張朕，王丹，朱澤興，張樹明，喬林

1.同濟(jì)大學(xué) 附屬楊浦醫(yī)院，上海 200090；2.第二炮兵總醫(yī)院a.藥劑科；b.骨科；北京 100088

微透析技術(shù)（microdialysis，MD）作為一種成熟、可靠的技術(shù)，依賴其自身優(yōu)勢(shì)，經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，已在臨床前實(shí)驗(yàn)、藥物開發(fā)、臨床監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域得到廣泛發(fā)展和應(yīng)用。目前，F(xiàn)DA和CE已批準(zhǔn)其應(yīng)用于人類心肌、腦組織、肺和一些腫瘤的研究[1]。

MD 的快速發(fā)展與其先天的一些優(yōu)勢(shì)不可分割。單根微透析探針植入所造成的創(chuàng)傷僅相當(dāng)于留置針，加上其多點(diǎn)取樣、連續(xù)監(jiān)測(cè)、極少量的體液丟失等優(yōu)勢(shì)，可配合多種檢測(cè)設(shè)備實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)使用，取得目標(biāo)物純度高，使人類的體內(nèi)組織化學(xué)測(cè)定成為可能，而且在任何器官中都可行。經(jīng)過近50 年的發(fā)展，目前MD 相關(guān)文獻(xiàn)近20 萬篇，廣泛涉及心、腦、肺、肝、膽、腎、眼、耳、骨、肌肉、血液、皮膚、胚胎、前列腺等組織[1]。

同樣，MD 在骨科也得到了非常廣泛的應(yīng)用。1996 年，Thorsen 把MD 應(yīng)用于脛骨干骺端骨組織代謝檢測(cè)。2003 年，Stolle 開創(chuàng)性地在骨皮質(zhì)中利用MD探針檢測(cè)抗菌藥物局部濃度，次年他又將應(yīng)用范圍擴(kuò)大到松質(zhì)骨，與傳統(tǒng)方法對(duì)比后，證實(shí)MD 在骨組織中的應(yīng)用是可行的。2007年B?geh?j撰文，正式把其作為一種研究方法進(jìn)行系統(tǒng)的歸納總結(jié)[2]。微透析探針還可以作為局部用藥的途徑，應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)中[3-6]。在此，我們就MD 在骨科的應(yīng)用做簡(jiǎn)要總結(jié)，希望對(duì)大家有所幫助。

1 骨科基礎(chǔ)方面

MD技術(shù)在局部取樣方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，特別是在局部代謝產(chǎn)物和藥物濃度方面，但將MD 引入骨科基礎(chǔ)進(jìn)行廣泛的研究則相對(duì)較晚，Thorsen 等在1996 年研究應(yīng)力刺激下人骨組織前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）釋放時(shí)首次把該技術(shù)引入基礎(chǔ)研究，他們把MD 探針置于脛骨干骺端骨質(zhì)較為疏松的部位，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)力刺激下，人脛骨近端的PGE2增長(zhǎng)了2.5～3.5 倍，證實(shí)PGE2 與動(dòng)態(tài)機(jī)械運(yùn)動(dòng)有明確關(guān)系。Korth 等在研究外科止血帶對(duì)骨骼肌能量代謝的影響時(shí)，通過MD 配合高效液相色譜，發(fā)現(xiàn)在使用止血帶30 min 后，目標(biāo)肢體的葡萄糖水平下降了40%，而乳酸和次黃嘌呤的水平則上升了200%以上，膽堿水平也有大幅增加，而再灌注后葡萄糖的水平可以快速回升，但乳酸和次黃嘌呤的水平卻持續(xù)增加，證實(shí)了松止血帶后并不能及時(shí)有效地緩解肢體缺血情況，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為缺血反而會(huì)加重[7]。Mikkelsen 利用MD 檢測(cè)非甾體抗炎藥（NSAID）的同時(shí)，把其也作為一種局部用藥的途徑，發(fā)現(xiàn)距離用藥點(diǎn)1 cm 遠(yuǎn)處PGE2 的水平下降了85%，4 cm 處則下降了30%～50%，證明NSAID 類藥物可以有效抑制PGE2分泌，在活體身上解釋了NSAID類藥物的作用機(jī)理[6]。隨后，Britt 和Mackey 等分別進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論，并認(rèn)為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的自適應(yīng)性（exercise-induced adaptive increase）同時(shí)被抑制了[8-9]。在研究運(yùn)動(dòng)對(duì)成骨的影響時(shí)，Keitaro 等利用MD 監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)前后72 h 間志愿者骨堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BAP）和1 型C 肽膠原蛋白（procollagen type 1 C-peptide，P1P）的水平，發(fā)現(xiàn)BAP水平無明顯變化，而P1P 在24 h 有明顯增高，標(biāo)志著體內(nèi)膠原纖維形成加強(qiáng)[10]。為了減小MD 應(yīng)用于人體骨骼肌的誤差，Patrik針對(duì)該條件對(duì)相對(duì)回收率隨時(shí)間變化做出校正，經(jīng)過4～6 個(gè)月的監(jiān)測(cè)，得出了MD長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用在人骨骼肌中，其相對(duì)回收率是穩(wěn)定的結(jié)論，并認(rèn)為低強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)其沒有影響，但會(huì)因具體項(xiàng)目和場(chǎng)合而異[11]。

