劉 彪，范奇超，林揚(yáng)元，謝 群

莆田學(xué)院，福建莆田 3511001臨床醫(yī)學(xué)院；2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部

半胱氨酸蛋白酶抑制劑Stefins的功能研究進(jìn)展

劉 彪1，范奇超1，林揚(yáng)元2，謝 群2

莆田學(xué)院，福建莆田 3511001臨床醫(yī)學(xué)院；2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部

Stefins是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族(Cystatins)的一個(gè)分支，屬于Ⅰ型Cystatins，在人類中主要包括Stefin A和Stefin B。Stefins具有多種生物學(xué)功能：Stefin B的基因突變與翁-隆病(Unverricht-Lundborg disease，EPM1)的發(fā)生緊密相關(guān)；Stefins參與淀粉斑的形成，在阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用；近年來(lái)關(guān)于Stefins在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用備受關(guān)注。本文就Stefins的功能研究進(jìn)展作一綜述。

Stefins；翁-隆??；阿爾茨海默??；腫瘤

蛋白酶根據(jù)其水解機(jī)制和活性結(jié)構(gòu)分為天冬氨酸蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、絲氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶(cysteine proteinases，CPs) 4種。其中，半胱氨酸蛋白酶是溶酶體中的胞內(nèi)蛋白酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)降解、細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)和血管生成等，其功能與活性受到內(nèi)源性抑制劑即半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的嚴(yán)格調(diào)控。Cystatins超家族通過(guò)抑制CPs的活性參與多種生理及病理過(guò)程[1-2]。隨著對(duì)該家族成員氨基酸序列同源性、催化機(jī)制和活性部位結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的深入研究，目前在高等真核生物中報(bào)道的Cystatins超家族至少存在5大類，即Stefin、Cystatin、 Latexin、Fetuin和Kininogen家族。其中，Stefins家族的結(jié)構(gòu)與功能是近年的研究熱點(diǎn)。

1 Stefins的結(jié)構(gòu)與分布

Stefins是Cystatins超家族內(nèi)唯一的一類細(xì)胞內(nèi)抑制劑，包括原有的Stefin A(Cystatin A)和Stefin B(Cystatin B)兩類。Turk等[3]于1986年從人類肝內(nèi)上皮樣細(xì)胞和血細(xì)胞中分離獲得Stefin A，其主要分布在上皮細(xì)胞及淋巴組織等部位。Stefin B則廣泛分布于各種細(xì)胞和組織，是一種廣譜的細(xì)胞內(nèi)蛋白酶抑制劑[4]。除此之外，Stefins家族里一些新成員Stefin C、Stefin D1、Stefin D2也相繼在牛、豬等動(dòng)物中分離，但在人類的分離及定位還在研究之中[5]。Stefins被稱為Ⅰ型細(xì)胞內(nèi)的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，包括一個(gè)Cystatins樣的結(jié)構(gòu)域。人的Stefin A分子量約為11 kU，是由98個(gè)氨基酸組成的單鏈酸性蛋白，其基因位于3q21染色體，有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。Stefin A在上皮細(xì)胞、多形核白細(xì)胞和淋巴組織中濃度較高，特別是在上皮組織中分布較豐富[6]。人的Stefin B基因也包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，是一種含98個(gè)氨基酸殘基的單鏈中性蛋白，編碼基因位于染色體21q22.3，分子量約為11 kU，分布于各種細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中，與Stefin A高度同源[7]。Stefin A與Stefin B通過(guò)調(diào)控胞內(nèi)溶酶體蛋白酶的活性從而調(diào)控蛋白轉(zhuǎn)換和酶原、激素原的加工[8]。雖然Stefins缺乏分泌到細(xì)胞外的信號(hào)序列，早期認(rèn)為其主要在胞內(nèi)起作用，但近年來(lái)在一些患者的腹水、血清、支氣管黏液或唾液中檢測(cè)到Stefin A、Stefin B蛋白的存在與變化[9-10]。

2 Stefins的生物學(xué)功能

2.1Stefins與組織蛋白酶 哺乳動(dòng)物中的木瓜蛋白酶類即屬于組織蛋白酶，組織蛋白酶既能夠水解一些前體蛋白(酶原和激素原)從而生成其活性形式，也能激活其他蛋白水解系統(tǒng)而參與人體的多種生理功能[11]。半胱氨酸蛋白酶抑制劑可以通過(guò)可逆性競(jìng)爭(zhēng)性抑制組織蛋白酶，保護(hù)細(xì)胞免受內(nèi)源或外源性蛋白酶水解，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的平衡，從而參與蛋白質(zhì)的分解代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、感染與免疫、血管生成及腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移等多種生理病理過(guò)程。因此，針對(duì)這類蛋白酶抑制劑的研究可為許多重大疾病的防治提供新思路和新靶點(diǎn)。在Stefins家族中，Stefin B對(duì)組織蛋白酶L的抑制作用較強(qiáng)，而對(duì)組織蛋白酶D、E和G的抑制作用較弱。在生理狀態(tài)下，蛋白酶及其抑制劑之間維持一種動(dòng)態(tài)平衡，共同調(diào)控相關(guān)生理功能。而在一些疾病比如腫瘤進(jìn)展中，靶酶及其內(nèi)源性抑制劑之間的平衡遭到破壞，蛋白酶抑制劑活性下降，蛋白酶活性增高，從而影響并加劇腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12]。

