彭蘭芬，陳載鑫，張少豐，辛培建 綜述，朱振宇△> 審校

(1.廣東醫(yī)學(xué)院附屬厚街醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，廣東東莞 523945；2.中山大學(xué)臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化研究中心，廣州 510080)

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·綜 述·

微小RNA在急性心肌梗死中調(diào)控作用的研究進(jìn)展*

彭蘭芬1，陳載鑫1，張少豐1，辛培建2綜述，朱振宇2△> 審校

(1.廣東醫(yī)學(xué)院附屬厚街醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，廣東東莞 523945；2.中山大學(xué)臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化研究中心，廣州 510080)

微小RNA； 急性心肌梗死； 生物標(biāo)志物

急性心肌梗死(AMI)是冠心病的一種危重臨床類型，其進(jìn)展迅速，后果嚴(yán)重。如果在數(shù)小時(shí)內(nèi)得不到明確診斷及適當(dāng)?shù)闹委?，心肌就?huì)缺血缺氧造成不可逆的壞死，因此，AMI的早期診斷至關(guān)重要。

微小RNA(miRNA)是一類長(zhǎng)度為18～25個(gè)核苷酸的小分子單鏈RNA，廣泛存在于真核生物中。它由DNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，但并不翻譯成蛋白質(zhì)，而是在蛋白質(zhì)合成中調(diào)節(jié)其他基因功能，因此miRNA是調(diào)控其他蛋白質(zhì)編碼基因的基因[1]。miRNA在生物的生長(zhǎng)、發(fā)育和疾病發(fā)生的病理生理機(jī)制中扮演著重要角色，許多疾病以一種或幾種miRNA表達(dá)異常為特征。確定組織或者血漿中表達(dá)量異常的miRNA種類，對(duì)于疾病的早期診斷和發(fā)展進(jìn)程都有重要作用[2]。循環(huán)外周血液中心肌細(xì)胞來(lái)源的miRNAs在心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生的生理和病理機(jī)制中都發(fā)揮非常重要的作用，其表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于各種釋放到循環(huán)血液中的蛋白質(zhì)如各種心肌生化標(biāo)志物的出現(xiàn)，是心血管疾病新的標(biāo)志物，多種心血管系統(tǒng)疾病的病理改變?cè)缙谟衜iRNA分子的參與，包括AMI、心肌病、心律失常和動(dòng)脈血管硬化等[3]。盡管miRNA 的功能尚待闡明，但通過(guò)對(duì)其表達(dá)譜的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA具有很強(qiáng)的細(xì)胞、組織或疾病特異性，這些特異表達(dá)的miRNA既是其功能研究的基礎(chǔ)，又是很好的疾病標(biāo)志物[4]。

1 miRNA生物合成及功能

miRNA的合成從轉(zhuǎn)錄生成初級(jí)miRNA(pri-miRNA)開(kāi)始，通過(guò)Drosha和Dicer等相關(guān)合成酶的加工，最終生成成熟的miRNA，成熟的miRNA和相關(guān)蛋白質(zhì)形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RISC，也稱miRISC)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后的翻譯過(guò)程[5]。

成熟miRNA調(diào)控靶mRNA翻譯的機(jī)制主要有三種：(1)二者不完全互補(bǔ)，即二者不完全配對(duì)結(jié)合時(shí)，主要影響翻譯過(guò)程，而對(duì)mRNA的穩(wěn)定性無(wú)任何影響。(2)二者完全互補(bǔ)，即二者完全配對(duì)結(jié)合后，類似siRNA與靶mRNA的結(jié)合，特異性的切割mRNA。(3)上述兩種模式均具備，當(dāng)其與靶mRNA完全互補(bǔ)配對(duì)時(shí)，直接靶向切割mRNA，而不完全互補(bǔ)配對(duì)時(shí)起調(diào)節(jié)基因翻譯的作用。

