孫濤，賈立偉，李欣

1.海軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100048；2.第二軍醫(yī)大學(xué) 海軍臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100048

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因不明的慢性炎癥性腸病，病變范圍主要表現(xiàn)在直腸和結(jié)腸，是發(fā)生結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）三大高危因素之一[1]，占所有CRC的1%～2%，且長期UC 病人發(fā)生CRC 的風(fēng)險(xiǎn)更高。UC-CRC 顯示了特有的CRC 臨床病理特征。UC-CRC 的發(fā)展模式為“炎癥上皮-低度異型增生-高度異型增生-癌”[2]。因此，在UC病人中行結(jié)腸鏡篩查及監(jiān)測發(fā)現(xiàn)早期黏膜改變及時(shí)相應(yīng)處理，對防止癌變意義重大。在這篇文章中，我們簡要綜述了UC-CRC 的臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制及預(yù)防策略。

1 UC-CRC的臨床特點(diǎn)

與散發(fā)的CRC比較，UC-CRC 患者更年輕，發(fā)病的平均年齡常低于20 歲，在UC-CRC 病人的發(fā)病機(jī)理上，炎癥環(huán)境起了重要作用。病理類型方面，UCCRC 中黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌的發(fā)生比例更高[3]。Eaden 等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，隨著疾病持續(xù)時(shí)間推移，UC-CRC 增加率是散發(fā)性CRC 的4～10倍。并且結(jié)腸有多的炎癥病灶則腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，這可能與結(jié)腸廣泛的炎癥有關(guān)。UC-CRC 患者比相同腫瘤階段的CRC 患者預(yù)后更差，且UC-CRC患者診斷時(shí)多已在腫瘤晚期[5]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了了解UC-CRC 風(fēng)險(xiǎn)因素的重要性及對UC 患者行結(jié)腸鏡監(jiān)測的必要性。

2 UC癌變的風(fēng)險(xiǎn)因素

風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)識是非常重要的，能夠?qū)C病人進(jìn)行分類，明確哪些患者需要頻繁的監(jiān)測或者強(qiáng)化治療。風(fēng)險(xiǎn)因素包括診斷時(shí)年齡、病程、結(jié)腸炎癥范圍、炎癥程度、CRC 家族史、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）的出現(xiàn)，以及吸煙、假性息肉、結(jié)腸持續(xù)炎癥、結(jié)腸狹窄等。

2.1 病程及病變范圍

根據(jù)大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查[3]，病程是UC 癌變的首要因素。病程與癌變的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。炎癥性腸病患者中，從診斷炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）到CRC 的中位時(shí)間是17年，21%的IBD患者在10 年內(nèi)發(fā)展成腫瘤[6]。病變范圍是癌變發(fā)生的相關(guān)因素，一項(xiàng)Meta 分析[7]顯示UC-CRC 平均發(fā)生率為3.7%，全結(jié)腸炎UC 患者發(fā)生CRC 為5.4%。病變范圍對CRC 的風(fēng)險(xiǎn)大小為：全結(jié)腸炎＞左半結(jié)腸＞直腸炎或直乙狀結(jié)腸炎。全結(jié)腸炎UC患者發(fā)生CRC 的風(fēng)險(xiǎn)性約高于非UC 人群15 倍[8]。因此，對于病程較長的全結(jié)腸炎的UC患者應(yīng)引以重視。

2.2 發(fā)病年齡

年齡是UC 癌變的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。CRC風(fēng)險(xiǎn)與診斷UC的起始年齡負(fù)相關(guān)，即起始診斷年齡越小，發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)越大。文獻(xiàn)報(bào)道19 歲以下年齡段的UC 患者相對危險(xiǎn)度43.8，而20～39 歲年齡段患者相對危險(xiǎn)度2.65[9]。分析原因可能為年幼發(fā)病炎性反應(yīng)更重，并且由于免疫防御系統(tǒng)弱，容易發(fā)生基因的缺失、突變及易位，增加癌變的風(fēng)險(xiǎn)性[10]。

