孟現(xiàn)民　董平　張永信

（1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥劑科　上海　201508；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科　上?！?00040）

多黏菌素類抗生素的腎毒性

孟現(xiàn)民1*董平1張永信2**

（1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥劑科上海201508；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科上海200040）

多耐藥和泛耐藥革蘭陰性菌所致感染治療已是臨床醫(yī)生必須直面的挑戰(zhàn)。由于缺乏有效的治療藥物，曾因毒性大而被限制使用的多黏菌素類抗生素的臨床應(yīng)用逐漸增多。但因忌憚于腎毒性，加之臨床使用經(jīng)驗(yàn)不足，許多醫(yī)生對使用多黏菌素類抗生素治療仍心存顧慮，間接降低了此類藥物的臨床地位。為更充分地認(rèn)識多黏菌素類抗生素的腎毒性，本文就此類藥物的腎毒性發(fā)生機(jī)制、臨床研究進(jìn)展和防治作一綜述。

多黏菌素類抗生素腎毒性防治措施

隨著多耐藥和泛耐藥革蘭陰性菌所致感染比例的提高及因缺乏有效治療藥物，多黏菌素類抗生素已成為治療此類感染的重要選擇。但因多黏菌素類抗生素的毒性顯著且臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足，國內(nèi)外又無相應(yīng)的指南可供參考，臨床醫(yī)生在使用時常心存顧慮，致使不能充分發(fā)揮該類藥物的治療作用[1]。多黏菌素類抗生素的最主要不良反應(yīng)是劑量依賴性的腎毒性和神經(jīng)毒性，此外還有過敏反應(yīng)（瘙庠、接觸性皮炎和藥物熱等）、耳毒性、肝毒性及輕度的胃腸道反應(yīng)，局部給藥時有刺激癥狀，吸入給藥后可引起咳嗽、支氣管收縮和胸悶。不過，除腎毒性外，多黏菌素類抗生素的其他不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低且癥狀輕微，停藥后多可恢復(fù)。神經(jīng)毒性雖是多黏菌素類抗生素的主要不良反應(yīng)，但在過去的幾十年里，有關(guān)該類藥物所致神經(jīng)毒性的報告已較少見[2-3]。因此，腎毒性是多黏菌素類抗生素的最常見、也是限制臨床醫(yī)生使用的主要不良反應(yīng)。為更充分地認(rèn)識多黏菌素類抗生素的腎毒性、發(fā)揮其抗菌療效，本文就該類藥物的腎毒性發(fā)生機(jī)制、臨床研究進(jìn)展及防治等內(nèi)容作一綜述，以供臨床醫(yī)生和藥師參考。

1　腎毒性發(fā)生機(jī)制

腎毒性是限制多黏菌素類抗生素臨床應(yīng)用的主要原因，其可表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮水平升高、肌酐清除率下降，亦可導(dǎo)致出現(xiàn)蛋白尿、血尿和管型尿或少尿，并能進(jìn)一步引起腎功能損害甚至發(fā)生急性腎小管壞死。多黏菌素類抗生素的腎毒性發(fā)生機(jī)制還不非常清楚，可能與藥物結(jié)構(gòu)中含有D-氨基酸和脂肪酸組分有關(guān)，這些組分可增加細(xì)胞膜的滲透性，使陽離子、陰離子及水更易滲入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞膨脹和溶解。

2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究報告提示，多黏菌素B誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能在其導(dǎo)致的腎損傷中起著重要作用。Azad等[4]考察了多黏菌素B對近端腎小管上皮細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用及其與劑量的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多黏菌素B對NRK-52E和HK-2細(xì)胞凋亡的半數(shù)誘導(dǎo)濃度分別為1.05（0.91 ～ 1.22）和0.35（0.29 ～ 0.42）mmol/L；達(dá)到凋亡誘導(dǎo)濃度后，隨著多黏菌素B的劑量進(jìn)一步增加，凋亡指數(shù)會大幅度升高。對NRK-52E細(xì)胞，2.0 mmol/L的多黏菌素B可在6 h后使（10.9±4.69）%的細(xì)胞凋亡，凋亡誘導(dǎo)作用在24 h后達(dá)最高水平（＞80%）。對HK-2細(xì)胞，0.5 mmol/L的多黏菌素B可在24 h后使（93.6±5.57）%的細(xì)胞凋亡。

