劉東芳，張寶琴，趙小亮，甘 靜，鄭雅珍，張成俠，馮志剛，劉艷芬，訾建杰，劉 欣，李素欣

(唐山市人民醫(yī)院血液科1、檢驗科2，河北 唐山063000)

天晴甘平聯(lián)合苦參堿對急性白血病化療后肝功能損害的保護作用

劉東芳1，張寶琴2，趙小亮1，甘 靜2，鄭雅珍1，張成俠1，馮志剛1，劉艷芬1，訾建杰1，劉 欣1，李素欣1

(唐山市人民醫(yī)院血液科1、檢驗科2，河北 唐山063000)

目的探討天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)聯(lián)合苦參堿對急性白血病化療后肝功能損害的保護效果。方法將51例急性白血病化療后出現(xiàn)輕度肝損傷患者，隨機分為觀察組26例和對照組25例，觀察組采取天晴甘平與苦參堿氯化鈉注射液聯(lián)合治療，對照組僅采取苦參堿氯化鈉注射液治療，兩組均持續(xù)治療兩周。比較兩組患者治療前后的肝功能指標和療效。結(jié)果觀察組肝功能損害治療總有效率為80.8%，對照組為48.0%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組治療1周、2周時谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)指標值均明顯低于同期對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療后在總膽紅素(T-Bil)指標值方面比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論天晴甘平聯(lián)合苦參堿對急性白血病化療后肝功能損害治療效果優(yōu)于單純苦參堿氯化鈉注射液治療，且安全、可靠，值得臨床推廣運用。

天晴甘平；苦參堿；急性白血?。桓喂δ軗p害

急性白血病屬于較為難治的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，起病急驟，進展迅速，致死率較高。其常用的治療方法目前仍以多種化療藥物聯(lián)合為主，雖然可以取得一定的療效，但多種化療藥物對患者肝臟的損害卻無法回避，且由于肝臟功能損害又可以限制聯(lián)合化療的足量應(yīng)用，從而影響急性白血病的治療效果。Takai等[1]的研究指出，在進行聯(lián)合化療的600例急性白血病患者中，有7.3%的患者出現(xiàn)化療相關(guān)性肝臟功能損害，而國內(nèi)研究也顯示，聯(lián)合化療的急性白血病患者中，有11%～40%的患者會出現(xiàn)化療相關(guān)性肝臟功能損害[2]。因此，如何保護化療患者的肝臟功能顯得尤為重要。本科對26例急性白血病化療后出現(xiàn)輕度肝功能損傷患者應(yīng)用甘草酸二銨腸溶膠囊(天晴甘平)聯(lián)合苦參堿氯化鈉注射液進行肝保護治療，效果顯著，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科在2012年5月至2014年4月收治的急性白血病化療后出現(xiàn)肝損傷患者51例，隨機分為觀察組26例和對照組25例。觀察組中，男性18例，女性8例；年齡18～61歲，平均(49.3±10.5)歲；急性髓細胞白血病(Acute myeloid leukemia，AML)21例，急性淋巴細胞白血病(Acute lymphobiastic leukemia，ALL)5例。對照組中，男性18例，女性7例；年齡18～60歲，平均(48.8±9.6)歲；AML20例，ALL5例。兩組患者化療前的門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(T-Bil)、血清總蛋白(TP)、膽汁酸(TBA)等血液生化指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者化療前的各項血液生化指標比較(±s)

表1 兩組患者化療前的各項血液生化指標比較(±s)

組別觀察組(n=26)對照組(n=25)t值P值A(chǔ)ST(U/L)95.30±29.5094.70±31.000.135＞0.05 ALT(U/L)77.50±30.3076.90±41.200.156＞0.05 T-Bil(μmol/L)3.30±2.093.30±2.110.011＞0.05 TP(g/L)53.40±7.4054.10±6.900.318＞0.05 TBA(μmol/L)4.26±1.554.37±2.010.467＞0.05