2.3 原發(fā)性硬化性膽管炎

PSC 也與UC-CRC 密切相關(guān)，但其機(jī)制尚未明確，合并PSC的UC患者發(fā)生CRC變的風(fēng)險(xiǎn)性較一般人群明顯增加[11]。合并PSC 的UC 患者有累積發(fā)生CRC風(fēng)險(xiǎn)，Broomé等[12]指出UC癥狀持續(xù)10年后發(fā)生CRC 為9%，20年后為31%，25年后為50%,而不合并PSC 的UC 患者相應(yīng)時(shí)間段發(fā)生CRC 的風(fēng)險(xiǎn)分別為2%、5%和10%。一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)21%合并PSC的UC 患者發(fā)展CRC，而無PSC 的UC 患者發(fā)展CRC僅為4%[13]。合并PSC 的UC-CRC 患者，大部分發(fā)病部位為右半結(jié)腸，考慮其相關(guān)因素之一是由于該部位致癌的次級膽汁酸濃度最高引起的[14]。

2.4 CRC家族史

有結(jié)腸癌家族史對比無結(jié)腸癌家族史發(fā)展CRC的風(fēng)險(xiǎn)增高，其相對風(fēng)險(xiǎn)為2.5[15]。如果小于50歲的一級親屬患有CRC，則發(fā)生癌變的相對風(fēng)險(xiǎn)可增加9 倍[16]。但也有反對者認(rèn)為CRC 家族史本身就是CRC發(fā)病的高危因素，所以遺傳因素在UC癌變過程中的作用尚須進(jìn)一步研究明確。

2.5 其他

其他可能的危險(xiǎn)因素也不容忽視，包括飲食習(xí)慣[17]、吸煙、假性息肉、結(jié)腸狹窄等。

3 UC相關(guān)CRC分子特征和信號通路

結(jié)腸炎癌變的致病機(jī)理很復(fù)雜，相對散發(fā)性結(jié)腸癌（sporadic colorectal carcinoma，SCC）的發(fā)病模式為“突變積累-腺瘤-癌變”[18]，UC 癌變模式為“炎癥-異型增生（低度、高度）-癌變”。慢性炎癥導(dǎo)致腫瘤發(fā)生主要與各種炎性因子和氧化應(yīng)激有關(guān)。這些炎性因子可以導(dǎo)致基因突變、抑制凋亡、刺激血管生成和細(xì)胞增殖，同時(shí)也可以引起基因甲基化的改變[19]。大量研究顯示，多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNFα）、白細(xì)胞介素（IL-6、IL-10、IL-17、IL-23）等，通過核因子NF-κB 及相關(guān)信號通路，在UC 的炎癥發(fā)生及癌變過程中發(fā)揮重要作用[20]。其中，NFκB/IL-6/STAT3 級聯(lián)反應(yīng)是一條促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增生的重要信號傳導(dǎo)通路。

