馬瀟瀟　任瑞鋒　張建杰　邊英新　李俊　管燕

作者單位: 062552河北省任丘市，華北石油管理局總醫(yī)院婦產(chǎn)科(馬瀟瀟、張建杰、邊英新、李俊、管燕)，核醫(yī)學(xué)科(任瑞鋒)

慢性腎臟疾病患者人附睪蛋白4水平變化

馬瀟瀟任瑞鋒張建杰邊英新李俊管燕

作者單位: 062552河北省任丘市，華北石油管理局總醫(yī)院婦產(chǎn)科(馬瀟瀟、張建杰、邊英新、李俊、管燕)，核醫(yī)學(xué)科(任瑞鋒)

【摘要】目的本研究旨在觀察人附睪蛋白4(HE4)血清水平是否受到腎功能影響。方法入選127例慢性腎臟疾病(CKD)女性患者為研究組，依據(jù)腎功能情況分為3組: CKD 2期(n=69)、CKD 3期(n=36)、CKD 4～5期(n=22)，70位健康女性為對(duì)照組，分別使用ELISA法和電化學(xué)發(fā)光免疫分析檢測(cè)HE4和CA125血清濃度。腎功能是通過估計(jì)腎小球?yàn)V過率計(jì)算，依據(jù)MDRD公式。結(jié)果(1) CKD各階段HE4血清水平與對(duì)照組比較均明顯升高(P ＜0.01)。(2) CKD2期血清HE4水平雖然多數(shù)在正常范圍內(nèi)但與對(duì)照組比較明顯升高(P＜0.01)。無論絕經(jīng)前組還是絕經(jīng)后組患者HE4水平均明顯高于對(duì)照組(P＜0.01) ; CA125水平與對(duì)照組比較無明顯升高(P＞0.05)，2個(gè)亞組與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。(3) CKD3期患者血清HE4水平與對(duì)照組比較明顯升高且多數(shù)超出診斷閾值(P＜0.01)。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后2個(gè)亞組HE4水平均顯著升高(P＜0.01) ; CA125水平無論是整體還是絕經(jīng)前和絕經(jīng)后2個(gè)亞組均無明顯升高(P＞0.05)。(4) CKD4-5期患者HE4水平無論是整體還是絕經(jīng)前和絕經(jīng)后2個(gè)亞組均明顯升高(P＜0.01) ; CA125濃度整體和絕經(jīng)前和絕經(jīng)后組均明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)論HE4水平在慢性腎病女性患者中升高。因此，HE4結(jié)果在有腎臟疾病的女性中謹(jǐn)慎解釋。

【關(guān)鍵詞】慢性腎臟疾病;人附睪蛋白4水平;癌抗原125

項(xiàng)目來源:中國(guó)石油華北油田科技信息支持項(xiàng)目(編號(hào): 2013-HBG-19-3)