2 慢性損傷方面

MD 在慢性損傷方面的應(yīng)用主要集中于對(duì)肌筋膜疼痛綜合征（myofascial pain syndromes，MPS）的研究。2004 年，Lars 等研究斜方肌慢性疼痛（trapezius myalgia，TM）時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者肌肉內(nèi)5-羥色胺（5-HT）和谷氨酸水平與疼痛強(qiáng)度、壓痛閾值（pressure pain threshold，PPT）、無氧代謝密切相關(guān)。2005 年，Shah 利用MD 在活體研究MPS 評(píng)價(jià)了該類患者骨骼肌的生化環(huán)境，發(fā)現(xiàn)其質(zhì)子、緩激肽（bradykinin，BKN）、降鈣素基因相關(guān)肽、P 物質(zhì)、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素（IL）1β、血清素和去甲腎上腺素的水平均高于正常人，而pH值卻顯著低于正常人。另一項(xiàng)研究中，又發(fā)現(xiàn)該類患者斜方肌間隙內(nèi)的鉀離子水平相對(duì)于正常人恢復(fù)到正常水平的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而白介素6 和乳酸脫氫酶的水平則保持正常。Gerdle 在2008 年發(fā)現(xiàn)2 種激肽類物質(zhì)——BKN 和血管舒張素（kallidin，KAL）——也參與了痛覺過敏，他將TM 組和頸椎相關(guān)的疼痛分開觀察，并設(shè)對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)在20 min的低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和休息后，KAL和BKN 均明顯增高，KAL 最高見于頸椎組，而TM 組還是明顯高于對(duì) 照，TM 組 的BKN 則明顯高于其他2 組[12]。2011 年，Ghafouri 針對(duì)N-十六酰胺乙醇（N-palmitoylethanolamide，PEA）和N-硬脂酰乙醇胺（N-stearoylethanolamide，SEA）進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)它們?cè)赥M 患者斜方肌中的濃度同樣明顯高于正常人[13]。Larsson和Sj?gaard 認(rèn)同以上觀點(diǎn)，前者針對(duì)體力勞動(dòng)8 h后的MPS 患者，而且發(fā)現(xiàn)肌電圖（EMG）結(jié)果、工作強(qiáng)度評(píng)定結(jié)果、精神緊張度似乎與這些代謝物質(zhì)的變化沒有明顯關(guān)聯(lián)[14-15]。然而Gerd 似乎不全認(rèn)同這些觀點(diǎn)，他在European Journal of Pain上撰文認(rèn)為，針對(duì)斜方肌慢性疼痛的患者，在安靜休息4 h 后，結(jié)果示PGE2和谷氨酸的水平與正常人并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 創(chuàng)傷骨科方面