炎癥過程中，激活的炎性細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）會產(chǎn)生高水平的活性氧及活性氮分子。在炎癥因子和氧化應(yīng)激共同作用下，發(fā)生一系列基因突變，從而促進(jìn)UC-CRC 的進(jìn)展。Foersch[20]綜述了UC-CRC 不同進(jìn)展過程出現(xiàn)的重要基因突變。p53 抑癌基因是UC-CRC 過程中初始步驟的關(guān)鍵基因，是UC-CRC 中早期突變基因，后續(xù)階段的癌變過程中發(fā)生突變的其他基因有kRAS、DCC、cyclin D、COX、iNOS、APC 及β-catenin[21]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是UC-CRC 研究較多的發(fā)病機(jī)制。MSI 通常發(fā)生在UC-CRC 早期階段，超甲基化hMLHl啟動子或缺失另一個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因hMSH2 可導(dǎo)致高M(jìn)SI[22]，轉(zhuǎn)化生長因子βⅡ（TGFβⅡ）是MSI 進(jìn)展UC-CRC 的基因靶點(diǎn)。microRNA（miRNA）在調(diào)控IBD 關(guān)鍵致病機(jī)制中起重要作用。miRNA-124a 基因有腫瘤抑制功能，在UC 患者癌變過程中被甲基化，miRNA-124a-3 甲基化水平與CRC 個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)[23]。miRNA-155 過表達(dá)在UC-CRC 與MSI 尤為相關(guān)。這些分子在炎癥相關(guān)CRC的早期發(fā)現(xiàn)和治療反應(yīng)中可能是有意義的生物標(biāo)志物。此外，染色體不穩(wěn)定性（chromosome instability，CIN）、DNA 異倍體被認(rèn)為是UC 癌變過程中的早期事件，且早于異型增生，也可能作為UC 癌變的監(jiān)測指標(biāo)。近期發(fā)現(xiàn)腸道微生物和與之相關(guān)的的黏膜屏障功能的損害也可能在CRC 的發(fā)展中起作用。炎癥所致腸道上皮破壞和細(xì)菌易位穿過上皮屏障支持炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)展[24]。

4 臨床預(yù)防

4.1 結(jié)腸鏡監(jiān)測

結(jié)腸鏡監(jiān)測的目的是發(fā)現(xiàn)異型增生及早期癌。結(jié)腸鏡監(jiān)測降低了UC-CRC 的發(fā)病率和死亡率。2013 年歐洲炎性腸病機(jī)構(gòu)（ECCO）指南如下：應(yīng)在危險(xiǎn)開始增加時(shí)進(jìn)行監(jiān)測，如疾病出現(xiàn)8 年后開始，經(jīng)過此次腸鏡監(jiān)測后，高危特征的患者（全結(jié)腸炎、內(nèi)鏡和/或組織學(xué)炎癥、假性息肉、CRC 家族史，每項(xiàng)記1 分，3～4 分為高危，0～2 分為低危）應(yīng)每年行1～2次腸鏡檢查，低?；颊邞?yīng)每3～4 年行結(jié)腸鏡檢查，無危險(xiǎn)因素者每5 年行結(jié)腸鏡檢查。此外，2010 年美國胃腸病學(xué)會（AGA）指南建議合并PSC 患者開始監(jiān)測后每年一次篩查。

另一方面，一些研究指出了結(jié)腸鏡監(jiān)測的失敗，如2006 年Collin 等[25]的Meta 分析未能證實(shí)內(nèi)鏡對UC 患者UC-CRC 相關(guān)死亡的預(yù)防作用。臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為UC的異型增生通常為平坦型，大多數(shù)內(nèi)鏡看不到。一項(xiàng)分析說明要使發(fā)現(xiàn)異型增生達(dá)到95%敏感度需要取64 塊活組織[26]?；谝陨显?，傳統(tǒng)的腸鏡監(jiān)測方法在預(yù)防癌癥中的作用尚存在局限性。近年來，新的內(nèi)鏡成像技術(shù)已被引進(jìn)。色素內(nèi)鏡使用亞甲藍(lán)或靛胭脂染色，能夠顯示平坦型病灶，已經(jīng)成功地應(yīng)用到診斷領(lǐng)域[27]，可以減少活檢組織的數(shù)量，并顯著增加上皮內(nèi)腫瘤的診出率。其他如放大內(nèi)鏡、共聚焦內(nèi)鏡等均有助于提高異型增生和早期癌的診斷率[28-29]。Gabbani[30]指出，對炎癥性腸病監(jiān)測最好的聯(lián)合是首先色素內(nèi)鏡識別可疑病損，進(jìn)一步檢查使用共聚焦激光內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變。

