王健，關(guān)添，吳默村，彭保

（1.深圳信息職業(yè)技術(shù)學院電子與通信學院，廣東 深圳 518172；2.清華大學深圳研究生院生物醫(yī)學工程研究中心，廣東 深圳 518055）

脈沖紅外激光刺激聽神經(jīng)研究綜述

王健1，關(guān)添2，吳默村2，彭保1

（1.深圳信息職業(yè)技術(shù)學院電子與通信學院，廣東 深圳 518172；2.清華大學深圳研究生院生物醫(yī)學工程研究中心，廣東 深圳 518055）

相比于電刺激，紅外激光刺激技術(shù)具有顯著的優(yōu)越性。本文綜述了近年來脈沖紅外激光刺激聽覺系統(tǒng)的研究，主要包括：激光觸發(fā)聽覺沖動的可行性、空間選擇性、安全性、生理機制、刺激參數(shù)的影響、致聾時長的影響等。最后，本文展望了紅外激光刺激技術(shù)在光學耳蝸方向的應用和未來的研究方向。

光學耳蝸；紅外激光；聽神經(jīng)沖動

據(jù)估計，全球約有2.78億人存在聽力障礙。隨著環(huán)境污染和生活壓力的加劇，該數(shù)字持續(xù)上升[1]。

電子耳蝸基于電流對神經(jīng)組織的刺激，能夠較好地恢復中度和重度聽力受損者在安靜狀態(tài)下的語音識別能力，但較難滿足聽力受損者在噪聲環(huán)境下的語音感知需求。電流刺激聽神經(jīng)具有以下缺陷：具有電流擴散效應、獨立的電極數(shù)目少、空間選擇性低、需要和人體組織接觸、有刺激偽跡[2,3]。

相比于電刺激，激光刺激具有很多優(yōu)點：(1)方向性好。激光可以減小或避免擴散效應，降低不同通道之間的信號干擾，因此激光刺激具有較好的空間選擇性。(2)散射小。(3)安全性好。激光刺激源和組織不用接觸。(4)沒有刺激偽跡。

目前，紅外激光刺激技術(shù)已經(jīng)廣泛用于神經(jīng)刺激的多個領(lǐng)域，如：激光刺激坐骨神經(jīng)、海綿體神經(jīng)、面神經(jīng)、前庭神經(jīng)、軀體感覺皮層、耳蝸聽神經(jīng)[4-6]等。

研究表明：對于聽覺系統(tǒng)，脈沖紅外激光刺激聽神經(jīng)具有很高的空間選擇性[7]。相比于電刺激，激光刺激能將人工耳蝸的通道數(shù)提高一個量級[8]，因此能極大地改善患者在噪聲中的語音識別能力。本文綜述了近年來脈沖紅外激光刺激聽覺系統(tǒng)的研究，主要內(nèi)容包括：脈沖紅外激光觸發(fā)聽覺沖動的可行性、空間選擇性、安全性、生理機制、刺激參數(shù)的影響、致聾時長的影響等。最后，本文展望了未來的研究方向。

1 研究回顧

目前，脈沖紅外激光觸發(fā)聽覺沖動的研究主要集中在：美國西北大學的Richter實驗室、德國漢諾威醫(yī)學院的Lenarz實驗室、重慶大學的侯文生實驗室。其中，最具代表性的是Richter實驗室和Lenarz實驗室的研究。

1.1 可行性研究

可行性研究將探討脈沖紅外激光能否觸發(fā)聽覺沖動。

（1）Richter實驗室[4,9]：

2006年，Richter實驗室率先使用波長為2.12 μm、脈寬為250 μs的脈沖中紅外激光刺激沙鼠的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞，測量激光觸發(fā)的耳蝸復合動作電位(Optical Compound Action Potential,OCAP)，并測量聲音觸發(fā)的耳蝸復合動作電位信號(Acoustical Compound Action Potential,ACAP)，發(fā)現(xiàn)OCAP和ACAP波形相似，這表明：通過脈沖紅外激光刺激螺旋神經(jīng)節(jié)細胞來觸發(fā)聽神經(jīng)沖動是可行的[4]。

除了在動物活體上進行激光刺激的可行性驗證實驗，Richter實驗室還在人體上進行了驗證。2009年，F(xiàn)ishman等[9]對一個需要手術(shù)切除腫瘤的患者，使用波長為1.85 μm，刺激速率為10 Hz，刺激強度為0-9.4 mJ/pulse的低能量脈沖紅外激光刺激患者的耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能夠觸發(fā)OCAP，首次證明激光觸發(fā)人耳聽神經(jīng)沖動是可行的。