在骨創(chuàng)方面，Yvonne 把MD 運(yùn)用到Wistar 大鼠股骨創(chuàng)傷后24 h 細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的監(jiān)測(cè)中，測(cè)定其總蛋白、IL-6的濃度，其中總蛋白的含量是不斷下降的，5 h 后趨于平緩，而IL-6 在傷后即有明顯增長(zhǎng)，12～15 h 達(dá)到高峰，傷后24 h 后則已低于130 pg/mL，作者還試圖檢測(cè)TGFβ1，但沒有成功，IL-6和TGF-β1為骨折愈合早期的標(biāo)志性細(xì)胞因子，通過對(duì)其的檢測(cè)，讓我們?cè)诜肿铀缴蠈?duì)骨折愈合初期變化有進(jìn)一步了解[16]。在研究不同等級(jí)的創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)液代謝變化時(shí)，St?lman 引入了MD 來檢測(cè)滑囊膜的炎性物質(zhì)，如葡萄糖、乳酸、PGE2 等，發(fā)現(xiàn)冷敷和局部加壓可以有效降低滑囊膜的炎性反應(yīng)，PGE2的變化與溫度密切相關(guān)，低溫還可以有效降低乳酸水平[17]；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，注射酮咯酸類藥物對(duì)降低PGE2 的水平有明顯作用，而嗎啡在這方面沒有明顯反應(yīng)[18]。機(jī)體對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng)是一個(gè)大課題，但基于分子水平代謝的變化了解并不全面，”中間過程”是模糊的，而MD為我們提供了一種簡(jiǎn)單可行的方法。