最近，共聚焦激光內(nèi)鏡（confocal laser endoscope，CLE）甚至開發(fā)了在結(jié)腸癌模型實(shí)施分子靶向顯像。針對不同的腫瘤表型，使用相應(yīng)的熒光標(biāo)記的抗體，如表皮生長因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）[31-32]。它可以用來檢測接受抗TNFα治療的反應(yīng)。這是很有意義的，因?yàn)榘邢蛑委熁ㄙM(fèi)很大，并且有一定的副作用。如何更優(yōu)化地選擇和融合這些新技術(shù)，需要我們不斷研究總結(jié)。

4.2 化學(xué)預(yù)防

4.2.1 5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）2013 年一項(xiàng)Meta 分析[33]結(jié)果顯示5-ASA 的使用減少了UC-CRC 患者的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是服用高于一般日常劑量的病例。其納入6項(xiàng)使用高劑量的5-ASA 研究（柳氮磺胺吡啶≥2.0 g/d，美沙拉嗪≥1.2 g/d），使用越高劑量的5-ASA，發(fā)生CRC 的風(fēng)險(xiǎn)越低（OR：0.51；95% CI：0.35～0.75）。

5-ASA 可能通過干擾TGFβ、TNFα、NF-κB 和Wnt/β-catenin 信號通路阻礙了細(xì)胞周期進(jìn)程，提高了DNA 復(fù)制保真度，清除活性氧，減少了自由基[34]。而5-ASA 對全結(jié)腸炎患者的化學(xué)預(yù)防作用受到限制。一種可能的解釋是，使用5-ASA 對全結(jié)腸炎緩解期的管理和維持比遠(yuǎn)端的結(jié)腸炎更困難。其他的免疫調(diào)節(jié)藥物如巰基嘌呤、硫唑嘌呤及生物制劑的使用，對全結(jié)腸炎患者在UC-CRC 的預(yù)防上已經(jīng)顯示出優(yōu)于5-ASA[35]。

4.2.2 熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）UDCA 主要用于PSC 的治療，后來發(fā)現(xiàn)對UC-CRC有預(yù)防作用，比較未治療的UC 患者，可以預(yù)防UCCRC 進(jìn)展及異型增生[11]。一方面表明UDCA 有抗氧化作用，減少了活性氧和活性氮的致突變機(jī)制；另一方面UDCA 降低腫瘤的患病率，因?yàn)闇p少了致癌因素次級膽汁酸的濃度。另有臨床研究[36]并未發(fā)現(xiàn)它能降低這類患者的結(jié)腸黏膜上皮內(nèi)瘤變和結(jié)腸癌的發(fā)生率，因此該藥的預(yù)防作用尚須進(jìn)一步明確。

4.2.3 糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、非甾體抗炎藥 糖皮質(zhì)激素多用于治療重度UC，長期應(yīng)用副作用大，所以有關(guān)激素在預(yù)防UC-CRC 中的作用的研究很少。van Staa等[37]報(bào)道，規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑可以減少UC-CRC風(fēng)險(xiǎn)（OR：0.38），而單獨(dú)使用該藥甚至輕度增加發(fā)生CRC 的風(fēng)險(xiǎn)。局部吸收的激素布地奈德，因全身副作用小，已廣泛應(yīng)用于炎癥性腸病的治療。一些研究表明，阿司匹林和非甾體抗炎藥可能降低UC-CRC的發(fā)生率和死亡率。

4.2.4 生物制劑 動物實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用TNFα阻滯劑英夫利昔單抗比較無生物制劑的標(biāo)準(zhǔn)治療組，可以減少實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)結(jié)腸炎相關(guān)癌癥（colitis-associated cancer，CAC）的發(fā)生[38]，但目前缺乏相關(guān)的臨床證據(jù)。近期研究表明[39]，DMH/DSS 誘導(dǎo)的CAC 模型中，抗IL-17A 抗體抑制CAC 的發(fā)展；Wang 等[40]已證明IL-17A 在腫瘤生長的刺激效應(yīng)是通過IL-6 和Stat3 信號通路。其他的抗IL-6 受體抗體塔西單抗或抗VEGF 抗體貝伐單抗最近也被建議用于治療CAC，但在預(yù)防CAC 中還沒有確切數(shù)據(jù)[20]。有研究表明[41]，雌激素受體β（ERβ）在AOM/DSS 誘導(dǎo)的CRC 小鼠模型中具有預(yù)防作用，為靶向治療的另一方向。植物性雌激素是具有ERβ激動作用的制劑，可從食物中攝取，安全無副作用，可進(jìn)一步研究其臨床療效，了解其預(yù)防作用。