（2）Lenarz實驗室[10-12]：

為了整合和利用殘存的耳蝸聽力，德國漢諾威醫(yī)學院的Lenarz實驗室嘗試一種與Richter不同的研究方案。他們使用脈沖激光刺激沙鼠的骨螺旋板，記錄激光觸發(fā)的聽性腦干反應(Optical auditory brainstem response,OABR)和下丘神經(jīng)元反應。研究發(fā)現(xiàn)：OABR和聲音觸發(fā)的聽性腦干反應(Acoustical auditory brainstem response,AABR)波形相似。這表明激光刺激骨螺旋板也能觸發(fā)聽神經(jīng)沖動。

除了1.85-2.12 μm波長的激光，Wenzel等發(fā)現(xiàn)532 nm的綠光也能夠有效觸發(fā)聽神經(jīng)沖動[12]。

（3）重慶大學生物醫(yī)學工程系侯文生實驗室使用波長較短、吸收系數(shù)較低的808 nm近紅外激光刺激豚鼠耳蝸的聽神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)808 nm的紅外激光能夠觸發(fā)OCAP[13]。

1.2 空間選擇性研究

空間選擇性研究主要探討激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動能否避免或減小擴散效應。Richter等提出：脈沖紅外激光能夠激活急性或慢性致聾動物的聽神經(jīng)，具有很高的空間選擇性[5,6]。實驗方法主要包括三種：免疫組織化學染色法、光音掩蔽法、下丘測量法。

（1）免疫組織化學染色法

Richter實驗室的 Izzo等使用免疫組織化學染色法對沙鼠耳蝸的c-FOS蛋白進行染色，觀察聽覺系統(tǒng)進行激光刺激、純音刺激和電流刺激后的興奮擴散程度[7]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：電刺激對應的染色區(qū)域最大，純音刺激和脈沖激光刺激下的染色區(qū)域相似。這表明：激光刺激具有和純音刺激相似的較好的空間選擇性，并顯著優(yōu)于電刺激的空間選擇性。因此，激光刺激聽神經(jīng)對改善人工耳蝸的性能預計具有顯著的效果。但是，免疫組織化學染色法只適用于激光刺激強度高于閾值水平的情況，不能用于較低的刺激強度。

（2）光音掩蔽法

一個聲音能掩蔽另一個聲音對耳蝸的刺激。光音掩蔽法是用聲音去掩蔽激光對耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的刺激。Izzo等發(fā)現(xiàn)：光音掩蔽曲線和音音掩蔽曲線相似。這表明：激光具有與純音相似的良好的空間選擇性[7,8]。

（3）下丘測量法

Richter實驗室使用下丘測量法發(fā)現(xiàn)：脈沖激光刺激和純音刺激的空間調(diào)諧曲線具有相似的寬度[14]。結(jié)果同樣證明：脈沖激光刺激具有與聲音刺激相似的空間選擇性。

1.3 安全性研究

激光具有一定的能量。高強度的激光既可以殺死腫瘤，也可以燒壞正常組織。因此，激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動如果要應用于人體，一定要進行安全性驗證。

（1）Richter實驗室：

Richter實驗室的Izzo等人發(fā)現(xiàn)：用波長為1.85 μm，脈寬為30 μs，重復頻率為13 Hz，強度為10 mJ/cm2的脈沖紅外激光連續(xù)6小時照射耳蝸神經(jīng)組織，OCAP的幅度并沒有隨著照射時間的增長而發(fā)生明顯變化[5]。此外，Izzo等[15]使用較高重復頻率(400 Hz)的激光連續(xù)2小時刺激耳蝸聽神經(jīng)元，OCAP的峰峰值也沒有顯著變化。

Richter實驗室的Rajguru等[16]在貓的耳蝸中長期植入微型脈沖紅外激光刺激器，量化激光器刺激正常貓和致聾貓的耳蝸聽神經(jīng)元的功效和短期安全性。研究發(fā)現(xiàn)：當激光重復頻率為200 Hz，功率為200 mW/pulse，脈寬為100 μs時，連續(xù)刺激10小時，OCAP的幅度仍然非常穩(wěn)定。