上述miRNA調(diào)控mRNA表達(dá)的機(jī)制說(shuō)明miRNA與靶mRNA不是一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系，一個(gè)miRNA可以調(diào)控不同的mRNA的表達(dá)，而多個(gè)miRNA可以調(diào)控同一個(gè)mRNA的表達(dá)。鑒于miRNA在生物體擔(dān)負(fù)著舉足輕重的作用，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了miRNA的相關(guān)研究?，F(xiàn)在，對(duì)miRNA生物機(jī)制的研究和miRNA與疾病關(guān)系的研究已成為世界生物學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。

2 miRNA在AMI中的調(diào)控作用

2.1 miRNA與動(dòng)脈粥樣硬化病理進(jìn)程相關(guān) AMI最根本的原因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和在此基礎(chǔ)上形成冠狀動(dòng)脈血栓所致。miRNA可以通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等相關(guān)細(xì)胞功能和形態(tài)的調(diào)控，通過(guò)影響脂質(zhì)代謝途徑、慢性炎性反應(yīng)過(guò)程及對(duì)血小板的活化和聚集，參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程。最近Loyer等[6]在小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程與血管內(nèi)血流切變力和氧化型低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL)密切相關(guān)，提出miRNA-92a為動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)miRNA，稱其為atheromiR。通過(guò)對(duì)小鼠動(dòng)脈和人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分析顯示，miRNA-92a作為動(dòng)脈粥樣硬化的候選miRNA，在低切變力和oxLDL的共同作用下，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的活化并優(yōu)先表達(dá)于低切變力處。miRNA-92a的這種表達(dá)方式與Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子(KLF)2、KLF4和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子5相關(guān)，所以通過(guò)抑制其表達(dá)可防止內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn),miRNA-126參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖及凋亡，敲除老鼠 miRNA-126的基因序列后，造成血管完整性的破壞及影響血管的形成；miRNA-21通過(guò)增加黏附分子作用于過(guò)氧化物酶增殖物激活受體α(PPAR-α),使PPAR-a表達(dá)減少，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展；miRNA-146a與動(dòng)脈粥樣斑塊形成的病理過(guò)程及斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)[7-9]。

2.2 miRNA與心臟基因調(diào)控有關(guān) miRNA的表達(dá)具有細(xì)胞和組織特異性，目前認(rèn)為具肌肉和心臟組織特異性且在心肌細(xì)胞中表達(dá)豐富miRNA有五種，分別為miR-1、miR-133、miR-206、miR-208、miR-499。其中miR-1和miR-133具肌肉特異性并調(diào)節(jié)心臟的生長(zhǎng)發(fā)育；miR-208和miR-499則具有心臟組織特異性并且在心肌中表達(dá)豐富。以上miRNA在AMI等心臟疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷、預(yù)后和治療方面均具有重大意義[10]?，F(xiàn)已有研究提示miR-1、miR-18b、miR-21、miR-133、miR-195、miR-208等參與控制或調(diào)節(jié)心肌肥大這一病理過(guò)程。miR-1、miR-133a、miR-208在AMI鼠動(dòng)物模型或冠脈閉塞-局部缺血再灌注豬動(dòng)物模型中均顯著升高，并在120 min內(nèi)呈現(xiàn)高峰。而在經(jīng)皮冠脈介入治療的STEMI患者循環(huán)血漿中均顯著升高，其中miR-208最初檢測(cè)不到，在癥狀出現(xiàn)后約1 h隨即升高，在12 h內(nèi)呈現(xiàn)峰值。同時(shí)認(rèn)為miR-1和miR-133與腎小球過(guò)濾率有負(fù)相關(guān)，表明其可能在一定時(shí)間段后被腎清除，并在尿液中檢測(cè)到，但未檢測(cè)到miR-208。miR-208與肌鈣蛋白T和射血分?jǐn)?shù)相關(guān)[11-12]。