4.2.5 益生元和益生菌 有研究證明[42]，在慢性和亞急性結(jié)腸炎模型，麥芽粉（GBF）作為一種益生元，通過調(diào)節(jié)腸道環(huán)境有效預(yù)防結(jié)腸炎相關(guān)異型增生和癌變。益生元可能防止黏膜破壞，不同程度地影響上皮再生和穩(wěn)態(tài)。UC 致病的一種理論是通過環(huán)境因素的干預(yù)，共生微生物的免疫反應(yīng)導(dǎo)致易感基因的患者發(fā)病[43-44]。益生菌或益生元的有益效果與改變腸道pH 值、增加短鏈脂肪酸產(chǎn)出、刺激黏膜免疫細(xì)胞和增加營養(yǎng)吸收相關(guān)。

4.2.6 其他中藥制劑 芍藥湯[45]顯著增加AOM/DSS誘導(dǎo)的鼠的生存率，降低了結(jié)腸腫瘤的發(fā)生率，通過阻礙上皮間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT），減少了炎癥標(biāo)志物IL-1β、TNFα的表達(dá)。木蝴蝶素A[46]抑制了實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎相關(guān)致癌作用，通過下調(diào)IL-6/STAT3 信號通路，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。尼古丁[47]抑制DSS 誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎及結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤，明顯阻礙了腫瘤小鼠模型結(jié)腸組織TNF、IL-6 mRNA及磷酸化Stat3 的表達(dá)。這種影響與選擇性7-煙堿乙酰膽堿受體（7-nAChR）激活相關(guān)。

5 結(jié)語

UC-CRC 是一類較特殊的CRC，UC 的癌變機(jī)制與散發(fā)性和遺傳性結(jié)腸癌的發(fā)生有所不同，其發(fā)病率隨著UC 病程遷延而升高。CAC 診斷是胃腸鏡檢查最大的挑戰(zhàn)之一，但這可能通過新的內(nèi)鏡成像及切除術(shù)改善。為了最小化UC-CRC，在臨床實(shí)踐中，明確的指南應(yīng)該被完全采納和應(yīng)用?；虻母淖冊赨C-CRC 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，分析這些基因特征和臨床病理特征的相關(guān)性，有益于今后發(fā)展新的治療方法，減少UC-CRC的風(fēng)險(xiǎn)。

[1]靖大道,蕭樹東.結(jié)腸癌病因?qū)W研究現(xiàn)狀[J].胃腸病學(xué),2001,6(4）:228-230.

[2]蘇婧玲,劉占舉.潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌變機(jī)制研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2010,18(19):2008-2012.

[3]Matsuoka H,Ikeuchi H,Uchino M,et al.Clinicopathological features of ulcerative colitis-associated colorectal cancer pointing to efficiency of surveillance colonoscopy in a large retrospective Japanese cohort[J].Int J Colorectal Dis,2013,28:829-834.

[4]Eaden J A,Abrams K R,Mayberry J F.The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis:a meta-analysis[J].Gut,2001,48:526-535.

[5]Kavanagh D O,Carter M C,Keegan D,et al.Management of colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease[J].Tech Coloproctol,2014,18:23-28.

[6]Brackmann S,Andersen S N,Aamodt G,et al.Relation-ship between clinical parameters and the colitis-colorectal cancer interval in a cohort of patients with colorectal cancer in inflammatory bowel disease[J].Scand J Gastroenterol,2009,44:46-55.

[7]Eaden J A,Abrams K R,Mayberry J F,The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis:a meta-analysis[J].Gut,2001,48:526-535.