1.2 病例篩選 (1)入組標準：所有患者均符合急性白血病MICM分型的診斷標準[3]；進行聯(lián)合化療前均檢查各項常規(guī)理化指標，均無特殊，尤其是肝臟功能無特殊，乙肝病毒標志物(-)，肝臟彩超均無特殊等；聯(lián)合化療結(jié)束后患者出現(xiàn)ALT、AST或ALP檢測值超過正常上限值2倍，且低于10倍或/和T-Bil升高，且小于85.5μmol/L，即表明符合輕度肝損傷診斷標準[4]；采取常規(guī)聯(lián)合化療方案，所運用的聯(lián)合化療藥物包括甲氨蝶呤(MTX)、柔紅霉素(DNR)、阿霉素(ADM)、環(huán)磷酰胺(CTX)等；同型的急性白血病患者化療用藥方案為相同或近似；對本組研究知情并自愿參加，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論通過。(2)排除標準：非聯(lián)合化療導(dǎo)致的的肝功能損害，如乙肝、酒精性肝炎、肝硬化等；各種嚴重的感染以及膽道系統(tǒng)疾病者；心肺功能嚴重障礙者；非血液系統(tǒng)的其他惡性腫瘤等；化療藥物過敏者；嚴重精神疾病患者。

1.3 治療方法 (1)觀察組：自血液檢查提示肝臟功能損害日起算，采用甘草酸二銨腸溶膠囊(商品名：天晴甘平，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20040628)口服，150mg/次，3次/d；苦參堿氯化鈉注射液(湖南漢森制藥股份有限公司，國藥準字H20046177)靜脈緩慢滴注，100ml/次，1次/d。兩種藥物持續(xù)治療兩周。(2)對照組：自血液檢查肝臟功能損害日起算，采用苦參堿氯化鈉注射液治療，藥物類型、用法、用量等均與觀察組相同。另外，所有患者常規(guī)口服肌苷、維生素C等藥物，持續(xù)治療兩周。兩周后對兩組進行各項理化指標檢查。

1.4 療效判定 采用世界衛(wèi)生組織(WHO)所制定的化療藥物肝臟損害分級標準進行評估損害程度，肝功能療效標準：(1)顯效，肝損臨床癥狀基本消失，或者有顯著的改善，ALT、T-Bil值達到正常，肝功能總體恢復(fù)至正常水平，機體狀態(tài)良好；(2)有效，肝損臨床癥狀有所緩解，ALT、T-Bil指標值比治療之前降低了≥50%；(3)無效，肝損臨床癥狀未得到緩解或者癥狀越發(fā)嚴重，ALT、T-Bil指標值與治療前比較，降低幅度＜50%。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的肝功能損害治療效果比較 觀察組患者的肝功能損害治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.366，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組肝功能損害治療效果比較 [例（%）]

2.2 兩組患者治療前后的肝功能ALT、T-Bil指標比較 兩組患者入組時的ALT、T-Bil、AST指標值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組治療1周、2周時ALT、AST指標值均明顯低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療后兩組T-Bil指標值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組和對照組患者治療1周、2周時的ALT、T-Bil、AST指標值均比入組時明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 藥物不良反應(yīng) 觀察組僅2例患者出現(xiàn)輕微畏寒和發(fā)熱癥狀，先停藥后，給予一般性對癥處理后好轉(zhuǎn)，其余患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。對照組1例患者出現(xiàn)畏寒，其余也均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

表3 兩組患者治療前后的肝功能ALT、T-Bil、AST指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的肝功能ALT、T-Bil、AST指標比較(±s)

注：與同期對照組比較，aP＜0.05，bP＜0.05；與同組入組時比較，cP＜0.05。

組別觀察組(n=26)對照組(n=25)時間入組時治療1周治療2周入組時治療1周治療2周ALT(U/L)125.74±32.2573.50±40.8ac34.31±16.52bc120.31±30.6897.65±51.86c41.05±19.23cT-Bil(μmol/L)110.11±57.1060.82±49.2124.42±15.63112.30±61.5264.66±50.3722.98±13.50 AST(U/L)134.35±61.2572.10±58.34ac32.11±18.65bc131.42±51.8495.28±50.23c56.29±33.41c

