1自噬結(jié)構(gòu)域上，抑制其活性。而Bcl-2家族中的BH3-only蛋白（Bax，Bad，和Bcl-xs等）可通過破壞Bcl-2和Bcl-xl與Beclin-1的相互作用從而誘導細胞自噬性死亡。Beclin-1和Bcl-2家族蛋白共同參與class III PI3K復合物組成調(diào)控自噬［8，9］。

1.3自噬的特性與功能

自噬作為一種防御機制，參與線粒體（通過線粒體自噬）以及其他細胞器（例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和過氧化物酶體）循環(huán)［10，11］。此外，泛素化蛋白在壓力、衰老條件下、以及某些疾病由于蛋白結(jié)構(gòu)和折疊發(fā)生異常而造成蛋白異常積聚時，自噬會參與異常積聚蛋白的清除［12］。有研究顯示自噬還參與調(diào)控脂質(zhì)的代謝［13］。自噬主要作為一種保護機制可保護細胞免于死亡。 細胞死亡方式有兩種，即細胞壞死和程序性細胞死亡（programmed cell death， PCD）。而PCD又分為細胞凋亡（I型PCD）和自噬型細胞死亡（II型PCD）［14］。細胞凋亡典型改變?yōu)? 細胞質(zhì)和染色質(zhì)凝集，DNA分解，細胞碎裂進而形成凋亡小體，隨之通過細胞吞噬作用去除、降解死亡細胞。自噬型細胞死亡起于細胞自噬，其典型特征為胞漿中形成大量自噬囊泡。在生理情況下，外界刺激可誘發(fā)自噬以維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，而自噬活性持續(xù)增強時將會誘發(fā)自噬型細胞死亡［15］，此時伴隨著線粒體的絕大部分變性、溶解，染色質(zhì)斷裂以及核解體。自噬與凋亡之間調(diào)控因素（例如抑制Bcl-2和Beclin-1以及LC3B和Fas相互作用）［16，17］的相互作用顯示，這兩者之間的關(guān)系極為復雜微妙。雖然過度自噬或自噬損傷都沒有被證明可以直接導致細胞死亡，但是在某些動物模型中，兩者或許都與細胞凋亡有關(guān)［3］。

1.4線粒體自噬

線粒體是真核動物細胞進行生物氧化和能量轉(zhuǎn)化的場所，為細胞生命活動提供大部分能量。線粒體產(chǎn)生能量的同時，生成ROS。生理情況下，ROS可以通過細胞代謝清除維持線粒體穩(wěn)態(tài)，當ROS產(chǎn)生超出線粒體正常代償負荷時，可引起線粒體損傷，進而引發(fā)一系列線粒體功能異常，最終威脅細胞生存。因此，及時有效清除損傷線粒體對細胞穩(wěn)態(tài)的維持具有至關(guān)重要的意義。線粒體自噬首次由Lemasters在2005年提出［17］，細胞在ROS、營養(yǎng)缺乏、能量匱乏以及細胞衰老等刺激下，發(fā)生線粒體內(nèi)膜去極化，受損線粒體被特異的包裹進雙層膜結(jié)構(gòu)中，形成自噬體，并通過微管系統(tǒng)運輸?shù)饺苊阁w， 與溶酶體融合，由溶酶體內(nèi)水解酶將損傷線粒體降解，從而維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

1.5線粒體自噬與疾病

由于線粒體在細胞生命活動中的重要作用，許多人類疾病發(fā)生都與線粒體有密切關(guān)系。線粒體損傷導致氧化磷酸化功能缺陷可誘發(fā)神經(jīng)肌肉疾病，造成記憶、視力聽力和體力下降: 引起心血管疾病、糖尿病、阿爾茨海默病、帕金森病以及腫瘤等多種疾病。已經(jīng)報道證明自噬異常不僅與腫瘤和神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，還參與了脂質(zhì)代謝異常、異常蛋白積聚、免疫系統(tǒng)疾病以及對外部病原體清除障礙所致的各種疾病的發(fā)生［18，19］。 生理情況下， 自噬降解受損細胞器、增強細胞產(chǎn)能能力使細胞適應(yīng)各種應(yīng)激， 反之則誘導細胞死亡。前已提及線粒體損傷可造成多種人類疾病， 而線粒體自噬是清除細胞內(nèi)受損線粒體維持細胞內(nèi)穩(wěn)定的一種重要機制。線粒體自噬缺陷可引起細胞損傷和受損線粒體的大量積聚，從而促進一系列疾病的發(fā)生發(fā)展。