以上研究表明：脈沖紅外激光刺激聽神經(jīng)元是安全穩(wěn)定的。

（2）Lenarz實驗室：

Lenarz等用強度為13 pJ/pulse、重復頻率為10 Hz的激光連續(xù)照射豚鼠耳蝸15分鐘、30分鐘、1個小時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：OABR和基底膜振動并沒有在激光照射前后發(fā)生明顯變化[17]。因此，在一定的脈沖能量下，利用激光刺激耳蝸骨螺旋板是安全穩(wěn)定的。

1.4 生理機制

激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動的原理主要有四種假說：光化學效應、光電場效應、光壓效應、光熱效應。

（1）光化學效應

光化學效應依賴于目標組織對某種特定波長激光的吸收去觸發(fā)化學反應。一般情況下，紫外波段激光或者超短脈沖激光容易觸發(fā)光化學反應。但是，在Richter和Lenarz等人的實驗中，使用的激光為低能量紅外激光，紅外光子能量太低(＜ 0.1 eV)，沒有足夠的能量直接發(fā)生光化學反應。因此，激光觸發(fā)神經(jīng)沖動的機制不可能是光化學效應[18]。

（2）光電場效應

范德堡大學的Wells等人使用750 nm的激光刺激小鼠外周神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)：激光觸發(fā)神經(jīng)沖動可能與組織的吸光性有關(guān)，與電場效應無關(guān)[18]。

（3）光壓效應

光壓效應的機理是通過激光的加熱產(chǎn)生壓力波，擠壓耳蝸液體，產(chǎn)生耳蝸微音器電位。但是，Richter實驗室發(fā)現(xiàn)：耳蝸微音器電位在ACAP中能夠觀察到，但是在OCAP中觀察不到[9]。因此，激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動的生理機制不可能是光壓效應。

此外，由于光壓效應的大小與刺激脈沖的持續(xù)時間有關(guān)，范德堡大學的研究者們采用另一種方法來探討光壓效應能否觸發(fā)神經(jīng)沖動[18]，即：觀察激光的脈沖持續(xù)時間是否對刺激閾值產(chǎn)生影響。結(jié)果顯示：對各個波長的激光，刺激閾值均不隨脈沖持續(xù)時間的變化而變化，并且當激光脈沖的持續(xù)時間特別長以至于無法產(chǎn)生光壓效應時，仍能觀察到激光觸發(fā)的神經(jīng)沖動現(xiàn)象。這表明：光壓效應不是觸發(fā)神經(jīng)沖動的生理機制。

（4）光熱效應

范德堡大學的Wells等人通過測量脈沖低能量激光照射點的溫度變化，發(fā)現(xiàn)從開始進行激光刺激到產(chǎn)生神經(jīng)沖動，神經(jīng)組織的溫度發(fā)生明顯變化，并且在照射光斑范圍內(nèi)溫度升高的幅度近似呈高斯分布。越靠近中心溫度上升越高，越靠近邊緣溫度上升越低。這表明：神經(jīng)沖動是光熱效應的結(jié)果[18]。

許多研究結(jié)果都支持光熱效應是中紅外激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動的機制[4-7]。神經(jīng)組織吸收激光，導致目標組織局部溫度短暫升高，對溫度敏感的瞬時電位感受器或者以熱量為媒介的離子通道會被激活，從而觸發(fā)神經(jīng)興奮。

1.5 激光參數(shù)的影響

（1）波長的影響

目前，成功觸發(fā)聽神經(jīng)沖動的激光波長主要有：532nm[12]、880nm[13]、1.84～2.12 μm (包括1.844-1.873μm、1.923-1.937μm、2.12μm)[16,19]。

Richter實驗室選取脈寬為5-300 μs，重復速率為2 Hz，刺激強度為0.05-50 mJ/cm2，波長為1.844-1.873 μm和1.923-1.937 μm兩個波段的脈沖激光分別刺激沙鼠耳蝸的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞[19]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1）波長越短，OCAP強度越大，觸發(fā)的神經(jīng)沖動越多；2）1.844-1.873 μm(波長相對較短)的脈沖激光觸發(fā)的OCAP幅度陡峭變化，而1.923-1.937 μm（波長相對較長）波段的脈沖激光觸發(fā)的OCAP幅度十分平穩(wěn)。其它學者也得出了類似的結(jié)論[5]。