2　有關(guān)腎毒性的臨床研究進(jìn)展

20世紀(jì)70年代報告的多黏菌素類抗生素的毒性發(fā)生率較高，特別是腎毒性的發(fā)生率被報告可達(dá)20%左右，而近些年的研究卻表明，該類藥物的腎毒性并不是很突出[5-6]。Michalopoulos等[7]的研究顯示，43例重癥監(jiān)護(hù)病房患者每8 h經(jīng)靜脈接受300萬IU的多黏菌素E治療至少48 h（之后根據(jù)患者的腎功能狀況調(diào)整給藥方案），急性腎功能衰竭的發(fā)生率為18.6%。近期完成的一項(xiàng)評估多黏菌素B腎毒性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在32例接受該藥治療的鮑曼不動桿菌感染患者中，僅有6例（18.7%）出現(xiàn)急性腎功能損傷，但出現(xiàn)和未出現(xiàn)腎功能損傷患者的病死率并無統(tǒng)計學(xué)顯著差異[8]。該研究作者認(rèn)為，在當(dāng)前耐藥菌日益增多的情況下，多黏菌素B能安全、有效地用于耐藥菌感染治療，但用于老年患者或再合用其他有腎毒性的藥物時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

不過，也有研究發(fā)現(xiàn)，接受多黏菌素類抗生素治療患者的腎毒性發(fā)生率仍然很高。Mostardeiro等[9]回顧性評估了實(shí)體器官移植患者接受多黏菌素類抗生素治療的腎毒性及安全性，結(jié)果顯示92例接受多黏菌素類抗生素治療≥3 d患者的微生物學(xué)和臨床治愈率分別為100%和77.2%，但有32.6%的患者出現(xiàn)了腎功能損傷，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)多黏菌素類抗生素的用藥時間與腎毒性的發(fā)生密切相關(guān)。該研究作者建議，對實(shí)體器官移植患者應(yīng)在無藥可用時才考慮選用多黏菌素類抗生素，且用藥時間須盡可能短。

不同研究報告的多黏菌素類抗生素的腎毒性發(fā)生率差異很大，原因可能包括多黏菌素類抗生素制劑質(zhì)量的差異、臨床使用劑量的不同、對患者腎功能監(jiān)測及支持治療的差異和是否合用有腎毒性的藥物等?？傮w上看，近幾年在經(jīng)靜脈給予多黏菌素類抗生素治療多耐藥的銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等引起的感染，包括肺炎、菌血癥和尿道感染等時，多數(shù)研究顯示該類藥物的毒性較以往研究報告的低[10-11]，提示使用多黏菌素類抗生素治療嚴(yán)重的多耐藥菌感染有效且安全性是可接受的。

