蔣智淵，鐘國(guó)強(qiáng)

(廣西醫(yī)科大學(xué) 第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 廣西 南寧 530021)

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短篇綜述

微小RNA與心房顫動(dòng)心房纖維化

蔣智淵，鐘國(guó)強(qiáng)*

(廣西醫(yī)科大學(xué) 第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 廣西 南寧 530021)

心房纖維化是心房顫動(dòng)(房顫)發(fā)生與維持的重要因素，微小RNA(microRNA, miRNA)通過(guò)調(diào)控纖維化相關(guān)靶基因，在房顫心房纖維化中起著重要作用。因此，深入研究miRNA在心房纖維化中的作用機(jī)制將為房顫的診治提供新的思路。

微小RNA；心房顫動(dòng)；心房纖維化

心房重構(gòu)是房顫發(fā)病機(jī)制中的中心環(huán)節(jié)，心房重構(gòu)包括心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房纖維化是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)最主要的病理改變，心房纖維化破壞心肌電傳導(dǎo)連續(xù)性、造成局部傳導(dǎo)障礙，促進(jìn)房顫的發(fā)生與維持[1]。miRNA是一類非編碼小分子RNA，通過(guò)與靶基因mRNA 3′非編碼區(qū)(3′-Untranslated Region, 3′-UTR)結(jié)合，抑制mRNA編碼的蛋白質(zhì)翻譯來(lái)調(diào)控基因表達(dá)。近期研究表明，miRNA與心房纖維化密切相關(guān)。本文旨在闡述miRNA在房顫心房纖維化中的作用機(jī)制。

1 miRNA的生物學(xué)特征

miRNA是一類長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的單鏈、內(nèi)源性、非編碼的小分子RNA。miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生pri-miRNA。pri-miRNA在核酸內(nèi)切酶Drosha及其協(xié)同因子DGCR8作用下被切割，產(chǎn)生長(zhǎng)約60～70個(gè)核苷酸的莖環(huán)狀前體，pre-miRNA。pre-miRNA由核質(zhì)/細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin- 5從核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)，再經(jīng)核酸內(nèi)切酶Dicer剪切形成長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的雙鏈成熟 miRNA。成熟的雙鏈miRNA一條與核蛋白復(fù)合體結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA induced silencing complex, RISC)，而另一條則被降解。miRNA通過(guò)與靶基因mRNA 3′-UTR序列互補(bǔ)結(jié)合負(fù)性調(diào)控靶基因的表達(dá)，其調(diào)控模式有兩種：一種是通過(guò)與靶基因mRNA結(jié)合導(dǎo)致其降解； 另一種是則是抑制靶基因mRNA翻譯[2]。

2 心房纖維化與房顫

心房纖維化是房顫患者的一個(gè)共同特點(diǎn)，與心室比較，心房更容易在各種病理?xiàng)l件下發(fā)生纖維化[3]。孤立性房顫患者心房纖維化程度增加[4]，二尖瓣疾病合并房顫患者心房纖維化較竇性心律的二尖瓣疾病患者嚴(yán)重[5]，心肌病、終末期心衰合并房顫的患者也存在明顯的心房纖維化[6]。這些患者中心房細(xì)胞外基質(zhì)的容量與房顫的維持呈正相關(guān)。心房纖維化分割正常心肌細(xì)胞，破壞細(xì)胞間傳導(dǎo)連續(xù)性，造成局部傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，為單向傳導(dǎo)阻滯和折返環(huán)的形成提供了病理基礎(chǔ)。此外，心房纖維化時(shí)過(guò)度激活的成纖維細(xì)胞通過(guò)與心肌細(xì)胞接觸，可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞的靜息電位、復(fù)極、興奮性以及傳導(dǎo)性異常，促使房顫的發(fā)生[7]。值得注意的是，在快速心房起搏的房顫動(dòng)物模型中也觀察到了心房細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積[8]，這說(shuō)明房顫本身也可以導(dǎo)致心房纖維化，利于房顫的維持。

3 miRNA與心房纖維化

3.1 miRNA- 1與心房纖維化

房顫時(shí)miRNA- 1表達(dá)明顯下調(diào)，既往研究認(rèn)為其主要通過(guò)參與心房電重構(gòu)而導(dǎo)致房顫[9- 10]。但近期的研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加犬心房miRNA- 1表達(dá)呈下降趨勢(shì)，同時(shí)伴隨著膠原沉積的增加[11]。外源性miRNA- 1干預(yù)可以明顯減輕左室高負(fù)荷大鼠心肌肥厚和纖維化，進(jìn)一步的研究顯示miRNA- 1通過(guò)減少Fibullin- 2(一種細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)中的分泌蛋白)的表達(dá)產(chǎn)生上述效應(yīng)[12]。可見(jiàn)，除了參與心房電重構(gòu)外，miRNA- 1同樣在心房纖維化的過(guò)程中起著重要作用。