3 討 論

眾所周知，幾乎所有的惡性腫瘤化療藥物都會對人體肝臟產(chǎn)生毒性，因而導(dǎo)致藥物性肝損害。其藥物毒理作用主要包括中毒性肝損害以及變態(tài)反應(yīng)性肝損害，前者以微粒體酶機制、膽紅素代謝機制、活性氧的毒性機制等多見；后者則以肝臟特異性免疫抗體機制、細胞過度免疫機制、膽汁淤積因子作用等為主[5-6]。一般而言，聯(lián)合化療后對肝臟的損害存在兩種類型：一是體制性肝細胞損害，其機理在于人體自身對某些化療藥物或這些藥物的中間代謝產(chǎn)物過度敏感；二是藥物源性損害，機制在于化療藥物及其各種中間代謝產(chǎn)物在人體肝臟代謝過程中對肝臟細胞產(chǎn)生的直接性破壞。這兩種損害都會最終導(dǎo)致人體出現(xiàn)肝臟細胞壞死，肝細胞脂肪變性，肝臟膽汁淤積以及肝臟內(nèi)血管破壞[7]。這些負面情況一旦出現(xiàn)，就會極大影響聯(lián)合化療的進程，甚至中斷聯(lián)合化療[8]。因此，如何有效的在聯(lián)合化療過程中保護肝臟細胞，減少化療藥物對肝臟的不良刺激，保障化療進程順利進行就顯得尤為重要。

苦參堿是常規(guī)使用的保肝藥物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出[9]，苦參堿具有清熱解毒、利濕消腫的作用，可以明顯改善各種病理性肝損害癥狀與體征、起到退黃以及降酶的作用。另外，苦參堿還有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、殺蟲等作用。一些研究也表明，苦參堿氯化鈉注射液能改善人體免疫機能，提高自然殺傷細胞的活性[10]。而甘草酸二銨近年來逐漸在臨床廣泛使用，多項臨床研究指出[11-12]：甘草酸二銨可以顯著提高機體的抗炎能力、調(diào)節(jié)人體免疫、尤其可以保護肝臟細胞膜，使細胞膜穩(wěn)定存在，并且可以改善人體膽紅素代謝過程、防止肝臟出現(xiàn)纖維化進程。急性白血病在聯(lián)合化療過程中，為保護肝功能，應(yīng)當及早使用甘草酸二銨注射液，但因為傳統(tǒng)藥物制劑工藝的限制，劑型較為單一，藥物使用過程中容易出現(xiàn)療程限制、輸液反應(yīng)、停藥后肝臟損害容易反復(fù)等不利情況[13]。甘草酸二銨膠囊自問世以來，豐富了產(chǎn)品劑型，彌補了單一靜脈給藥的缺陷。分子藥理學(xué)顯示，甘草酸具有高親水性、高極性的大分子物質(zhì)特性，傳統(tǒng)的口服劑型人體腸道吸收率低，導(dǎo)致血藥濃度無法達到應(yīng)有的治療水平。而甘草酸二銨腸溶膠囊(天晴甘平)采取了特殊的制劑工藝，是甘草酸與磷脂結(jié)合形成的脂質(zhì)復(fù)合體，這樣極大的增加了藥物的水溶性，有效利用甘草酸主要是人體腸道吸收的特質(zhì)，制成特有的腸溶劑型，使得藥物定點在腸道內(nèi)有效釋放，進而利于藥物有效成分的吸收，加強了藥物的臨床療效[14]。甘草酸二銨腸溶膠囊與苦參堿氯化鈉注射液聯(lián)合使用，具有相互協(xié)同作用。從本組聯(lián)合使用結(jié)果來看，天睛甘平聯(lián)合苦參堿治療的觀察組，其治療總有效率明顯高于單純使用天晴甘平治療的對照組(P＜0.05)，并且觀察組治療后患者肝功能ALT、AST指標均優(yōu)于對照組(P＜0.05)。在兩組藥物不良反應(yīng)方面，兩組均未出現(xiàn)明顯的藥物副作用。

綜上所述，天睛甘平聯(lián)合苦參堿對急性白血病化療后肝功能損害治療效果優(yōu)于單純苦參堿治療，且安全、可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]Takai S,Tsururni H,Ando K,et al.Prevalence of hepatitis B and C virus infection in haematological malignancies and liver injury following chemotherapy[J].Eur J Haematol,2005,74(2):158-165.

[2]蔣波濤,李福兵,廖建生,等.藥物性肝損害146例臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2014,24(2):91-93.