3　多黏菌素B和E腎毒性的差異

作為最常用的兩種多黏菌素類抗生素，多黏菌素B和E的結(jié)構(gòu)相似，抗菌活性也基本相同，但毒性略有差異。相同劑量下，多黏菌素B的腎毒性較多黏菌素E高，而同一種多黏菌素類抗生素的硫酸鹽的腎毒性又較甲磺酸鹽明顯。但因多黏菌素E的臨床使用劑量較大，故使用其發(fā)生腎毒性的幾率與使用多黏菌素B相近、甚至略高。Phe等[12]通過體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)比較了多黏菌素B和E的腎毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥的體外腎毒性相當(dāng)，但多黏菌素B的體內(nèi)腎毒性較多黏菌素E低。Akajagbor等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，在3個醫(yī)療中心接受多黏菌素類抗生素治療的173例患者中，由多黏菌素B和E導(dǎo)致發(fā)生的腎毒性比例分別為41.8%和60.4%。Tuon等[14]進(jìn)行的回顧性研究顯示，在132例接受多黏菌素類抗生素治療的患者中，急性腎功能損傷的總發(fā)生率為25.8%，由多黏菌素B和甲磺酸多黏菌素E所致腎功能損傷的發(fā)生率分別為20.8%（20/96）和38.9%（14/36）。經(jīng)多元模型分析發(fā)現(xiàn)，由多黏菌素B和甲磺酸多黏菌素E所致腎功能損傷發(fā)生率間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，而兩藥導(dǎo)致腎毒性的原因均主要是用藥劑量過高。

4　腎毒性的防治措施

4.1密切監(jiān)測患者的腎功能，發(fā)現(xiàn)異常后及時處理

當(dāng)監(jiān)測到接受多黏菌素類抗生素治療的患者出現(xiàn)腎功能損傷時，可采取以下措施進(jìn)行處理：①根據(jù)患者的病情權(quán)衡利弊，必要時及時停藥；②采取積極的支持治療措施，包括密切監(jiān)測患者的水分?jǐn)z取及尿液排出、適當(dāng)維持其體液和電解質(zhì)的平衡等；③避免合用已知有腎毒性的藥物；④經(jīng)靜脈滴注甘露醇，通過快速排尿提高藥物的清除率、降低其血漿濃度，必要時還可采取交換輸血法清除藥物。

4.2明確易引致腎毒性的危險因素，更安全地使用藥物

通過系統(tǒng)的臨床研究明確其他與多黏菌素類抗生素腎毒性發(fā)生相關(guān)的危險因素并在之后用藥時予以注意或避免，這同樣能夠有效地減少該類藥物的腎毒性發(fā)生率。Mendes等[15]評估了多黏菌素B治療所致急性腎功能損傷的發(fā)生率及危險因素。研究共納入114例至少經(jīng)靜脈連續(xù)使用多黏菌素B治療3 d的患者，通過血肌酐清除率的變化來判斷其是否發(fā)生了急性腎功能損傷，結(jié)果顯示發(fā)生了腎功能損傷的患者比例為22%，他們的特點(diǎn)是老年、基線血肌酐清除率偏高、血肌酐值≥1.5 mg/dl、合用其他有腎毒性的藥物、經(jīng)常使用利尿藥、經(jīng)常使用血管活性藥物和正在接受機(jī)械通氣治療，其中可從腹部、導(dǎo)管或血液中分離到病原菌的患者更易進(jìn)展為腎功能衰竭。發(fā)生了急性腎功能損傷患者的病死率為92%，遠(yuǎn)高于未發(fā)生急性腎功能損傷患者的53%。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線血肌酐值異常、使用血管活性藥物和感染部位為腹部、血液或?qū)Ч芪恢檬腔颊甙l(fā)生急性腎功能損傷的獨(dú)立危險因素。因此，在使用多黏菌素B治療時應(yīng)特別注意患者是否存在上述與易發(fā)生急性腎功能損傷相關(guān)的危險因素。

Kubin等[16]也回顧性地評估了經(jīng)靜脈給予多黏菌素B治療所致急性腎功能損傷的發(fā)生率及其預(yù)測指標(biāo)。研究共納入73例患者，他們接受多黏菌素B治療的中位時間為11 d，中位累積用藥劑量為18 mg/kg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，60%的患者發(fā)生了急性腎功能損傷，14%的患者因腎毒性而停用了多黏菌素B。與未發(fā)生急性腎功能損傷患者相比，發(fā)生了急性腎功能損傷患者的中位累積用藥量（分別為1 578和800 mg）顯著更高，體質(zhì)指數(shù)（分別為27.2和24.5 kg/m2）和合用萬古霉素的比例（分別為82%和55%）也較高。此研究提示，接受多黏菌素B累積用藥量高的患者發(fā)生急性腎功能損傷的比例較高，患者體質(zhì)指數(shù)高、合用具有腎毒性的萬古霉素也可能會提高多黏菌素B治療的腎毒性發(fā)生率。