2　線粒體自噬與帕金森疾病

神經(jīng)退行性疾病是一種神經(jīng)元功能進行性喪失的家族遺傳病或散發(fā)性疾病， 并且呈現(xiàn)年齡相關(guān)性。其發(fā)病機理共同特征為由于基因突變和清除機制障礙導致的線粒體功能異常和蛋白的異常積聚［20，21］。在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制中， 以線粒體功能異常為典型的為帕金森疾病（Parkinson’s disease， PD）［22］。PD是繼阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）之后第二大神經(jīng)退行性病變，患者中腦黑質(zhì)致密部（substantianigra， SN）多巴胺能神經(jīng)元選擇性缺失， 在中國65歲以上人群中發(fā)病率約為1.7%，并且呈現(xiàn)年齡相關(guān)性。其典型臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動徐緩以及姿勢異常，特征性病理表現(xiàn)為多巴胺神經(jīng)元細胞凋亡及路易小體的形成。由于以上發(fā)病特點，PD嚴重影響了中老年人晚年生活質(zhì)量。目前諸多研究者普遍認為導致PD發(fā)生的病因包括環(huán)境因素和遺傳因素兩方面，其中近10%的PD病例為特定基因缺陷所導致的遺傳性PD［23］。隨著分子遺傳學和分子生物學研究進展，有關(guān)PD發(fā)病的分子生物學進展同樣有目共睹。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與PD 明確相關(guān)、以單基因顯性或隱性方式遺傳的基因有6種: α-synuclein， parkin，PINK1 （PTEN-induced putative kinase 1）， PARK7（Parkinson disease protein 7，又稱為DJ-1），LRRK2（Leucine-rich repeat kinase 2）以及 ATP13A2（ATPase 13A2）［24］。

2.1線粒體質(zhì)量控制

線粒體在細胞能量代謝、產(chǎn)生ROS和調(diào)控細胞凋亡中都發(fā)揮關(guān)鍵作用，受損線粒體的大量積累有礙于細胞生存及其正常功能的發(fā)揮，在長期進化過程中，細胞進化出可以選擇性清除受損或多余線粒體的體系，從而維持線粒體功能穩(wěn)態(tài)，保證細胞生存質(zhì)量和正常功能的發(fā)揮。而細胞自噬不僅僅是將有害物質(zhì)清除，也可作為一種細胞能源循環(huán)系統(tǒng)，為細胞更新和動態(tài)平衡提供源源不斷物質(zhì)和能量。線粒體質(zhì)量控制關(guān)鍵在于兩個互相關(guān)聯(lián)的步驟: 受損線粒體的分離、識別和線粒體自噬。

細胞內(nèi)線粒體不斷的分裂融合從而維持其動態(tài)平衡，哺乳動物細胞中線粒體外膜蛋白Mfn1/2以及線粒體內(nèi)外膜蛋白Opa1可介導線粒體融合，介導線粒體分裂蛋白只要有Drp1、Fis1和Mff等位于線粒體外膜的Fis1和Mff能夠?qū)|(zhì)中Drp1募集到線粒體外膜介導線粒體分裂［25，26］。線粒體融合對于線粒體正常功能的維持具有重要意義，線粒體融合障礙或線粒體過度分裂時，導致線粒體內(nèi)膜去極化，引發(fā)線粒體損傷［27］。線粒體分裂、融合動態(tài)平衡與神經(jīng)性疾病密切相關(guān)［28，29］。