2.2Stefin B與翁-隆病(Unverricht-Lundborg disease，EPM1) EPM1是進(jìn)行性肌陣攣性癲癇(progressive myoclonusepil epsies，PME)中發(fā)生率最高的一種疾病，為常染色體隱性遺傳性神經(jīng)元變性疾病，患者常從6 ～ 15歲開始出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)并逐步發(fā)展，最終導(dǎo)致智力退化、意向性震顫、發(fā)音困難等嚴(yán)重癥狀[13]。Lehesjoki和Koskiniemi[14]報(bào)道了位于染色體21q22.3的EPM1基因缺損是其發(fā)病的重要原因，該基因的編碼產(chǎn)物即是Stefin B。Stefin B基因發(fā)生突變導(dǎo)致其編碼的Stefin B蛋白喪失正常功能從而導(dǎo)致該病的發(fā)生。正常情況下，Stefin B基因的啟動(dòng)子區(qū)域一段含有12個(gè)核苷酸重復(fù)序列(5’-CCCCGCCCCGCG-’)的拷貝數(shù)一般為2 ～ 3，EPM1患者中卻發(fā)現(xiàn)多數(shù)病人的等位基因出現(xiàn)這一突變類型，呈現(xiàn)高拷貝數(shù)，甚至高達(dá)30個(gè)。目前報(bào)道至少存在12種Stefin B基因突變影響EPM1的發(fā)病，其中既有由于Stefin B基因堿基突變后影響剪接位點(diǎn)，也有突變導(dǎo)致編碼氨基酸殘基改變和引起蛋白翻譯或者讀碼框改變[15-17]。Pinto等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Stefin B基因敲除小鼠的小腦普肯野細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，結(jié)合EPM1患者體內(nèi)Stefin B mRNA水平降低，而組織蛋白酶 B的活性升高，認(rèn)為上述不穩(wěn)定的高拷貝的核甘酸重復(fù)序列可能削弱了該基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致抑制劑和蛋白酶之間的失衡，導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。

2.3Stefins與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)阿爾茨海默病是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的中樞神經(jīng)退行性疾病。其發(fā)病機(jī)制中的主流學(xué)說(shuō)是淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)沉積假說(shuō)。Aβ可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和蛋白過(guò)度異常磷酸化，促進(jìn)雙股螺旋絲(paired helical filament，PHF)形成及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，從而出現(xiàn)淀粉樣老年斑這一經(jīng)典的病理變化，導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，Stefin B是一種Aβ和β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的伴侶蛋白，能夠與Aβ和APP緊密結(jié)合從而導(dǎo)致Aβ形成[19]。Li等體外實(shí)驗(yàn)表明，在Stefin B與Aβ和APP共存于中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(chinese hamster ovary，CHO)中，可以抑制APP的代謝，Stefin A、Stefin B是淀粉斑的組成成分；而增加組織蛋白酶 B的活性及減少組織蛋白酶B的抑制劑如Cystatin C、Stefin B等有利于清除Aβ[20]；推測(cè)Stefin B可能在AD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。這些研究尚局限于細(xì)胞水平，更多的證據(jù)還需通過(guò)AD的研究模型加以深入探討。

2.4Stefins在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用Stefin A是首個(gè)報(bào)道與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的抑制劑，隨后，其與Stefin B在惡性腫瘤進(jìn)展中的作用越來(lái)越受到重視[21]。在喉癌、食管癌患者中，Stefin A、Stefin B在腫瘤組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織，其表達(dá)趨勢(shì)與轉(zhuǎn)移潛能存在逆向相關(guān)，能夠抑制癌細(xì)胞侵襲及向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[22-23]。Stefins是通過(guò)抑制組織蛋白酶靶酶功能來(lái)阻止其對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的水解作用，從而抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。但是，這種作用無(wú)法解釋Stefins在腫瘤患者癌組織和血清中的高表達(dá)現(xiàn)象。Lee等[24]研究表明，肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者癌組織和血清中Stefin B含量升高，且隨病變由肝炎向HCC發(fā)展而遞增，與HCC的發(fā)展和預(yù)后有關(guān)。Stefin A高表達(dá)水平對(duì)肺非小細(xì)胞癌是有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)[25]；食管癌中Stefin A明顯增加與腫瘤的分級(jí)、分期、復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，提示Stefin A在食管癌進(jìn)展中具有促癌作用，還可以作為作為腫瘤進(jìn)程和預(yù)后標(biāo)志[23]。這種的高表達(dá)現(xiàn)象可能的原因：1)不同病變組織中Stefins蛋白的表達(dá)存在差異；2)Stefins對(duì)于半胱氨酸蛋白酶存在可逆性和競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，在腫瘤進(jìn)展的早期階段，抑制劑為了抑制蛋白酶含量出現(xiàn)階段性降低，隨著腫瘤進(jìn)展，蛋白酶水平持續(xù)增高，為了在數(shù)量上平衡組織蛋白酶活性的升高，抑制劑出現(xiàn)反彈性含量升高；3)Stefins與蛋白酶的細(xì)胞定位可能存在差異，導(dǎo)致組織蛋白酶活性得不到有效抑制，組織蛋白酶水解加強(qiáng)，反而促進(jìn)了癌的浸潤(rùn)發(fā)展?？梢姡种苿┡c靶酶組織蛋白酶之間的失衡可能是疾病病理發(fā)展過(guò)程中的根本原因之一[26]。有學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)，Stefins家族成員調(diào)控腫瘤不僅僅源于對(duì)組織蛋白的單純作用，TGF-β信號(hào)、PI3 kinase/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)、細(xì)胞凋亡等途徑也是Stefins調(diào)控腫瘤進(jìn)展的重要途徑[27]。