E-mail: guanyanzyy@ sina.com

卵巢癌是婦科惡性腫瘤致死的首要原因［1］。經(jīng)過初次手術(shù)和積極的化療早期卵巢癌患者5年存活率可達(dá)到90%，但晚期卵巢癌患者預(yù)后仍然較差［2］。目前癌抗原125(CA125)仍是應(yīng)用最廣泛的檢測(cè)卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物［3］，然而其診斷早期卵巢癌敏感性較低，另外有許多情況例如:子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫、盆腔炎或肝功能異常，CA125血清水平會(huì)出現(xiàn)不同程度升高的情況［4，5］。此外，CA125異常升高見于其他惡性腫瘤疾病，如乳腺癌，肺癌或胰腺癌［5］。因此，需要有一種具有更高的靈敏性和特異性的腫瘤標(biāo)志物［6，7］。最近近期有學(xué)者進(jìn)行了許多臨床研究評(píng)估人附睪蛋白4(HE4)單獨(dú)或聯(lián)合CA125預(yù)測(cè)盆腔包塊良惡性［8－11］的臨床價(jià)值，美國(guó)食品與藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)HE4作為監(jiān)測(cè)卵巢上皮癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展的指標(biāo)。然而只有很少關(guān)于HE4水平波動(dòng)的研究。有研究顯示健康女性HE4的血清水平與月經(jīng)周期不同階段相關(guān)［12］。本研究首次觀察HE4和CA125的水平是否受腎功能的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料本研究共入選127例華北石油管理局總醫(yī)院婦產(chǎn)科和腎內(nèi)科門診就診的慢性腎臟疾病(CKD)患者。其中絕經(jīng)前48例，絕經(jīng)后79例，入選患者合并各種慢性疾病，如高血壓、心血管病、高脂血癥、胃炎、2型糖尿病、自身免疫性疾病、外周動(dòng)脈疾病。其中12例曾接受腎臟移植。70位腎功能和卵巢功能正常的健康體檢者作為對(duì)照組。根據(jù)腎小球?yàn)V過率分為CKD 2期(GFR=60～89 ml·min－1· 1.73 m－2) ; CKD 3期(GFR=30～59 ml·min－1· 1.73 m－2) ; CKD 4期(GFR=16～29 ml·min－1· 1.73m－2) ; CKD 5期(GFR=4～15 ml·min－1·1.73 m－2)腎小球?yàn)V過率計(jì)算依據(jù)MDRD公式: GFR(ml· min－1·1.73 m－2)=186×(Scr)－1.154×(年齡)－0.203×(0.742女性)。注: GFR為腎小球?yàn)V過率; Scr為血清肌酐(mg/dl) ;年齡以歲為單位;體重以kg為單位。根據(jù)體檢和放射學(xué)檢查，排除卵巢和肺部疾病。

1.2標(biāo)本采集及處理所有研究對(duì)象(手術(shù)患者于術(shù)前)均為空腹抽取肘靜脈血3～5 ml，進(jìn)行雙盲編號(hào)后，置4℃冰箱，3 d內(nèi)離心(3 000 r/min，10～15 min)分裝，放入－80℃冰箱保存。實(shí)驗(yàn)前剔除溶血標(biāo)本。

1.3血清HE4和CA125檢測(cè)方法HE4水平采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，血清HE4參考值為0～150 pmol/L，HE4＞150 pmol/L判斷為陽性。CA125水平采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定，參考范圍為0～35 kU/L。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)的正態(tài)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示計(jì)量資料為非正態(tài)分布，數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)(四分位間距)。CKD各組與對(duì)照組進(jìn)行比較使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)和Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1慢性腎臟疾病各期患者與對(duì)照組HE4和CA125水平根據(jù)腎功能狀態(tài)，患者分為4組，由于CKD4期和CKD5期病例數(shù)較少合并成(CKD4～5)組(24例)。CKD各階段的HE4血清水平與對(duì)照組比較，均明顯升高(P＜0.01)。見表1。

表1　慢性腎臟疾病各期患者與對(duì)照組HE4和CA125水平

2.2CKD2期HE4和CA125水平與對(duì)照組比較

CKD2期血清HE4水平雖然多數(shù)在正常范圍內(nèi)，但是與對(duì)照組比較已經(jīng)明顯升高(P＜0.01)。無論絕經(jīng)前組還是絕經(jīng)后組患者HE4水平均明顯高于對(duì)照組(P＜0.01) ; CA125水平與對(duì)照組比較無明顯升高(P＞0.05)，2個(gè)亞組與對(duì)照組比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1、2。

表2　慢性腎臟疾病各期患者亞組HE4和CA125水平與對(duì)照組比較

2.3CKD3期患者HE4和CA125水平與對(duì)照組比較

CKD3期血清HE4水平與對(duì)照組比較已經(jīng)明顯升高，且多數(shù)超出診斷閾值(P＜0.01)。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后2個(gè)亞組HE4水平均顯著升高(P＜0.01) ; CA125水平無論是整體還是絕經(jīng)前和絕經(jīng)后兩個(gè)亞組均無明顯升高(P＞0.05)。見表1、2。