2.2PINK1/Parkin1 通路與線粒體功能障礙

功能異常的線粒體被募集到自噬體進入再循環(huán)的過程由不同的蛋白質(zhì)調(diào)控，包括磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN），PINK1和Parkinson 蛋白2 （parkin）［30］。在哺乳動物中，parkin 表達于多種組織，在大腦、骨骼肌、心臟以及肝臟組織中高度表達。PINK1/Parkin1通路對哺乳動物線粒體自噬功能的維持具有重要意義［31］，PINK1和PARK2基因突變（PINK1和PARK2分別編碼PINK1和parkin導致PD家族式隱性遺傳，并且在小鼠模型中均與線粒體功能障礙有關(guān)［32-34］。散發(fā)性帕金森神經(jīng)元胞漿內(nèi)α-synuclein蛋白積聚形成路易小體， 而路易小體的形成加重線粒體功能損傷［35］。雖然α-synuclein蛋白為自噬底物，但這一蛋白的異常積聚會損傷自噬功能，對自噬功能的正常發(fā)揮造成干擾［36］。自噬在神經(jīng)退行性疾病中是一種最初始的適應(yīng)性反應(yīng)，受自噬底物病理性積聚的抑制，導致修復機制的損傷，從而誘發(fā)疾病發(fā)生發(fā)展［37］。

研究表明，parkin與PINK1在果蠅模型中可以通過促進線粒體分裂或者抑制其融合而調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)。還有研究者發(fā)現(xiàn)，通過對果蠅模型進行parkin或PINK1基因敲除可以導致其線粒體功能障礙，而過表達DJ-1可以代償缺失的PINK1功能而在parkin基因缺失模型中未見此代償機制［38］。

線粒體解偶聯(lián)劑（可降低線粒體膜電位，發(fā)生線粒體損傷）處理神經(jīng)細胞后，parkin從胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到線粒體膜上。其他毒性物質(zhì)如百草枯處理細胞后，也可誘導parkin由胞質(zhì)到線粒體的轉(zhuǎn)移［39］。此外，細胞在線粒體解偶聯(lián)劑處理1 d后，parkin可介導受損線粒體被自噬選擇性清除［39］。實驗證明parkin可通過選擇性自噬清除受損線粒體從而維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)［40］。有文獻顯示，在parkin轉(zhuǎn)位至受損線粒體并誘導其選擇性自噬的過程中需要PINK1的參與，parkin與PINK1可通過相同途徑誘導線粒體自噬，抑制線粒體損傷。有研究表明［41，42］，當PINK1轉(zhuǎn)位至健康線粒體時會被蛋白水解酶迅速水解，于是研究者們提供了一種新的檢測受損線粒體的機制，即PINK1表達并轉(zhuǎn)位至所有線粒體上，但健康線粒體會將其迅速水解，而受損線粒體由于水解酶活性受損，PINK1不斷積累，最終導致線粒體自噬發(fā)生。而PINK1被水解及抑制的具體機制還有待進一步研究。雖然目前研究［43-45］已證實PINK1可以結(jié)合并磷酸化parkin，但PINK1是如何募集parkin到線粒體膜上的具體機制尚不明確。

2.3線粒體質(zhì)量控制異常與PD疾病發(fā)生

對PD患者的尸檢病理證實，細胞中存在腫大的線粒體， 表明功能異常的線粒體清除失效， 這就為線粒體異常及線粒體自噬改變與PD發(fā)病提供了最直接的證據(jù)［46］。研究表明parkin、Pink1和DJ-1均與線粒體質(zhì)量控制相關(guān)，基因缺失時將導致線粒體形態(tài)異常。Pink1與parkin通過線粒體分裂/融合途徑調(diào)控線粒體形態(tài)，并且可以影響線粒體質(zhì)量控制［47-49］。但Pink1與parkin對線粒體質(zhì)量控制的具體機制仍然有待進一步研究，DJ-1在線粒體質(zhì)量控制中發(fā)揮的作用也需要深入了解。有研究者使用DJ-1基因敲除小鼠模型胚胎成纖維細胞實驗發(fā)現(xiàn)，DJ-1缺失時，線粒體形態(tài)發(fā)生改變，線粒體長度減小、碎片增多，介導線粒體分裂蛋白Drp1沒有明顯改變，線粒體融合蛋白MFN1明顯減少，融合率降低，線粒體膜電位去極化，進而引發(fā)線粒體損傷， 其溶酶體活性降低， 自噬發(fā)生改變［50，51］，而線粒體受損加劇了神經(jīng)元對外界刺激誘導細胞死亡的敏感性［50］。