究其原因，這是因為：脈沖激光觸發(fā)的神經(jīng)沖動強度與組織中水對激光的吸光性相關(guān)[20]，而不同波長的激光具有不同的吸光性。對于1.844-1.873 μm波段，激光的波長較短，水對該波段的激光具有較弱的吸光性，光波在組織中傳輸時能量損耗較少，能夠滲透到較深的神經(jīng)組織，有效地刺激神經(jīng)細胞，從而產(chǎn)生較強的神經(jīng)沖動，觸發(fā)出幅度較大的OCAP。對于1.923-1.937 μm波段，激光的波長相對較長，水對該波段的激光具有較強的吸光性，光波在組織中傳輸時能量損耗較多，只能滲透到較淺的神經(jīng)組織，有效刺激的神經(jīng)細胞數(shù)量較少，從而產(chǎn)生較弱的神經(jīng)沖動，觸發(fā)出幅度較小的OCAP。

（2）刺激速率的影響

研究發(fā)現(xiàn)：1）當激光的刺激速率較小時，隨著刺激速率的增大，聽神經(jīng)元動作電位的發(fā)放率線性增大[21]；2）當激光刺激速率大于100 Hz時，聽神經(jīng)元動作電位的發(fā)放率并不嚴格跟隨激光刺激速率[21]；3）當激光刺激速率達到300 Hz時，聽神經(jīng)元動作電位的最大發(fā)放率僅為220 Hz[22]-250Hz[14]，遠小于單根聽神經(jīng)的最大沖動發(fā)放率300～400 Hz[23]。4）當刺激速率大于300 Hz時，動作電位和脈沖激光之間的相關(guān)性急劇下降[21]。

Richter等認為[14]：脈沖激光的最大刺激速率為200～400 Hz時，激光刺激不會對相應的組織產(chǎn)生損害。

（3）刺激強度的影響

Richter和Lenarz實驗室的研究發(fā)現(xiàn)：1）當激光的刺激強度小于閾值時，無法觸發(fā)神經(jīng)沖動；2）當激光的刺激強度大于等于閾值時，隨著激光刺激強度的增加，觸發(fā)的聽神經(jīng)沖動的強度增大。3）當激光的刺激強度增大到一定值(飽和點)后，聽神經(jīng)沖動的強度不再增大或者反而減弱。此時，能量過強的激光會對神經(jīng)組織造成傷害。因此，脈沖激光的刺激強度應介于閾值和飽和點之間，才能取得良好的刺激效果。

如果使用激光刺激耳蝸的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞并測量OCAP，則所需的激光刺激強度較大，研究表明：最高的激光刺激強度建議為3 J/cm2[4]。

如果使用激光刺激骨螺旋板并測量OABR，則所需的刺激強度較小，研究表明：最高的激光刺激強度建議為13-15 μJ/pulse[12]。

值得注意的是，由于以上兩類實驗分別來自Richter實驗室和Lenarz實驗室，刺激的耳蝸位置不同，并且OCAP實驗采用微秒級激光器，OABR實驗采用納秒級激光器，兩種激光器的激光強度單位不同。由于文獻中缺乏光斑面積等具體參數(shù)，因此無法將J/cm2和μJ/pulse這兩種單位進行統(tǒng)一。

（4）刺激脈寬的影響

Richter實驗室研究了脈沖紅外激光的刺激脈寬對豚鼠或沙鼠耳蝸聽神經(jīng)沖動的觸發(fā)效果[24]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：(1)當脈寬為5 μs、10 μs、30 μs時，觸發(fā)同等強度的神經(jīng)沖動所需的光輻射量相似。(2)但是，當脈寬大于30 μs時，隨著脈寬的增加，觸發(fā)同等強度的神經(jīng)沖動所需的光輻射量不斷增加。這是因為：當脈寬較大時，激光產(chǎn)生的熱量在組織內(nèi)大量擴散，從而降低了目標組織的有效溫度，要想達到足夠的溫度以觸發(fā)聽神經(jīng)，就需要增強激光的強度，組織受損的風險也越大。特別是刺激速率較大時，可能來不及散熱，組織受損的風險更高。Richter等人分析了耳蝸結(jié)構(gòu)和聽神經(jīng)刺激的特點，提出：脈沖激光的脈寬取1-100 μs比較合適[24]。

（5）光纖放置位置的影響

Izzo等[4]使用2.12 μm的激光刺激沙鼠的聽神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)：當光纖逐漸遠離耳蝸軸時，OCAP的幅度會下降。當光纖到耳蝸軸的距離從0增大到300 μm時，OCAP的幅度將下降68%。研究認為：當光纖頭遠離耳蝸軸時，光纖和螺旋神經(jīng)節(jié)細胞間的耳蝸液體量增加，液體對光的吸收增加，導致刺激螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的光能減少，因此OCAP幅度下降。這一實驗也證明了光熱效應是激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動的原因。Izzo使用波長為1.94 μm的激光刺激沙鼠的聽神經(jīng)元，也得到了相同的結(jié)論[24]。

