劉 凌,劉 勇,陰正勤 (第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院眼科,重慶400038)
糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是一組基于多年糖尿病病史、血糖控制欠佳引起的視網(wǎng)膜微血管病變疾病,患者多為中老年人[1]。其病理機(jī)制是全身血糖長(zhǎng)期處于異常范圍,導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管受損,從而引起促血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)的釋放,刺激新生血管的形成,而新生的病變血管較正常血管易滲漏、出血[2-3]。DR 的眼底表現(xiàn)多種多樣,包括微血管瘤、棉絮斑、硬性滲出、視網(wǎng)膜血管病變、出血斑、黃斑病變(包括黃斑水腫、滲出、缺血)、玻璃體及視神經(jīng)病變等[4]。其中,黃斑水腫(diabetic retinopathy macular edema,DME)是由于局部視網(wǎng)膜內(nèi)微循環(huán)異常、微血管瘤及擴(kuò)張的毛細(xì)血管滲漏所致[5-6]。以往針對(duì)DME 的主要治療方法為激光光凝術(shù),其本身為一種破壞性改變,且治療效果有限[7-8]。隨著科技的發(fā)展、新型藥物的研發(fā),自2009 年雷珠單抗(bevacizumab)應(yīng)用于醫(yī)療市場(chǎng)以來(lái)[9],DME 的治療又多了一種較好的選擇方法,推動(dòng)了DME 的治療進(jìn)展。本研究擬通過(guò)比較玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合氪激光光凝和傳統(tǒng)的單純氪激光光凝對(duì)DME 療效的差異,探索臨床上雷珠單抗聯(lián)合氪激光光凝對(duì)DME 的有效性和安全性。
初步篩查2013 年1 月至2014 年11 月期間來(lái)我院就診的患者,其中經(jīng)過(guò)測(cè)血糖、眼底檢查、眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,F(xiàn)FA)、黃斑OCT(optical coherence tomography,OCT)等確診為糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的患者有167 例。以上初篩的167 例患者,排除有明顯白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜脫離及病理性高度近視、黃斑裂孔等不適宜雷珠單抗注射治療的患者96 例,剩余71 例。再排除合并其他治療(如曲安奈德、黃斑區(qū)手術(shù)史等)的患者46 例,最終篩選出25 例,其中觀察組10 例(13 只眼),對(duì)照組15 例(24 只眼)。觀察組在氪激光光凝術(shù)治療后給予雷珠單抗玻璃體腔注射;對(duì)照組為單純氪激光治療。納入研究的25 例患者的一般情況見(jiàn)表1。
表1 納入研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線情況
激光治療:氪激光(510 nm 紅激光、483 nm 黃激光)格柵樣或大“C”字型光凝,光斑大小100 ~200 μm,能量110 ~250 mw,時(shí)間0.1 ~0.15 s,光斑反應(yīng)Ⅰ~Ⅱ級(jí)。雷珠單抗治療:手術(shù)室內(nèi),用30G 注射針頭于角鞏膜緣后3.5 mm 處進(jìn)針,玻璃體腔內(nèi)注入雷珠單抗0.05 mL。
眼底檢查、FFA 裂隙燈、前置鏡下及FFA 觀察所有患者治療前、治療3 個(gè)月后的眼底情況。最佳矯正視力(visual acuity with correction,VAcc)測(cè)量所有患者治療前及治療3 個(gè)月后最佳矯正視力的情況。定義視力提高即治療后與治療前比較在視力表中提升1 排及以上,視力不變即治療后與治療前比較仍在視力表中同一排,視力下降即治療后與治療前比較在視力表中下降1 排或更多。黃斑區(qū)OCT 分別測(cè)得所有患者黃斑視網(wǎng)膜各區(qū)的平均厚度,包括治療前、治療3 個(gè)月后的情況。
根據(jù)研究對(duì)象情況,VAcc 改變比例比較采用χ2檢驗(yàn),VAcc數(shù)值變化及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜平均厚度變化比較選擇配對(duì)t 檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
眼底檢查、FFA 均可見(jiàn)黃斑水腫不同程度的改善情況,且未見(jiàn)明顯的出血、滲出、眼內(nèi)炎、玻璃體積血及視網(wǎng)膜脫離等治療并發(fā)癥。同一只眼在治療前、治療3 個(gè)月后黃斑OCT 的變化情況,黃斑區(qū)水腫可見(jiàn)到明顯消退(圖1、圖2)。