4 關(guān)節(jié)外科方面

St?lman 針對(duì)關(guān)節(jié)發(fā)表的一系列MD 應(yīng)用文章中，對(duì)關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后滑囊膜的物質(zhì)代謝進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在關(guān)節(jié)鏡前交叉韌帶（ACL）重建術(shù)后，以簡(jiǎn)單關(guān)節(jié)鏡術(shù)和對(duì)側(cè)大腿的脂肪組織為對(duì)照，ACL 組常規(guī)術(shù)前應(yīng)用嗎啡，術(shù)后低溫和加壓處理，結(jié)果顯示關(guān)節(jié)鏡組滑囊膜乳酸、糖代謝水平術(shù)后相對(duì)于對(duì)照組明顯增高，相對(duì)于ACL 組無明顯差異，但PGE2 明顯低于ACL 組，作者認(rèn)為ACL 重建術(shù)較關(guān)節(jié)鏡術(shù)并未增加炎癥反應(yīng)[19]。而且關(guān)節(jié)鏡術(shù)后，滑囊膜的糖代謝和PGE2 水平均上升，同時(shí)疼痛感也明顯加重，他們認(rèn)為這兩者呈正相關(guān)關(guān)系。H?gbergy 也得出了同樣的結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)術(shù)后應(yīng)用類鴉片類藥物可減輕葡萄糖和PGE2 的水平。他還研究了兒茶酚胺類物質(zhì)對(duì)膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后滑囊膜的影響，并利用微透析探針局部用藥，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組乳酸均成倍增長(zhǎng)，腎上腺素可有效降低葡萄糖和血流水平[4]。2010 年，Helmark 針對(duì)早期骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）做了一系列研究，他在超聲引導(dǎo)下，向關(guān)節(jié)內(nèi)和滑膜臨近組織放置微透析探針，并在微透析灌流液中添加放射性標(biāo)記葡萄糖，檢測(cè)幾種關(guān)節(jié)炎相關(guān)物質(zhì)——軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）、軟骨蛋白多糖核心蛋白（cartilage-specific proteoglycan core protein，CSPCP）和葡萄糖-半乳糖化吡啶啉（glucosyl-galactosyl-pyridinoline，Glc-Gal-PYD），結(jié)果顯示COMP 和Glc-Gal-PYD 在關(guān)節(jié)內(nèi)明顯高于滑膜周圍組織，CSPCP未見明顯差異，他們認(rèn)為利用MD對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行檢測(cè)切實(shí)可靠，并有良好的應(yīng)用前景[5]。在另一組實(shí)驗(yàn)中，他們將31名OA 患者隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)組（NEx）和非運(yùn)動(dòng)組（Ex），在3 h 鍛煉后，發(fā)現(xiàn)Ex組關(guān)節(jié)內(nèi)IL-10的水平明顯高于NEx組，而IL-6 和IL-8 在2 組中均增高，Ex 組的COMP 則明顯低于NEx組，證明軟骨保護(hù)類抗炎藥可能對(duì)OA患者是有益的[6]。目前對(duì)于股骨頭缺血性壞死的發(fā)病機(jī)制，有人認(rèn)為不單單是因?yàn)楣晒穷^動(dòng)脈血供較差引起，靜脈回流受阻造成骨內(nèi)高壓也可能是一種機(jī)制。依據(jù)這一學(xué)說，B?geh?j 和Lorenzen 利用MD 對(duì)股骨頭的缺血進(jìn)行研究。B?geh?j 在骨質(zhì)上開直徑略大于MD 探針的洞，以便微透析探針置入檢測(cè)，完善MD 應(yīng)用于監(jiān)測(cè)股骨頭缺血的方法[2,20]；此后，他又配合體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)由于在股骨開洞略大于微透析探針，期間會(huì)存在一個(gè)間隙，加上放置探針時(shí)的操作，會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果初期產(chǎn)生影響，但認(rèn)為在一個(gè)平衡期后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果是真實(shí)、可靠的[21]。Lorenzen則在研究股骨頭表面置換術(shù)的手術(shù)入路時(shí)引進(jìn)了MD，股骨頭表面置換術(shù)入路的選擇主要有后側(cè)入路和前外側(cè)入路2 種，但哪種入路對(duì)術(shù)后血液供應(yīng)影響最小卻沒有客觀的依據(jù)。Lorenzen 在術(shù)中把MD探針直接放置在股骨頭的上象限，通過術(shù)后觀察發(fā)現(xiàn)，后入路較前外側(cè)入路缺血更為嚴(yán)重，而2 種入路在血流方面沒有區(qū)別[22]。

5 骨科感染方面

在治療糖尿病足方面，Traunmüller 用MD 評(píng)價(jià)糖肽類抗生素達(dá)托霉素對(duì)糖尿病足患者發(fā)炎的皮下脂肪和骨組織的滲透能力，認(rèn)為每日1 次靜脈注射6 mg/kg體重的達(dá)托霉素，可在足皮下脂肪和跖骨達(dá)到有效濃度，可有效治療糖尿病足和骨髓炎[23]。他用相同方法對(duì)另一種唑烷酮類的抗生素利奈唑胺做了相關(guān)評(píng)價(jià)，認(rèn)為每日2 次靜脈注射600 mg 可有效治療糖尿病足和骨髓炎[24]。隨后Schintler 對(duì)大劑量的磷霉素做了類似研究，靜脈注射100 mg/kg 體重的磷霉素，其在跖骨中可以達(dá)到有效濃度，同樣是治療糖尿病足感染的良藥[25]。2014年，T?ttrup利用MD分析頭孢類抗生素頭孢呋辛在豬皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的藥代動(dòng)力學(xué)，在游離血漿、表皮、松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨4組目標(biāo)物中，5 h 后分別取得了6013±1339、3222±1086、2232±635 和952±290 μg/mL 的結(jié)果，分析發(fā)現(xiàn)頭孢呋辛在松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的代謝明顯不同，并認(rèn)為骨組織對(duì)于頭孢呋辛可以認(rèn)為是一種隔室[26]。在研究抗菌藥物方面，MD 是非常成熟的技術(shù)，也是一個(gè)非常好的工具。