4.3研發(fā)和使用腎毒性較低的新制劑

通過研發(fā)衍生物或新制劑提高已上市藥物的療效或降低其毒性是藥物研發(fā)中常用的方法，研究者們也在根據(jù)此思路尋找毒性更低或活性更強(qiáng)的新多黏菌素類抗生素，以企解決現(xiàn)有多黏菌素類抗生素的腎毒性問題等。Alipour等[17]評估了脂質(zhì)體多黏菌素B對革蘭陰性菌的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其最低抑菌濃度低于多黏菌素B，同時能更好地滲透進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，以納米脂質(zhì)粒子或納米乳劑作為多黏菌素B的載體可提高多黏菌素B的抗菌活性[18]。NAB739、NAB7061和NAB741是多黏菌素B的衍生物，結(jié)構(gòu)上的區(qū)別在于B環(huán)的側(cè)鏈有所不同。體外實(shí)驗(yàn)表明，這3種多黏菌素B衍生物對豬近端腎小管上皮細(xì)胞的毒性顯著小于多黏菌素B[19]。

5　結(jié)語

在耐藥革蘭陰性菌所致感染患者日益增多、新型抗菌藥物上市速度明顯減緩的背景下，合理應(yīng)用多黏菌素類抗生素可在一定程度上滿足臨床的實(shí)際需求。最近的臨床研究顯示，雖然多黏菌素類抗生素治療的腎毒性發(fā)生率仍然偏高，但其安全性總體上還是可接受的，尤其是對那些由耐藥菌引起的嚴(yán)重感染且無其他有效治療藥物可用的患者，多黏菌素類抗生素更是值得一試。臨床醫(yī)生在使用多黏菌素類抗生素時，若能充分了解該類藥物引致腎毒性的危險因素，根據(jù)患者的具體情況實(shí)施個體化用藥，同時密切監(jiān)測患者的腎功能，發(fā)現(xiàn)異常后及時處理，還能有效減少或預(yù)防腎毒性的發(fā)生。

[1]Wertheim H, Van Nguyen K, Hara GL, et al. Global survey of polymyxin use: a call for international guidelines [J]. J Glob Antimicrob Resist, 2013, 1(3): 131-134.

[2]Gupta S, Govil D, Kakar PN, et al. Colistin and polymyxin B: a re-emergence [J]. Indian J Crit Care Med, 2009, 13(2): 49-53.

[3]Weinstein L, Doan TL, Smith MA. Neurotoxicity in patients treated with intravenous polymyxin B: two case reports [J]. Am J Health Syst Pharm, 2009, 66(4): 345-347.

[4]Azad MA, Finnin BA, Poudyal A, et al. Polymyxin B induces apoptosis in kidney proximal tubular cells [EB/OL]. [2014-08-03]. http://aac.asm.org/content/57/9/4329.full.pdf+html.

[5]Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C, et al. Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant gramnegative bacilli in critically ill patients [J]. Crit Care, 2003, 7(5): R78-R83.

[6]Falagas ME, Rizos M, Bliziotis IA, et al. Toxicity after prolonged (more than four weeks) administration of intravenous colistin [J/OL]. BMC Infect Dis, 2005, 5: 1 [2014-08-14]. http://www.biomedcentral.com/content/ pdf/1471-2334-5-1.pdf.

[7]Michalopoulos AS, Tsiodras S, Rellos K, et al. Colistintreatment in patients with ICU-acquired infections caused by multiresistant Gram-negative bacteria: the renaissance of an old antibiotic [J]. Clin Microbiol Infect, 2005, 11(2): 115-121.