3.2 miRNA- 21與心房纖維化

房顫患者左心房miRNA- 21表達(dá)明顯高于竇性心律患者，miRNA- 21的表達(dá)與心房膠原沉積成正比[13]。降低miRNA- 21表達(dá)可以減輕心肌梗死后大鼠心房纖維化及減少心肌梗死后房顫的發(fā)生[14]。這些研究結(jié)果表明miRNA- 21上調(diào)是導(dǎo)致心房纖維化的重要原因。其機(jī)制可能為：miRNA- 21上調(diào)減少其靶基因Sprouty 1表達(dá)，對(duì)ERK-MAPK信號(hào)途徑抑制作用減弱，從而活化成纖維細(xì)胞，致使心肌纖維化[15]。

3.3 miRNA- 26與心房纖維化

成纖維細(xì)胞的增生與活化是導(dǎo)致房顫心房纖維化的重要機(jī)制，鈣瞬時(shí)受體電位-3(Ca2+-permeable transient receptor potential canonical-3, TRPC3)通道激活，可增加成纖維細(xì)胞鈣內(nèi)流，激活ERK信號(hào)途徑，刺激成纖維細(xì)胞增生、活化。房顫犬左心房成纖維細(xì)胞miRNA- 26表達(dá)下降，TRPC3表達(dá)增加，膠原合成增多[16]，這表明miRNA- 26通過(guò)調(diào)控TRPC3參與心房纖維化。

3.4 miRNA- 29與心房纖維化

房顫患者外周血及心房組織miRNA- 29b下調(diào)，在快速心室起搏的慢性心力衰竭合并房顫的動(dòng)物模型中，隨著起搏時(shí)間的延長(zhǎng)心房組織和心房成纖維細(xì)胞miRNA- 29b表達(dá)進(jìn)行性下降，心房纖維化程度逐漸加重。進(jìn)一步研究提示miRNA- 29b下調(diào)對(duì)其靶基因COL1A1、COL3A1和FBN的負(fù)性調(diào)控作用減弱，膠原合成增加而導(dǎo)致心房纖維化[17]。此外，一系列的纖維化相關(guān)蛋白(多種類型的膠原、白血病抑制因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和Pentraxin-3)基因都是miRNA- 29b的靶基因[18]。還有研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛可以通過(guò)上調(diào)miRNA- 29b減少急性心肌梗死后心肌纖維化[19]。可見(jiàn)miRNA- 29b是重要的心房纖維化調(diào)控因子，它可以通過(guò)多條信號(hào)通路參與心房纖維化的調(diào)控。

3.5 miRNA- 30與心房纖維化

研究發(fā)現(xiàn)房顫犬左心房miRNA- 30表達(dá)下調(diào)，同時(shí)伴有明顯的心房纖維化[20]。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor, CTGF)是一種重要的致纖維化因子，在心房纖維化過(guò)程中起著重要作用。CTGF是miRNA- 30調(diào)控的靶基因，心臟纖維化時(shí)miRNA- 30表達(dá)減少，CTGF表達(dá)增加。抑制miRNA- 30的表達(dá)，可使CTGF表達(dá)增加，而過(guò)表達(dá)miRNA- 30則減少CTGF表達(dá)[21]。以上結(jié)果表明CTGF信號(hào)通路是miRNA- 30參與心房纖維化調(diào)控的重要通路。

3.6 miRNA- 133與心房纖維化

心臟瓣膜病合并房顫患者右心房miRNA- 133表達(dá)較竇性心律患者下降將近50%[22]，慢性房顫犬左心房miRNA- 133表達(dá)亦明顯下降[20]。miRNA- 133可通過(guò)多種途徑參與心房纖維化。研究表明miRNA- 133與miRNA- 30相似，也是通過(guò)調(diào)控CTGF參與心房纖維化[21]。同時(shí)，研究證實(shí)尼古丁可使犬心房miRNA- 133表達(dá)下調(diào)， 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)表達(dá)增加而導(dǎo)致心房纖維化，犬心房成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)染miRNA- 133可以減少TGF-β1表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成[23]。此外，COLA1也是miRNA- 133的靶基因，miRNA- 133可以通過(guò)調(diào)控COLA1，直接調(diào)節(jié)I型膠原的合成而參與心房纖維化[24]。