6 顯微外科方面

MD應(yīng)用于懷疑缺血的部位，可盡早判斷局部組織血供。早在1998 年，R?jdmark 就開創(chuàng)性地將MD應(yīng)用于游離皮瓣的缺血監(jiān)測(cè)，開啟了MD 在游離皮瓣研究中的應(yīng)用，并成功地發(fā)現(xiàn)了血栓和血腫的發(fā)生。Udesen在對(duì)橫行下腹直肌肌皮瓣的監(jiān)測(cè)中明確指出，當(dāng)皮瓣發(fā)生缺血時(shí)，葡萄糖下降而乳酸丙酮酸水平是上升的，這種差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在再灌注結(jié)束后，這些變化均可恢復(fù)正常，在1 例因動(dòng)脈血栓形成導(dǎo)致的失敗病例中發(fā)現(xiàn)，其中葡萄糖濃度低到不可檢測(cè)，乳酸濃度增高后因缺少葡萄糖而停止，丙酮酸的濃度在非常高的水平。作者從而得出結(jié)論：MD可以用于監(jiān)測(cè)游離皮瓣早期缺血，使早期手術(shù)成為可能。2004 年，Set?l?在豬模型上系統(tǒng)、科學(xué)地證實(shí)了以上結(jié)論，并指出靜脈性缺血要比動(dòng)脈性缺血乳酸水平更低，乳酸丙酮酸比值和乳酸葡萄糖比值更高，利用這些發(fā)現(xiàn)可以判斷缺血的性質(zhì)[27]。同理，MD 還被應(yīng)用于頜面部皮瓣[28]和腓骨游離皮瓣的監(jiān)測(cè)[29]。在研究頜面部皮瓣時(shí)，由于其特殊性，面部自覺、不自覺的活動(dòng)可能對(duì)皮瓣的預(yù)后包括疤痕大小造成影響，因此在整形手術(shù)中常用鎮(zhèn)靜劑，于是Silvia利用MD和氧分壓評(píng)價(jià)了右美托咪啶應(yīng)用于游離肌皮瓣移植術(shù)后，發(fā)現(xiàn)右美托咪啶在再灌注和局部組織代謝上對(duì)肌皮瓣無不良影響，認(rèn)為可以應(yīng)用于頜面部游離皮瓣移植術(shù)后肌肉鎮(zhèn)靜[30]。

7 脊柱方面

目前，MD在神經(jīng)外科從臨床前階段到臨床階段都得到廣泛應(yīng)用，已有多篇相關(guān)綜述。同樣，在脊髓方面的研究也有大量文獻(xiàn)，大部分是關(guān)于神經(jīng)疼痛代謝方面的。Brodin 利用MD 對(duì)貓脊髓后角釋放P物質(zhì)進(jìn)行研究，將MD 引入脊髓研究方面[31]。Parrot提出把毛細(xì)管電泳分離-激光誘導(dǎo)熒光檢測(cè)（CELIFD）與MD 配合，檢測(cè)人脊髓后角的γ-氨基丁酸、丙氨酸、左旋天門冬氨酸在圍手術(shù)期的變化，認(rèn)為該檢測(cè)方法準(zhǔn)確且高效，較其他方法有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[32]。MD還可用于檢測(cè)神經(jīng)鞘內(nèi)天門冬氨酸、谷氨酸或一氧化氮，Hsieh發(fā)現(xiàn)其中的酮咯酸類藥物可以在脊髓損傷后引發(fā)這2 種物質(zhì)的濃度升高，對(duì)小鼠脊髓干缺血起到保護(hù)作用[33]。MD 探針還可置入脊髓，檢測(cè)其細(xì)胞外液目標(biāo)物質(zhì)的水平，Tsai 通過檢測(cè)小鼠脊髓損傷前后細(xì)胞外液維生素C 的濃度來評(píng)價(jià)脊髓損傷，發(fā)現(xiàn)損傷后小鼠脊髓細(xì)胞外液中維生素C 的濃度是逐漸增高的[34]。他噴他多是一種通過激動(dòng)μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再攝取的鎮(zhèn)痛藥，在研究其對(duì)脊髓性疼痛的作用效果時(shí)，Thomas 將MD探針置入小鼠脊髓，檢測(cè)到他噴他多提升了脊髓內(nèi)去甲腎上腺素的水平而對(duì)5-HT沒有明顯影響，成功地抑制去甲腎上腺素再攝取[35]。Okon在研究急性脊髓挫傷與擠壓傷后不同代謝產(chǎn)物的反應(yīng)時(shí)，把MD探針與脊髓成30°角深7 mm 置于豬脊髓T9、T10 水平，發(fā)現(xiàn)挫傷后乳酸和丙酮酸的水平在近中心的部位均上升，葡萄糖則保持穩(wěn)定，在持續(xù)給予擠壓后，乳酸水平有短暫上升，葡萄糖和丙酮酸水平快速下降，認(rèn)為這一現(xiàn)象可能與脊髓干血運(yùn)受阻有關(guān)[36]。