DJ-1對自噬的調(diào)控是多樣的，在小鼠模型中沉默DJ-1基因可以上調(diào)自噬［50，52，53］，也可下調(diào)自噬［51，54］。當過表達DJ-1激活ERK1/2通路或抑制mTOR通路增強多巴胺能神經(jīng)元自噬對受損線粒體的清除能力時，可阻止由于線粒體受損促凋亡因子（比如細胞色素C）向胞質(zhì)的釋放［52］。p62是一種PD疾病病理改變的組分，與PD發(fā)病直接相關(guān)，與正?；颊呦啾?，PD患者p62蛋白表達水平較高，研究證明DJ-1過表達可增強自噬活性促進對p62蛋白的清除，從而延緩疾病發(fā)生發(fā)展［52］。DJ-1基因敲除小鼠胚胎成纖維細胞自噬體標志蛋白LC3Ⅱ減少，其自噬活性未發(fā)生改變［51］，而有研究者指出，短期敲除DJ-1基因自噬活性增強，家族遺傳性缺失DJ-1基因時，自噬活性是否會受到抑制仍然是未解之謎［50］。而作者認為，DJ-1基因缺失導致自噬活性增強是否會誘發(fā)神經(jīng)元自噬型細胞死亡也是一個值得深入商榷的問題。

3　結(jié)語

雖然關(guān)于線粒體自噬與PD發(fā)病進行了大量研究，但仍有許多問題需要進一步研究證實。線粒體自噬的分子調(diào)控過程，線粒體自噬與凋亡通路相關(guān)基因的關(guān)系，以及線粒體自噬與PD發(fā)病的具體關(guān)系等一系列問題都尚不明確。而這一切謎團也為更多深入研究提供了方向。通過對PD小鼠模型以及細胞水平線粒體自噬的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬在PD發(fā)病機制中具有重要作用，維持線粒體功能穩(wěn)定或促進受損線粒體降解將有助于保護多巴胺能神經(jīng)元。線粒體缺陷與PD發(fā)病之間的實驗數(shù)據(jù)顯示，自噬調(diào)控可能為治療PD疾病某些類型的一種新手段。然而，研究者普遍認為自噬是一把雙刃劍，因為無論自噬降低或增強都絕對是有害而無益的，因此，單純增強自噬并不可行，誘導細胞自噬的藥物使用也必須謹而慎之。綜上所述，通過構(gòu)建PD小鼠模型并進行線粒體自噬深入研究，闡述線粒體自噬在PD發(fā)病中的作用機制，將為人類PD疾病發(fā)病機制與臨床治療提供更多參考資料。

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Research Progress onAutophagy with Parkinson’s Disease and Related Models

LI Yuan， ZHANG Mei-ying
（Laboratory Animal Center， China Medical University， Shenyang 110001， China）

Parkinson’s disease （PD） is a common neurodegeneration disease， it has seriously affect on quality of life in elder. At present the pathogenesis of PD is unclear， environmental and genetic factors are closely related with it. An increasing number of evidences suggest that mitochondrial dysfunction and autophagy damage may be one of the key molecular mechanisms leading to the onset of PD， thus it would be significant to study the role of autophagy in the pathogenesis of PD by using cellular models and PD’s animal models. The paper briefly review the research progress of mitochondrial autophagy correlation with Parkinson's disease.

Autophagy； Mitochondria； Parkinson’s disease（PD）； Model

Q95-33

A

1674-5817（2015）04-0335-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2015.04.020

2015-05-31

遼寧省科技計劃項目（2014408001）

李媛（1989-）， 女， 動物學碩士研究生。E-mail: 1009632314@qq.com

張梅英（1965-）， 女， 碩士研究生導師， 研究方向: 實驗動物轉(zhuǎn)基因。E-mail: zhmeiying@163.com