3.7 miRNA- 590與心房纖維化

研究表明尼古丁可以導(dǎo)致心房纖維化，增加房顫易感性。長(zhǎng)期注射尼古丁使犬心房miRNA- 590表達(dá)下調(diào)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βⅡ型受體(transforming growth factor-β type Ⅱ receptor，TGFβRⅡ)表達(dá)上調(diào)，心房膠原沉積增加。犬心房成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)染miRNA- 590可致TGFβRⅡ表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞外基質(zhì)合成減少，證明miRNA- 590通過(guò)調(diào)控TGFβRⅡ參與心房纖維化[23]。

3.8 其他

其他一些miRNA，如miRNA- 132、miRNA- 199、miRNA- 208和miRNA- 214等[25]，目然雖然未在房顫中直接驗(yàn)證，但已被證明在多種心臟疾病中參與心臟纖維化的過(guò)程，這些miRNA將為房顫纖維化機(jī)制的研究提供更多的線索。

4 小結(jié)

miRNA在房顫心房纖維化中作用機(jī)制的研究，為房顫的診治提供了新的思路和靶點(diǎn)。利用房顫時(shí)miRNA表達(dá)的差異，可以為房顫的預(yù)測(cè)提供新的血清學(xué)標(biāo)志物。miRNA在心房纖維化中靶基因的闡明，使得利用miRNA進(jìn)行靶向治療成為可能，目前抗miRNA- 21治療已被證實(shí)可以減少急性心梗后大鼠心房纖維化及房顫的發(fā)生。但是，目前miRNA用于房顫的臨床治療仍有很大一段距離。首先，仍然有許多未知的miRNA可能參與房顫心房纖維化。其次，眾多miRNA均參與心房纖維化的過(guò)程，這些miRNA之間的相互關(guān)系如何？ 第三，miRNA對(duì)靶基因的調(diào)控并非一一對(duì)應(yīng)。一個(gè)miRNA可以調(diào)控多個(gè)靶基因，一個(gè)靶基因同時(shí)又受到多個(gè)miRNA的調(diào)控，大量的miRNA與其靶基因構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。如何保證miRNA治療的特異性是涵待解決的問(wèn)題。最后，目前對(duì)于miRNA的研究多集中于疾病狀態(tài)下miRNA表達(dá)的改變、靶基因的驗(yàn)證以及調(diào)控后的生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)于miRNA自身表達(dá)的調(diào)控機(jī)制研究較少。這些問(wèn)題都有待于進(jìn)一步的深入研究來(lái)給出答案。

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新聞點(diǎn)擊

抑郁癥與帕金森病的關(guān)聯(lián)

據(jù)美國(guó)WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2013-10-15)報(bào)道，臺(tái)灣的一項(xiàng)研究指出，抑郁癥患者罹患帕金森病的概率較其他人高出3倍，尤其是65歲以上或是有難以醫(yī)治的抑郁癥。

臺(tái)北榮民總醫(yī)院精神科主治醫(yī)生Albert Yang認(rèn)為，這篇研究結(jié)果并未暗示抑郁癥會(huì)造成帕金森病，而是指出有些案例是抑郁癥之后罹患帕金森病。

研究人員觀察臺(tái)灣相關(guān)資料，追蹤10年后發(fā)現(xiàn)，約4 600位抑郁癥患者中，有1.43%被診斷出帕金森??；相反地，超過(guò)18 000多位沒(méi)有抑郁癥病史的人中，僅0.52%被診斷出帕金森病。在考慮年齡與性別后，抑郁癥患者罹患帕金森病的概率為正常人的3.24倍。

Yang醫(yī)生認(rèn)為，抑郁是帕金森病的重要風(fēng)險(xiǎn)之一，但主要是老年人與那些長(zhǎng)期、難以醫(yī)治的抑郁癥患者；也有很多帕金森病患者在幾年后罹患抑郁癥，所以很難說(shuō)是抑郁造成帕金森病，還是帕金森氏癥引起抑郁癥。

研究結(jié)果刊登于2013年10月的神經(jīng)學(xué)(Neurology)期刊上。

microRNAs and atrial fibrosis in atrial fibrillation

JIANG Zhi-yuan, ZHONG Guo-qiang*

(Dept. of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China)

Atrial fibrosis plays an important role in atrial fibrillation (AF). MicroRNAs(miRNAs) contribute to atrial fibrosis by targeting the genes related to fibrosis. Therefore, the study on the mechanistic association between miRNAs and atrial fibrosis may provide new insights for diagnosis and treatment of atrial fibrillation.

microRNA; atrial fibrillation; atrial fibrosis

2014- 10- 15

2014- 12- 01

廣西自然科學(xué)基金(2013GXNSFAA019167)

1001-6325(2015)04-0541-04

R541.7+5

A

*通信作者(corresponding author)：gq_zhong@126.com