2009年美國(guó)新澤西州學(xué)者Dong等[13]在AMI大鼠模型中研究了miR-21的表達(dá)情況，認(rèn)為miR-21在梗死區(qū)明顯下調(diào)，而在梗死區(qū)周邊卻上調(diào)；梗死區(qū)的過(guò)表達(dá)可明顯減少梗死面積；2011德國(guó)學(xué)者關(guān)于AMI患者外周血液中的全基因組miR表達(dá)分析的相關(guān)研究表明，miR-1291、miR-663b具有診斷AMI的高敏感度和特異度，采用20個(gè)miRNA譜，其診斷效能更佳(敏感度90%、特異度96%、準(zhǔn)確度93%)，而miR-30c、miR-145表達(dá)水平與梗死范圍大小及心肌鈣蛋白T(cTnT)釋放相關(guān)，認(rèn)為miR是潛在治療靶標(biāo)[14]。

國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)心肌梗死相關(guān)性miRNA研究情況：2010年哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究人員對(duì)循環(huán)血液中的miR-1進(jìn)行了研究，認(rèn)為其可作為潛在的AMI標(biāo)志物[15]；山東徐冬梅等[16]研究認(rèn)為 miR-1與心肌缺血損傷有關(guān)；韋永強(qiáng)等[17]為觀察AMI患者miR-1表達(dá)情況和體外反搏治療(ECP)對(duì)其水平的影響，結(jié)果顯示miR-1可作為AMI患者發(fā)病和病情進(jìn)展的一項(xiàng)新型標(biāo)志物。ECP可使miR-1表達(dá)下調(diào)，患者心功能獲得改善。

2.3 參與心肌纖維化 心肌纖維化是由中度至重度的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄引起心肌纖維持續(xù)性和(或)反復(fù)加重的心肌缺血缺氧所產(chǎn)生的結(jié)果，是心臟重塑的另一重要病理改變。miR-29家族(miR-29a、miR-29b、miR-29c)與心肌纖維化相關(guān)[18]，能夠抑制心肌纖維化的發(fā)生。在心臟中miR-29主要表達(dá)于心肌成纖維細(xì)胞，許多細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)的基因(如ELN、FBN1、COL1A1、COL1A2、COL3A1)是miR-29的靶基因。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心肌梗死后第3天miR-29下調(diào)與I型、III型膠原蛋白相關(guān)基因(COL1A1、COL1A2、COL3A1)表達(dá)上調(diào)有關(guān)，且在梗死邊緣區(qū)出現(xiàn)彈性蛋白表達(dá)增加[10]。miR 133 和miR 30c也與心肌纖維化有關(guān)。北京施冰等[19]研究了大鼠AMI模型miR-214的表達(dá)變化，認(rèn)為miR-214可能參與調(diào)控了心肌梗死后心室重塑。

2.4 參與血管新成的miRNA miR-130a、miR-17～92簇和miR-378是促進(jìn)血管生成的miRNA，而miR-221、miR-222則通過(guò)作用于其靶基因干細(xì)胞因子受體c-kit并間接調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮酶(eNOs)的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖、血管生成，而miR-15b通過(guò)可能的靶基因血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素2(Ang2)來(lái)抑制新血管和生成[10]。miR-320的許多靶基因均與血管生成相關(guān)。miRNA-126在新血管形成中發(fā)揮了重要作用，血管內(nèi)皮miRNA-126是缺血相關(guān)血管生成信號(hào)的重要潛在靶點(diǎn)和調(diào)節(jié)位點(diǎn)[9，20]。