8 骨腫瘤方面

Ekstr?m 對(duì)大劑量甲氨蝶呤治療股骨惡性纖維組織瘤采用連續(xù)瘤內(nèi)微透析技術(shù)，認(rèn)為這是一種研究癌癥藥物治療局部藥物暴露與療效關(guān)系的非常有用的方法。Thompson 對(duì)馬法蘭ILI（isolated limb infusion）治療肢體惡性腫瘤進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)馬法蘭峰值和濃度在血漿中明顯高于皮下和瘤內(nèi)，認(rèn)為腫瘤對(duì)馬法蘭并沒有優(yōu)先攝取，而腫瘤的反應(yīng)與馬法蘭的濃度有直接關(guān)系，他們認(rèn)為MD 非常適合ILI 用藥的檢測(cè)[37]。Brunner 總結(jié)了MD 在腫瘤方面的應(yīng)用，并與影像學(xué)方法和傳統(tǒng)方法做了對(duì)比，認(rèn)為MD 在化療藥物的開發(fā)中同樣具有廣泛前景[38]。

MD作為一項(xiàng)技術(shù)已走過半個(gè)世紀(jì)，在很多方面得到廣泛應(yīng)用，但其臨床應(yīng)用更多是在神經(jīng)外科方面，而且已經(jīng)非常成熟。以上我們總結(jié)了MD 在骨科方面的應(yīng)用。MD 的一些先天優(yōu)勢(shì)，如微創(chuàng)、定位取樣、多點(diǎn)監(jiān)測(cè)、連續(xù)取樣、多種檢測(cè)手段，可以讓我們更深入地了解”中間過程”，通過MD 進(jìn)行分子水平的檢測(cè)，在骨科仍具有眾多應(yīng)用前景。

[1]Chaurasia C S,Muller M,Bashaw E D,et al.AAPS-FDA workshop white paper:microdialysis principles,application and regulatory perspectives[J].Pharm Res,2007,24(5):1014-1025.

[2]B?geh?j M,Emmeluth C,Overgaard S.Microdialysis in bonea methodological study[J].J Bone Joint Surg Br,2010,97-B(SUPP9):614.

[3]Mikkelsen U R,Helmark I C,Kj?r M,et al.Prostaglandin synthesis can be inhibited locally by infusion of NSAIDS through microdialysis catheters in human skeletal muscle[J].Innovative Methodol,2007,104(2):534-537.

[4]H?gberg E,Wredmark T,Dungner E,et al.Changes in metabolism and blood flow following catecholamine stimulation in the synovial membrane measured with microdialysis[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc,2006,14(2):133-140.

[5]Helmark I C,Mikkelsen U R,Krogsgaard M R,et al.Early osteoarthritis and microdialysis:a novel in vivo approach for measurements of biochemical markers in the perisynovium and intraarticularly[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc,2010,18(11):1617-1623.