圖1 治療前黃斑OCT 的初始情況
圖2 治療3 個(gè)月后黃斑OCT 的變化
對(duì)2 組患者治療前和治療3 個(gè)月后VAcc 的檢測(cè)情況分別進(jìn)行了統(tǒng)計(jì),并計(jì)算2 組患者治療后較治療前視力改善的比例,結(jié)果顯示,治療前視力比較,2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05);與治療前視力相比,2 組治療后視力均顯著提高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05);治療后視力組間比較,觀察組好于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05),見(jiàn)表2。治療后視力改善比例(包括提高及不變兩個(gè)等級(jí)資料)組間比較,觀察組情況優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05),見(jiàn)表3。
表2 所有患者治療前與治療后VAcc 的情況
表3 治療前較治療后VAcc 的變化比例
所有納入患者,通過(guò)黃斑區(qū)OCT,檢測(cè)治療前及治療3 個(gè)月后的視網(wǎng)膜黃斑各區(qū)厚度,然后進(jìn)行計(jì)算取平均值,獲得每只眼治療前后黃斑視網(wǎng)膜各區(qū)的平均厚度值;并分別將觀察組和對(duì)照組治療前后總的黃斑視網(wǎng)膜各區(qū)平均厚度情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示,治療前黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度比較,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05);2 組治療后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較治療前均降低(P <0.05),治療后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度組間比較,觀察組視力好于對(duì)照組(P <0.05),見(jiàn)表4。
表4 治療前后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜平均厚度情況
本研究通過(guò)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)比較觀察單純氪激光光凝與玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合氪激光光凝對(duì)DME 的療效。經(jīng)過(guò)收集、整理隨訪數(shù)據(jù),并對(duì)其進(jìn)行分析的結(jié)果顯示,單純氪激光光凝與玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合氪激光光凝對(duì)DME 均有療效。對(duì)比檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果顯示,玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合氪激光光凝相對(duì)于單純氪激光光凝,其治療DME 的術(shù)后視力恢復(fù)效果更顯著、黃斑水腫吸收效果更明顯,且未見(jiàn)明顯的并發(fā)癥。
回顧糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床病理過(guò)程,其表現(xiàn)為微血管瘤的形成,視網(wǎng)膜毛細(xì)血管、小動(dòng)脈閉鎖,新生血管和纖維組織增殖,玻璃體內(nèi)纖維血管組織收縮和并發(fā)性視網(wǎng)膜后脫離。顯微改變是毛細(xì)血管周細(xì)胞壞死,隨后內(nèi)皮細(xì)胞變薄,內(nèi)屏障受損,血管內(nèi)液體成分滲出到組織中[1]。當(dāng)病變發(fā)生在黃斑區(qū)微血管時(shí)的表現(xiàn)即為黃斑水腫、滲出等。糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的原因包括:黃斑區(qū)的滲出、視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜缺血等[6,10]。黃斑水腫的定義包含:①視網(wǎng)膜水腫在黃斑中心凹500 μm 之內(nèi)(約視盤直徑的1/3);②硬性滲出在黃斑中心凹500 μm 之內(nèi),附近視網(wǎng)膜增厚;③視網(wǎng)膜水腫大于1500 μm,累積黃斑中心凹[11]。按美國(guó)DR 早期治療研究組(ETDRS)的標(biāo)準(zhǔn)將黃斑水腫分為3 型:①局限水腫型。FFA 顯示熒光素滲漏主要來(lái)自黃斑區(qū)單個(gè)或成簇的微血管瘤,或來(lái)自小段擴(kuò)張毛細(xì)血管的滲漏,晚期滲漏僅占黃斑的局部區(qū)域。