2.5 miRNA與心肌細(xì)胞電生理調(diào)控 心臟的電生理活動(dòng)由離子通道和膜蛋白控制，miRNA調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)和心律失常。AMI后心律失常的發(fā)生率幾乎為100%，室性心律失常是心臟猝死的高風(fēng)險(xiǎn)因素，而心力衰竭則是心血管疾病病變的終末期。心衰患者發(fā)生房顫最為常見(jiàn)，是患者死亡的主要原因。目前關(guān)于探討離子通道等相關(guān)基因與miRNA的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)[21]。研究較多的是miRNA-1、miRNA-328、miRNA-26和miRNA-499。miRNA-1具心肌特異性，在房顫患者組織樣品中表達(dá)減少86%，其作用靶點(diǎn)是心臟內(nèi)向整流鉀通道電流和間隙連接蛋白基因；有趣的是，其在室性心律失常下表達(dá)水平卻增加。因此在心房與心室不同組織中其調(diào)控作用有待進(jìn)一步深入研究；miRNA-26也可有效地抑制內(nèi)向整流鉀通道電流減少心律失常的發(fā)生[22-23]。房顫患者中miRNA-328表達(dá)增強(qiáng)，其作用靶點(diǎn)是編碼L-型鈣通道的CACNA1C和CACNB1，此外miRNA-328水平的升高可減少鉀內(nèi)流和縮短動(dòng)作電位間期APD，導(dǎo)致心律失常發(fā)生的可能。另外，AF患者心房組織中miRNA-499上調(diào)，有利于AF電生理重構(gòu)，其靶基因是編碼SK3(人類弱傳導(dǎo)鈣激活鉀通道蛋白hsKCa3)的KCNN3(Ca2+激活K+通道蛋白基因3)[24-25]。

3 miRNA的臨床應(yīng)用

3.1 miRNA穩(wěn)定性與檢測(cè)方法 由于難于獲取心臟組織，miRNA的檢測(cè)主要依賴于外周血液標(biāo)本。miRNA在血漿、血清和尿液中的穩(wěn)定性非常好。Mitchell等[26]和Tijsen等[27]發(fā)現(xiàn)血漿室溫放置24 h或反復(fù)凍融8次，或極端pH(pH=1和pH=13)處理3 h和DNA酶(DNase)處理3 h，對(duì)血漿中內(nèi)源miRNA分子幾乎沒(méi)有影響。而其他大多數(shù)RNAs在這些條件下一般都會(huì)被降解。另外，Chen等[4]采用RT-PCR方法從肺癌A549細(xì)胞提取的RNA中隨機(jī)擴(kuò)增出一些miRNA，RNase處理3 h后，仍可以檢測(cè)到半數(shù)以上的miRNA，而對(duì)照的大分子RNA(18S rRNA、28S rRNA、GAPDH、β-actin、U6)則被迅速降解，顯示了血漿、血清等體液中的miRNA 作為理想的疾病標(biāo)志物所需的某些特征。血漿中RNA耐受RNase降解的可能機(jī)制：(1)RNA可能與DNA退火，使得它們既耐受DNase降解又能耐受RNase降解；(2)RNA可能被包入脂質(zhì)或脂蛋白復(fù)合物內(nèi)而受到保護(hù)；(3)RNA可能是通過(guò)化學(xué)修飾或者和蛋白結(jié)合而受到保護(hù)。

循環(huán)miRNA檢測(cè)通常包括：miRNA的提取,可用Trizol LS或離心柱法分離純化；反轉(zhuǎn)錄；熒光定量PCR。目前miRNA檢測(cè)的qRT-PCR方法主要是基于莖-環(huán)的RT-PCR方法和基于poly(A)加尾的RT-PCR方法。這兩種方法均可以采用Taqman探針或者SYBR熒光染料，前者特異性更高，后者通用性好。

3.2 miRNA臨床診斷 miRNA的表達(dá)具有組織特異性，臨床可通過(guò)測(cè)定miRNA水平來(lái)早期診斷或鑒別診斷疾病。血漿中miRNA水平對(duì)心臟疾病的診斷已多有報(bào)道[10-15]。Corsten等[28]分別在AMI、病毒性心肌炎、擴(kuò)張型心肌病和急性心力衰竭患者中進(jìn)行了心臟相關(guān)miR(miR1、miR133a、miR208b、miR499)，纖維化相關(guān)miR(miR21、miR29b)和炎性相關(guān)miR(miR146、miR155、miR223)的研究，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于健康對(duì)照組來(lái)說(shuō)，AMI患者miR208b和miR499分別呈1 600倍和100倍升高，并與肌鈣蛋白T(cTnT)相關(guān)，說(shuō)明其從受損心肌細(xì)胞釋放；在病毒性心肌炎中二者分別呈30倍和6倍升高；在心衰患者中則呈現(xiàn)2倍左右升高；在擴(kuò)張性心肌病中未發(fā)現(xiàn)變化。同時(shí)炎癥相關(guān)miRNA并未發(fā)現(xiàn)明顯升高。