2.4CKD4-5期患者HE4和CA125水平與對(duì)照組比較HE4水平無論是整體還是絕經(jīng)前和絕經(jīng)后2個(gè)亞組均明顯升高(P＜0.01) ;整體和絕經(jīng)前和絕經(jīng)后組CA125濃度均明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1、2。

3　討論

聯(lián)合檢測(cè)HE4和CA125可顯著提高卵巢癌的診斷率，具有廣闊的應(yīng)用前景［8－11］。隨著研究深入和HE4在臨床診療中應(yīng)用的增加，HE4在體內(nèi)的生物學(xué)變異也引起了學(xué)者的重視。

已有研究證實(shí)HE4水平在健康人群中隨著年齡增長(zhǎng)而升高［13］，且受月經(jīng)周期的影響［12］。之前僅在一些研究亞組分析見到HE4水平受腎功能影響。有學(xué)者使用酶聯(lián)免疫吸附法在尿液中檢測(cè)到HE4，且早期卵巢癌Ⅰ/Ⅱ期陽性率86.6%，Ⅲ/Ⅳ期陽性率89%，與血清HE4檢測(cè)靈敏度相近［14］。由于HE4蛋白在正常腎臟遠(yuǎn)曲小管分泌，該研究中檢測(cè)到的HE4是來源于正常腎小管分泌還是由于HE4血清水平升高引起腎小球?yàn)V過增加導(dǎo)致的，在該研究中并未涉及。而Park等［15］檢測(cè)176例患者血清樣本，比較CA125 和HE4鑒別診斷婦科疾病和非婦科疾病的價(jià)值，其中3例為CKD患者CA125水平63(15～250) kU/L; HE4 1 636(628～1 886) pmol/L，在該研究中HE4水平明顯高于正常上限，但是由于病例數(shù)僅3例僅提示可能腎功能差與HE4水平升高有關(guān)。同年Escudero等［16］對(duì)比在惡性與良性疾病患者中CA125和HE4水平，結(jié)果顯示腎功能差是良性疾病中主要導(dǎo)致HE4水平升高的原因。而該研究設(shè)定腎功能差的標(biāo)準(zhǔn)為Scr＞1.3 mg/dl(115 μmol/L)。以上兩個(gè)研究均提示腎衰會(huì)影響HE4水平而并未對(duì)腎功能衰竭程度與HE4水平之間進(jìn)行深入研究。本研究首次證實(shí)在排除了卵巢癌和肺癌的患者中腎功能衰竭的程度與血清HE4水平密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示HE4水平在CKD2期已經(jīng)明顯高于對(duì)照組，且隨著腎功能逐漸惡化，血清HE4水平逐漸升高，從本研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)無論是否絕經(jīng)腎功能惡化均影響HE4水平。而CA125水平僅在嚴(yán)重腎功能受損(CKD4～5)的患者中明顯升高，CA125在本研究的各實(shí)驗(yàn)組中均存在離群值，提示CA125水平可能受到其他因素影響。

其他的生物標(biāo)志物如肌鈣蛋白也可能會(huì)受到腎功能受損的影響。一些正在進(jìn)行血液透析的終末期腎功能衰竭(CKD5期)患者雖然沒有急性心肌損傷的跡象［17，18］，血清肌鈣蛋白水平明顯升高，總體而言，需要解釋這些生物標(biāo)志物以及HE4結(jié)果時(shí)要考慮腎功能受損的存在。

總之，HE4血清水平升高同腎功能狀態(tài)密切相關(guān)，隨著腎功能惡化血清HE4水平逐漸升高，與是否絕經(jīng)無關(guān)。

本研究的局限性在于樣本例數(shù)較少，需要進(jìn)一步更大樣本量的研究以確定腎功能受損的不同階段HE4的診斷界值。

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(收稿日期:2014－10－17)

通訊作者:管燕，062552河北省任丘市，華北石油管理局總醫(yī)院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.018

【文章編號(hào)】1002－7386(2015) 07－1019－03

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【中圖分類號(hào)】R 692