[6]Helmark I C,Mikkelsen U R,B?rglum J,et al.Exercise increases interleukin-10 levels both intraarticularly and peri-synovially in patients with knee osteoarthritis:a randomized controlled trial[J].Arthritis Res Ther,2010,12(4):R126.

[7]Ulrike K,Günter M,Fernandez F F,et al.Tourniquet-induced changes of energy metabolism in human skeletal muscle monitored by microdialysis[J].Anesthesiology,2000,93(6):1407-1412.

[8]Christensen B,Dandanell S,Kjaer M,et al.Effect of anti-inflammatory medication on the running-induced rise in patella tendon collagen synthesis in humans[J].J Appl Physiol,2010,110(1):137-141.

[9]Mackey A L,Kjaer M,Dandanell S,et al.The influence of anti-inflammatory medication on exercise-induced myogenic precursor cell responses in humans[J].J Appl Physiol,2007,103(2):425-431.

[10]Kubo K,Yuki K,Ikebukuro T.Changes in bone alkaline phosphatase and procollagen type-1 C-peptide after static and dynamic exercises[J].Res Q Exerc Sport,2012,83(1):49-54.

[11]Olausson P,Gerdle B,Ghafouri N,et al.Relative recovery over time -an in vivo microdialysis study of human skeletal muscle[J].Scand J Clin Lab Invest,2013,73(1):10-16.

[12]Gerdlee B,Hilgenfeldt U,Larsson B,et al.Bradykinin and kallidin levels in the trapezius muscle in patients with workrelated trapezius myalgia,in patients with whiplash associated pain,and in healthy controls-a microdialysis study of women[J].Pain,2008,139(3):578-587.

[13]Ghafouri N,Ghafouri B,Larsson B,et al.High levels of Npalmitoylethanolamide and N-stearoylethanolamide in microdialysate samples from myalgic trapezius muscle in women[J].PloS One,2011,6(11):e27257.

[14]Sj?gaard G,Rosendal L,Kristiansen J,et al.Muscle oxygenation and glycolysis in females with trapezius myalgia during stress and repetitive work using microdialysis and NIRS[J].Eur J Appl Physiol,2010,108(4):657-669.

[15]Larsson B,Rosendal L,Kristiansen J,et al.Responses of algesic and metabolic substances to 8 h of repetitive manual work in myalgic human trapezius muscle[J].Pain,2008,140(3):479-490.

[16]F?rster Y,Gao Wenling,Demmrich A,et al.Monitoring of the first stages of bone healing with microdialysis[J].Acta Orthop,2013,84(1):76-81.

[17]St?lman A,Berglund L,Dungnerc E,et al.Temperature-sensitive release of prostaglandin E2 and diminished energy requirements in synovial tissue with postoperative cryotherapy:a prospective randomized study after knee arthroscopy[J].J Bone Joint Surg Am,2011,93(21):1961-1968.

[18]St?lman A,Tsai J A,Segerdahl M,et al.Ketorolac but not morphine exerts inflammatory and metabolic effects in synovial membrane after knee arthroscopy:a double-blind randomized prospective study using the microdialysis technique[J].Reg Anesth Pain Med,2009,34(6):557-564.

[19]St?lman A,Tsai J A,Wredmark T,et al.Local inflammatory and metabolic response in the knee synovium after arthroscopy or arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction[J].Arthroscopy,2008,24(5):579-584.

[20]B?geh?j M,Emmeluth C,Overgaard S.Blood flow and microdialysis in the human femoral head[J].Acta Orthop,2007,78(1):56-62.

[21]B?geh?j M,Emmeluth C,Overgaard S.Microdialysis in the femoral head of the minipig and in a blood cloth of human blood[J].Acta Orthop,2011,82(2):241-245.

[22]Lorenzen N D,Stilling M,Ulrich-Vinther M.Increased postoperative ischemia in the femoral head found by microdialysis by the posterior surgical approach:a randomized clinical trial comparing surgical approaches in hip resurfacing arthroplasty[J].Arch Orthop Trauma Surg,2013,133(12):1735-1745.