眼底可見(jiàn)黃斑區(qū)局灶性視網(wǎng)膜水腫、增厚、微血管瘤,硬性滲出環(huán)繞于水腫區(qū)呈放射狀或條狀、簇狀排列。②彌漫水腫型。FFA 顯示熒光素滲漏來(lái)自視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜毛細(xì)血管,形成黃斑廣泛熒光素滲漏,占據(jù)整個(gè)黃斑區(qū)。眼底可見(jiàn)視網(wǎng)膜后極部毛細(xì)血管大片彌漫滲漏區(qū),可彌散至上下血管弓,無(wú)硬性滲出,可伴囊腔形成。③囊樣水腫型。FFA 顯示黃斑形成花瓣?duì)罨蚍浞繕訜晒馑貪B漏,常合并黃斑彌漫水腫,也可單獨(dú)發(fā)生[12]。有研究[13]報(bào)道,DR 患者黃斑形態(tài)的改變、黃斑的滲漏程度及黃斑視網(wǎng)膜厚度是相互影響的,故早期發(fā)現(xiàn)并診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫對(duì)后續(xù)的治療及視網(wǎng)膜功能的恢復(fù)意義重大。
以往臨床上對(duì)糖尿病黃斑水腫的治療主要為激光光凝。對(duì)于局部的黃斑水腫,一般選擇逐一光凝。而針對(duì)彌漫性黃斑水腫,即彌漫性擴(kuò)張的毛細(xì)血管滲漏,可在水腫或無(wú)灌注區(qū)距離黃斑中心20D 內(nèi),選擇格柵或大“C”字形光凝。激光光凝的作用機(jī)制是破壞缺血區(qū)視網(wǎng)膜,在黃斑中心凹與受累視網(wǎng)膜之間形成一道屏障,阻止毛細(xì)血管滲出及出血進(jìn)入,降低需氧量,防止新生血管的形成,并使已經(jīng)形成的新生血管退化[8]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),DR 的發(fā)生、進(jìn)展與多元醇代謝通路異常、蛋白質(zhì)非酶糖基化產(chǎn)物堆積、蛋白激酶C 活化及血管緊張素酶系統(tǒng)等的作用有關(guān)。針對(duì)這些機(jī)制,目前治療DR 的藥物有羥苯磺酸鈣、胰激肽原酶、醛糖還原酶、蛋白激酶C 抑制劑、抗VEGF、高級(jí)糖化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)抑制劑、腫瘤壞死因子相關(guān)藥物等[2,5]。臨床上較廣泛用于減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的局部用藥方法為玻璃體腔注射曲安奈德,每次注射計(jì)量為20 mg[11]。雖然其術(shù)后短期內(nèi)消退黃斑水腫的治療效果較好,但維持的時(shí)間較短,且病變?nèi)菀追磸?fù)。
雷珠單抗作為一種繼阿伐單抗(avastin)后的新型抗VEGF 的單克隆抗體,玻璃體腔局部注射的治療機(jī)制是拮抗新生血管形成[9,14],從而減輕視網(wǎng)膜滲出、水腫、出血等,因而對(duì)黃斑水腫有效[15]。雷珠單抗于2009 年正式進(jìn)入臨床應(yīng)用,在我國(guó)上市時(shí)主要用于眼底病老年性黃斑變性及視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞的治療[16],近幾年才開始在臨床上用于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的治療,故有關(guān)亞洲人群,尤其是我國(guó)人群,其對(duì)DME 的治療效果觀察報(bào)道文獻(xiàn)極少。故而本研究分組設(shè)計(jì)、對(duì)比分析了單純氪激光光凝與玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合氪激光光凝對(duì)DME 的有效性及安全性。結(jié)果證實(shí),抗VEGF 藥物在治療DME 中對(duì)消退黃斑水腫、提高視力具有顯著的優(yōu)越性和穩(wěn)定性,且局部玻璃體腔注射可避免血-視網(wǎng)膜屏障對(duì)藥物療效的影響。雷珠單抗結(jié)合氪激光光凝,通過(guò)2 種不同機(jī)制聯(lián)合治療DME,值得在臨床上推廣。但需注意玻璃體腔注射術(shù)前、術(shù)后的預(yù)防感染及術(shù)中的無(wú)菌操作,防止眼內(nèi)炎的發(fā)生。本研究首次在國(guó)內(nèi)探索了玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合氪激光光凝治療DME 的效果,并初步證明了玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合氪激光光凝治療DME 的臨床效果明顯、維持時(shí)間可觀,而且未見(jiàn)明顯的并發(fā)癥。但其遠(yuǎn)期療效及治療療程尚不清楚,還有待于進(jìn)一步的隨訪及大樣本研究觀察、探索來(lái)明確。
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