[8]Ekbom A,Helmick C,Zack M,et al.Ulcerative colitis and colorectal cancer.A population-based study[J].N Engl J Med,1990,323:1228-1233.

[9]Ekbom A,Adami H O,Helmick C G,et al.Perinatal risk factors for inflammatory bowel disease:a case-control study[J].Am J Epidemiol,1990,132:1111-1119.

[10]劉斌.潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素及預(yù)防[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志,2012,32(3）:244-252.

[11]Van Assche G,Dignass A,Bokemeyer B,et al.Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 3:special situations[J].J Crohns Colitis,2013,7(1)1-33.

[12]Soetikno R M,Lin O S,Heidenreich P A,et al.Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis:a meta-analysis[J].Gastrointest Endosc,2002,56:48-54.

[13]Yashiro M.Ulcerative colitis-associated colorectal cancer[J].World J Gastroenterol,2014,20(44):16389-16397.

[14]郭俏.潰瘍性結(jié)腸炎癌變機(jī)制及預(yù)防的研究進(jìn)展[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志,2012,32(3）:253-259.

[15]Askling J,Dickman P W,Karlén P,et al.Family history as a risk factor for colorectal cancer in inflammatory bowel disease[J].Gastroenterology,2001,120(6):1356-1362.

[16]賈丹丹,戚文娟,程莉,等.潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素及癌變機(jī)制[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(3):720-722.

[17]Gong Wei,Lv Nonghua,Wang Bangmao,et al.Risk of ulcerative colitis-associated colorectal cancer in China:a multicenter retrospective study[J].Dig Dis Sci,2012,57:503-507.

[18]Harpaz N,Ward S C,Mescoli C,et al.Precancerous lesions in inflammatory bowel disease[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2013,27:257-267.

[19]Seruga B,Zhang H,Bernstein L J,et al.Cytokines and their relationship to the symptoms and outcome of cancer[J].Nat Rev Cancer,2008,8(11):887-899.

[20]Foersch S,Neurath M F.Colitis associated neoplasia:molecular basis and clinical translation[J].Cell Mol Life Sci,2014,71:3523-3535.

[21]Principi M,Barone M,Pricci M,et al.Ulcerative colitis:from inflammation to cancer.Do estrogen receptors have a role[J]? World J Gastroenterol,2014,20(33):11496-11504.

[22]Cawkwell L,Sutherland F,Murgatroyd H,et al.Defective hMSH2/hMLH1 protein expression is seen infrequently in ulcerative colitis associated colorectal cancers[J].Gut,200,46(3):367-369.

[23]Bai Jing,Li Yongsheng,Shao Tingting,et al.Integrating analysis reveals microRNA-mediated pathway crosstalk among Crohn's disease,ulcerative colitis and colorectal cancer[J].Mol Biosyst,2014,10(9):2317-2328.

[24]Rogler G.Chronic ulcerative colitis and colorectal cancer[J].Cancer Lett,2014,345:235-241.

[25]Collins P D,Mpofu C,Watson A J,et al.Strategies for detecting colon cancer and/or dysplasia in patientswith inflammatory bowel disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2006,2:CD000279.

[26]Rubin C E,Haggitt R C,Burmer G C,et al.DNA aneuploidy in colonic biopsies predicts future development of dysplasia in ulcerative colitis[J].Gastroenterology,1992,103:1611-1620.

[27]Freire P,Figueiredo P,Cardoso R,et al.Surveillance in ulcerative colitis:is chromoendoscopy-guided endomicroscopy always better than conventional colonoscopy? A randomized trial[J].Inflamm Bowel Dis,2014,20:2038-2045.

[28]Tontini G E,Vecchi M,Neurath M F,et al.Advanced endoscopic imaging techniques in Crohn's disease[J].J Crohns Colitis,2014,8:261-269.