[23]Traunmüller F,Schintler M V,Metzler J,et al.Soft tissue and bone penetration abilities of daptomycin in diabetic patients with bacterial foot infections[J].J Antimicrob Chemother,2010,65(6):1252-1257.

[24]Traunmüller F,Schintler M V,Spendel S,et al.Linezolid concentrations in infected soft tissue and bone following repetitive doses in diabetic patients with bacterial foot infections[J].Int J Antimicrob Agents,2010,36(1):84-86.

[25]Schintler M V,Traunmüller F,Metzler J,et al.High fosfomy-cin concentrations in bone and peripheral soft tissue in diabetic patients presenting with bacterial foot infection[J].J Antimicrob Chemother,2009,64(3):574-578.

[26]T?ttrup M,Hardlei T F,Bendtsen M,et al.Pharmacokinetics of cefuroxime in cortical and cancellous bone obtained by microdialysis -a porcine study[J].Antimicrob Agents Chemother,2014,58(5):58(6):3200-3205.

[27]Set?l? L P,Korvenoja E M,H?rm? M A,et al.Glucose,lactate,and pyruvate response in an experimental model of microvascular flap ischemia and reperfusion:a microdialysis study[J].Microsurgery,2004,24(3):223-231.

[28]Nielsena H T,Gutbergb N,Birke-Sorensen H.Monitoring of intraoral free flaps with microdialysis[J].Br J Oral Maxillofac Surg,2011,49(7):521-526.

[29]Constantinos M,Rajiv A,John B,et al.Microdialysis:use in the assessment of a buried bone-only fibular free flap[J].Plast Reconstr Surg,2007,120(5):1363-1366.

[30]Nunes S,Berg L,Raittinen L P,et al.Deep sedation with dexmedetomidine in a porcine model does not compromise the viability of free microvascular flap as depicted by microdialysis and tissue oxygen tension[J].Anesth Analg,2007,105(3):666-672.

[31]Brodin E,Linderoth B,Gazelius B,et al.In vivo release of substance P in cat dorsal horn studied with microdialysis[J].Neurosci Lett,1987,76(3):357-362.

[32]Parrot S,Sauvinet V,Xavier J M,et al.Capillary electrophoresis combined with microdialysis in the human spinal cord:a new tool for monitoring rapid peroperative changes in amino acid neurotransmitters within the dorsal horn[J].Electrophoresis,2004,25(20-11):1511-1517.

[33]Hsieh,Y C Cheng H,Chan K H,et al.Protective effect of intrathecal ketorolac in spinal cord ischemia in rats:a microdialysis study[J].Acta Anaesthesiol Scand,2007,51(4):410-414.

[34]Tsai P J,Chen W Y,Tzeng S F,et al.Experimental spinal cord injury induced an increase of extracellular ascorbic acid concentration in anesthetized rats:a microdialysis study[J].Clin Chim Acta,2004,362(1-2):94-100.

[35]Tzschentke T M,Folgering J H A,Flik G,et al.Tapentadol increases levels of noradrenaline in the rat spinal cord as measured by in vivo microdialysis[J].Neurosci Lett,2012,507(2):151-155.

[36]Okon E B,Streijger F,Lee J H T,et al.Intraparenchymal microdialysis after acute spinal cordInjury reveals differential metabolic responsesto contusive versus compressive mechanisms of injury[J].J Neurotrauma,2013,30(18):1564-1576.

[37]Thompson J F,Siebert G A,Anissimov Y G,et al.Microdialysis and response during regional chemotherapy by isolated limb infusion of melphalan for limb malignancies[J].Br J Cancer,2001,85(2):157-165.

[38]Brunner M,Langer O.Microdialysis versus other techniques for the clinical assessment of in vivo tissue drug distribution[J].AAPS J,2006,8(2):E263-E271.