Tijsen等[27]證實(shí)了血漿miRNA-423-5p的水平可作為心力衰竭的又一項(xiàng)診斷指標(biāo)，血漿中的miRNA可評(píng)估心臟疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后。比如，血漿miRNA-30c和血漿miRNA-145與cTnT水平顯著相關(guān)，可用來(lái)反映梗死面積，繼而判斷心肌梗死嚴(yán)重程度和預(yù)后[29-30]。

3.3 miRNA臨床治療 miRNA在心血管疾病的病理生理學(xué)的作用普遍存在，不論是上調(diào)或下調(diào)可作為介入治療的靶點(diǎn)。目前在治療上的方法主要有兩大類：一是增強(qiáng)miRNA表達(dá)方面的功能獲得性研究，如設(shè)計(jì)合適的病毒載體，最為有用的是腺相關(guān)病毒(AAVs)，其方法是通過(guò)導(dǎo)入感興趣的miRNA片段到載體中，AAVs特定的血清型與心肌細(xì)胞高度親和并具低免疫原性，使得它們適于將核酸傳遞給心肌細(xì)胞達(dá)治療目的。二是miRNA功能抑制性方法研究，利用miRNA反義寡核苷酸如2-O-甲基修飾的寡核苷酸，通常將其命名為miRNA拮抗劑antagmomir，結(jié)構(gòu)上與miRNA互補(bǔ)結(jié)合抑制其功能。同樣作用的還有鎖核苷酸(LNA)和miRNA“海綿”。雖然從理論上來(lái)說(shuō)，上述方法可直接調(diào)整miRNA水平進(jìn)而影響其功能，但miRNA與靶mRNA不是一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系，一個(gè)miRNA可以調(diào)控不同的mRNA的表達(dá)，而多個(gè)miRNA可以調(diào)控同一個(gè)mRNA的表達(dá)。如上調(diào)miRNA-133可改善心肌肥大，但另一方面卻容易導(dǎo)致心律失常。如何使miRNA治療方法最優(yōu)化服務(wù)臨床，還任重道遠(yuǎn)[31]。

4 小 結(jié)

miRNA是近5年來(lái)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)界的明星分子，其作為新的疾病診斷標(biāo)志物，非常值得關(guān)注與期待。許多疾病以一種或多種miRNA表達(dá)異常為特征，確定組織或者血漿中表達(dá)量異常的miRNA種類，對(duì)于疾病的早期診斷和鑒別診斷都有重要作用。近年來(lái)對(duì) miRNA 的研究已取得重大進(jìn)展，越來(lái)越多的 miRNA被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，生物學(xué)功能也逐漸得到闡明，但是 miRNA在心血管疾病中的功能及其作用機(jī)制仍有待探討，在疾病進(jìn)程中循環(huán)miRNA譜發(fā)生改變的機(jī)制目前仍不十分明確，因此探求在特定組織或細(xì)胞中富集表達(dá)的miRNA，對(duì)于尋求組織損傷性疾病的血清miRNA標(biāo)志物，探討miRNA在心血管疾病中的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制及基因治療方面具有積極意義。

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廣東省東莞市科技局重點(diǎn)課題資助項(xiàng)目(2012105102030)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.19.063

A

1672-9455(2015)19-2959-04

2015-02-02

2015-05-05)

△通訊作者，E-mail：zhuzheny@mail.sysu.edu.cn。