[29]Marion J F,Waye J D,Present D H,et al.Chromoendoscopy-targeted biopsies are superior to standard colonoscopic surveillance for detecting dysplasia in inflammatory bowel disease patients:a prospective endoscopic trial[J].Am J Gastroenterol,2008,103:2342-2349.

[30]Gabbani T,Manetti N,Bonanomi A G,et al.New endoscopic imaging techniques in surveillance of inflammatory bowel disease[J].World J Gastrointest Endosc,2015,7(3):230-236.

[31]Goetz M,Ziebart A,Foersch S,et al.In vivo molecular imaging of colorectal cancer with confocal endomicroscopy by targeting epidermal growth factor receptor[J].Gastroenterology,2010,138:435-446.

[32]Foersch S,Kiesslich R,Waldner M J,et al.Molecular imaging of VEGF in gastrointestinal cancer in vivo using confocal laser endomicroscopy[J].Gut,2010,59:1046-1055.

[33]Gabbani T,Manetti N,Bonanomi A G,et al.5-Aminosalicylates reduce the risk of colorectal neoplasia in patients with ulcerative colitis:an updated Meta-analysis[J].PLoS One,2014,9(4):e94208.

[34]Munding J,Ziebarth W,Pox C P,et al.The influence of 5-aminosalicylic acid on the progression of colorectal adenomas via the ?-catenin signaling pathway[J].Carcinogenesis,2012,33(3):637-643.

[35]van Schaik F D,van Oijen M G,Smeets H M,vet al.Thiopurines prevent advanced colorectal neoplasia in patients with inflammatory bowel disease[J].Gut,2012,61:235-240.

[36]喻春梅,王承黨.潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌化學(xué)預(yù)防的研究進(jìn)展[J].國際消化病雜志,2011,31:(2):71-74.

[37]van Staa T P,Card T,Logan R F,et al.5-Aminosalicylate use and colorectal cancer risk in inflammatory bowel disease:a large epidemiological study[J].Gut,2005,54:1573-1578.

[38]Kim Y J,Hong K S,Chung J W,et al.Prevention of colitisassociated carcinogenesis with infliximab[J].Cancer Prev Res(Phila),2010,3:1314-1333.

[39]Qi Haili,Yang Hang,Xu Gang,et al.Therapeutic efficacy of IL-17A antibody injection in preventing the development of colitis associated carcinogenesis in mice[J].Immunobiology,2015,220:54-59.

[40]Wang Lin,Yi Tangsheng,Kortylewski M,et al.IL-17 can promote tumor growth through an IL-6-Stat3 signaling pathway[J].J Exp Med,2009,206:1457.

[41]Principi M,Barone M,Pricci M,et al.Ulcerative colitis:from inflammation to cancer.Do estrogen receptors have a role[J]? World J Gastroenterol,2014,20(33):11496-11504.

[42]Komiyama Y,Mitsuyama K,Masuda J,et al.Prebiotic treatment in experimental colitis reduces the risk of colitic cancer[J].J Gastroenterol Hepatol,2011,26(8):1298-1308.

[43]Sartor R B.Mechanisms of disease:pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis[J].Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2006,3:390-407.

[44]Seksik P,Sokol H,Lepage P et al.Review article:the role of bacteria in onset and perpetuation of in fl ammatory bowel disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2006,24:11-18.

[45]Lin Xiaochang,Yi Zhiyong,Diao Jianxin,et al.ShaoYao decoction ameliorates colitis-associated colorectal cancer by downregulating proinflammatory cytokines and promoting epithelial-mesenchymal transition[J].J Transl Med,2014,12:105.

[46]Yang Xi,Zhang Fengyi,Wang Yajing,et al.Oroxylin a inhibits colitis-associated carcinogenesis through modulating the IL-6/STAT3 signaling pathway[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(9):1990-2000.

[47]Hayashi S,Hamada T,Zaidi S F,et al.Nicotine suppresses acute colitis and colonic tumorigenesis associated with chronic colitis in mice[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2014,307(10):G968-G978.