[8]Nandha R, Sekhri K, Mandal AK. To study the clinical efficacy and nephrotoxicity along with the risk factors for acute kidney injury associated with parenteral polymyxin B [J]. Indian J Crit Care Med, 2013, 17(5): 283-287.

[9]Mostardeiro MM, Pereira CA, Marra AR, et al. Nephrotoxicity and efficacy assessment of polymyxin use in 92 transplant patients [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(3): 1442-1446.

[10]Kwa AL, Loh C, Low JG, et al. Nebulized colistin in the treatment of pneumonia due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa [J]. Clin Infect Dis, 2005, 41(5): 754-757.

[11]Kasiakou SK, Michalopoulos A, Soteriades ES, et al. Combination therapy with intravenous colistin for management of infections due to multidrug-resistant Gramnegative bacteria in patients without cystic fibrosis [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49(8): 3136-3146.

[12]Phe K, Lee Y, McDaneld PM, et al. In vitro assessment and multicenter cohort study of comparative nephrotoxicity rates associated with colistimethate versus polymyxin B therapy [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(5): 2740-2746.

[13]Akajagbor DS, Wilson SL, Shere-Wolfe KD, et al. Higher incidence of acute kidney injury with intravenous colistimethate sodium compared with polymyxin B in critically ill patients at a tertiary care medical center [J]. Clin Infect Dis, 2013, 57(9): 1300-1303.

[14]Tuon FF, Rigatto MH, Lopes CK, et al. Risk factors for acute kidney injury in patients treated with polymyxin B or colistin methanesulfonate sodium [J]. Int J Antimicrob Agents, 2014, 43(4): 349-352.

[15]Mendes CA, Cordeiro JA, Burdmann EA. Prevalence and risk factors for acute kidney injury associated with parenteral polymyxin B use [J]. Ann Pharmacother, 2009, 43(12): 1948-1955.

[16]Kubin CJ, Ellman TM, Phadke V, et al. Incidence and predictors of acute kidney injury associated with intravenous polymyxin B therapy [J]. J Infect, 2012, 65(1): 80-87.

[17]Alipour M, Halwani M, Omri A, et al. Antimicrobial effectiveness of liposomal polymyxin B against resistant Gram-negative bacterial strains [J]. Int J Pharm, 2007, 355(1-2): 293-298.

[18]Pattani AS, Mandawgade SD, Patravale VB. Development and comparative anti-microbial evaluation of lipid nanoparticles and nanoemulsion of polymyxin B [J]. J Nanosci Nanotechnol, 2006, 6(9-10): 2986-2990.

[19]Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM, Denamur S, et al. Novel polymyxin derivatives are less cytotoxic than polymyxin B to renal proximal tubular cells [J]. Peptides, 2012, 35(2): 248-252.

Nephrotoxicity of polymyxins

MENG Xianmin1*, DONG Ping1, ZHANG Yongxin2**
(1. Department of Pharmacy, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China; 2. Department of Infectious Diseases, Huashan hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Treatment of bacterial infection caused by Gram negative bacteria with multiple drug resistance or even pan drug resistance becomes more and more difficult for doctors around the world. Because of the lack of effective antibiotics, the usage of polymyxins, which has been limited in clinical application due to toxicity, is becoming more and more often. On the other hand, the doctors are still nervous when using this kind of drug due to fearing the nephrotoxicity of polymyxins and lacking clinical experience, which results in the decline of its clinical value indirectly. For fully understanding the nephrotoxicity of polymyxins, the mechanism and prevention of nephrotoxicity and the research progress in the clinical application of polymyxins are summarized in this review.

polymyxins; nephrotoxicity; prevention and treatment measures

R978.16

A

1006-1533(2015)23-0018-04

孟現(xiàn)民，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: scmxm@126.com

**通訊作者：張永信，教授。研究方向：抗菌藥物的臨床應(yīng)用。E-mail: zhangyongxin1943@126.com

（2015-07-13）