[3]Miyazaki M,Rosenblum JS,Kasahara Y,et al.Determination of enzymatic source of alanine aminotransferase activity in serum from dogs with liver injury[J].J Pharmacol ToxiclMethods,2009,60(3):307-315.

[3]Maria VA,Victorino RM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis[J].Hepatology,1997,26(3):664-665.

[4]Shi Q,Hong H,Senior J,et al.Biomarkers for drug-in-dueced liver injury[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2010,4(2):225-234.

[5]Floyd J,Mirza I,Sachs B,et al.Hepatotoxicity of chemotherapy[J]. Semin Oncol,2006,33(1):50-67.

[6]Daly AK.Drug-induced liver injury:past,present and future[J]. Pharmacogenornics,2010,11(5):607-608.

[7]Tsuruoka N,Abe K,Wake K,et al.Hepatic protection by glycyrrhizin and inhibition of iNOS expression in concanavalin A-induced liver injury in mice[J].Inflamm Res,2009,58(9):593-594.

[8]宋通微.不同化療方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤的療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(23):30-32.

[9]吳 濤,王樂民.人參皂苷Rg1與氧化苦參堿協(xié)同保肝作用及其機制研究[J].國際中醫(yī)中藥雜志,2014,36(10):894-898.

[10]Kim R,Em Mi,Tanabe K,et al.Therapeutic potential of antisense Bcl-2 as achemosensitizer for cancer therapy[J].Cancer,2004,101 (11):2491-2502.

[11]賈貽紅,張玉泉.凱西萊與甘利欣治療抗結(jié)核藥物性肝病的療效比較[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(24):5432-5433.

[12]楊 威.右旋雷貝拉唑鈉腸溶片處方及工藝的研究[J].海峽藥學(xué),2013,25(7):38-39.

[13]唐明珍,張 松.甘利欣在治療腫瘤化療所致肝損害中的臨床應(yīng)用探討[J].齊齊哈爾學(xué)院學(xué)報,2012,33(9):1169-1170.

[14]凌青霞,金宏慧,鄭建銘,等.甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物腸溶膠囊與甘草酸二銨膠囊對照治療慢性病毒性肝炎687例薈萃分析[J].中華肝臟病雜志,2014,22(6):411-415.

Protective effect of glycyrrhizic acid diamine capsules and matrine sodium chloride injection on liver function damage for acute leukemia after chemotherapy.

LIU Dong-fang1,ZHANG Bao-qin2,ZHAO Xiao-liang1,GAN Jing2,ZHENG Ya-zhen1,ZHANG Cheng-xia1,FENG Zhi-gang1,LIU Yan-fen1,ZI Jian-jie1,LIU Xin1,LI Su-xin1. Department of Hematology1,Department of Clinical Laboratory2,Tangshan People's Hospital,Tangshan063000,Hebei, CHINA

ObjectiveTo study the protective effect of Tian-Qing-Gan-Ping(glycyrrhizic acid diamine capsules)and matrine sodium chloride injection on liver function damage after chemotherapy in patients with acute leukemia.MethodsFifty-one patients of acute leukemia with mild liver damage after chemotherapy were randomly divided into observation group(26 cases)and control group(25 cases).The observation group was treated by glycyrrhizic acid diamine capsules combined with matrine sodium chloride injection,while the control group was only treated with matrine sodium chloride injection,for a treatment course of2 weeks.The liver function index and curative effect before and after treatment were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate for liver function damage reached80.8%in the observation group and48.0%in the control group,with statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).One week,2 weeks after treatment,the levels of alanine aminotransferase (ALT)and aspartate aminotransferase(AST)in the observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).The levels of T-Bil indexes showed no statistically significant difference between the two groups after treatment(P＞0.05).ConclusionGlycyrrhizic acid diamine capsules combined with matrine sodium chloride injection has better clinical efficacy for liver function damage after chemotherapy in patients acute leukemia,compared with only matrine sodium chloride injection,which is safe,reliable,and worthy of clinical promotion.

Glycyrrhizic acid diamine capsules;Matrine;Acute leukemia;Liver function damage

R733.71

A

1003—6350（2015）22—3292—03

2015-06-24)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.22.1195

河北省衛(wèi)生廳項目(編號：20150979)

劉東芳。E-mail：tsliudongfang15@163.com