1.6 致聾時長的影響

Richter等探討了急性致聾和慢性致聾對OCAP的影響[6]，急性致聾是指致聾后馬上進行激光刺激，慢性致聾是指致聾四周后再進行激光刺激。研究發(fā)現(xiàn)：急性致聾前后的OCAP基本沒有差異。但是，慢性致聾后的OCAP閾值顯著比致聾前高。這種變化與殘存的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量有關(guān)。對于急性致聾，螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的密度在致聾前后并沒有改變，因此急性致聾前后的OCAP沒有顯著差異。相反，慢性致聾后的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的密度顯著降低，導致慢性致聾后的OCAP閾值顯著增大。

2 結(jié)論

本文從多個方面綜述了近年來國內(nèi)外對脈沖紅外激光刺激聽覺系統(tǒng)的研究，主要包括：脈沖紅外激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動的可行性、空間選擇性、安全性、生物機制、激光刺激參數(shù)和致聾時長對刺激效果的影響。研究發(fā)現(xiàn)：

（1）脈沖紅外激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動可行、空間選擇性高、安全穩(wěn)定。

（2）從目前的實驗結(jié)果來看，脈沖紅外激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動的生物機制是光熱效應。

(3) 激光的波長、刺激速率、刺激強度、刺激脈寬、光纖放置位置都對觸發(fā)效果具有影響，但目前還沒有優(yōu)化后的刺激參數(shù)。

（4）急性致聾對激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動幾乎沒有影響，但慢性致聾后的OCAP閾值顯著增大。

3 展望

脈沖紅外激光刺激在聽覺系統(tǒng)的應用主要是光學耳蝸的研發(fā)。未來待解決的問題主要包括：

（1）目前，脈沖紅外激光刺激聽覺系統(tǒng)的研究主要集中在動物(如沙鼠、豚鼠、貓)實驗中，只有一例實驗是在腫瘤病人身體上進行。因此，為了在人體上實現(xiàn)光學耳蝸，還需驗證激光刺激在人體上的安全性。

（2）目前采用的脈沖紅外激光波長范圍較窄，主要為532 nm、808 nm、1.84-2.12 μm，還需要驗證其它波長的脈沖激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動的可行性和生理機制。

（3）刺激參數(shù)（如刺激位置、刺激速率、激光波長、刺激強度、刺激脈寬、刺激時長等）還需進行最優(yōu)化設置；只有在動物實驗中確定最優(yōu)參數(shù)，才有可能用于人體。

（4）目前的動物實驗僅局限于單通道光纖實驗。為了實現(xiàn)光學耳蝸，未來的研究還需要探討多通道激光觸發(fā)聽神經(jīng)沖動的效果。

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Review of pulsed infrared laser stimulating auditory nerves

WANG Jian1,WU Mocun2,GUAN Tian2,PENG Bao1
（1 School of Electronics and Communication,Shenzhen Institute of Information Technology,Shenzhen 518172,P.R.China;2 Research Center of Biomedical Engineering,Graduate School at Shenzhen,Tsinghua University,Shenzhen 518055,P.R.China）

Compared to electrical stimulation,infrared laser stimulation technique has significant advantages.This paper reviewed relative research focusing on pulsed infrared laser stimulation of the auditory system in recent years.The main contents include:feasibility of laser triggering auditory impulse,spatial selectivity,security,physiological mechanisms,the effect of stimulation parameters,and the effect of time duration of deafness.Finally,this paper prospected the application of infrared laser stimulation technology on optical cochlear,proposing potential research directions in the future.

optical cochlear;infrared laser;impulse of auditory nerve

R318.18

A

1672-6332（2015）01-0026-06

【責任編緝：高潮】

2015-03-09

國家自然科學基金青年基金(81401539)；國家自然科學基金(31271056)；深圳市人體聽覺與平衡功能醫(yī)療技術(shù)工程實驗室、深圳市戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項資金(JCYJ20130401100512995)

王?。?985-），女（漢），四川德陽人，講師，博士。主要研究方向：聽覺音高感知、語音信號處理。E-mail:wangj01@sziit.com.cn