2.5Stefins參與細(xì)胞凋亡調(diào)控 在黑色素瘤細(xì)胞中，Yang等[28]發(fā)現(xiàn)，Stefin B對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路具有抑制作用，且無(wú)關(guān)于內(nèi)源性組織蛋白酶的作用，而與增強(qiáng)Caspase-8活性相關(guān)。Stefin A大量表達(dá)于表皮角化細(xì)胞內(nèi)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Stefin A可以抑制紫外線誘導(dǎo)的表皮細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，且發(fā)現(xiàn)Caspase-3的活性失調(diào)可能是其抑制作用的重要機(jī)制之一[29]。

2.6Stefins的其他功能 Stefin A參與細(xì)胞增殖過(guò)程，可作為增殖異常疾病的治療靶點(diǎn)，其mRNA水平在牛皮癬等一些皮膚炎癥性病變中出現(xiàn)升高[30]。Stefin A能夠保護(hù)皮膚，防止過(guò)敏性、變應(yīng)性反應(yīng)及異位性皮炎等，抑制螨蟲等過(guò)敏原中蛋白水解的活性，抑制過(guò)敏原刺激下的表皮細(xì)胞釋放IL-8和GM-CSF[31]。Stefin B蛋白能夠保護(hù)胞質(zhì)內(nèi)的一些蛋白，使細(xì)胞骨架蛋白免受半胱氨酸蛋白酶的破壞。Stefin B可以通過(guò)下調(diào)胞內(nèi)組織蛋白酶K的活性來(lái)參與調(diào)控破骨細(xì)胞的生理功能，進(jìn)而抑制骨組織吸收過(guò)程[32]。此外，Stefin B蛋白與核小體內(nèi)的組蛋白H2A.Z、H2B、H3等存在交互作用，Stefin B基因敲除小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞可以加速細(xì)胞周期的發(fā)生，反之，若上調(diào)T98G細(xì)胞核內(nèi)Stefin B的表達(dá)量則可以延遲細(xì)胞周期發(fā)生，此類現(xiàn)象同樣可能與Stefin B和相應(yīng)的組織蛋白酶的活性調(diào)控有關(guān)[33]。

3 結(jié)語(yǔ)

對(duì)Stefins成員在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移中作用的研究是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，腫瘤組織、腫瘤患者的血清及體液中Stefins基因成員的表達(dá)與含量各異，揭示其在腫瘤進(jìn)展中的重要作用。對(duì)這個(gè)基因家族成員的生物學(xué)功能展開進(jìn)一步研究，有助于了解一些重大疾病的發(fā)生機(jī)制，并為防治這些重大疾病提供新的診斷分子標(biāo)記物及潛在的治療靶點(diǎn)。

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Advances in biological function of stefins

LIU Biao1, FAN Qichao1, LIN Yangyuan2, XIE Qun2
1Clinical Medical School;2Department of Basic Medical Science Putian University, Putian 351100, Fujian Province, China

XIE Qun. Email: xqptu@163.com

Stefins family is a branch of cystatin superfamily, which apparently acts as inhibitors of cysteine proteases, belonging to type I cystatins. Stefin A and stefin B are the main two kinds of stefins in human beings. Stefins has many biological functions: the gene mutation of stefin B is closely related to the development of Unverricht-Lundborg disease (EPM1); Stefin A and stefin B participate in the formation of the amyloid plaque, which play an important role in the development of Alzheimer's disease; Stefins may also involve in the genesis, development, invasion and metastasis of tumor. This review elucidates the advances in biological function of stefins.

stefins; Unverricht-Lundborg disease; Alzheimer disease; neoplasms

R730；R338

A

2095-5227(2015)05-0518-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.05.028

時(shí)間：2015-03-11 10:32

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150311.1032.003.html

2014-12-08

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81201670)；福建省中青年教師教育科研項(xiàng)目(JA13287；JB11168)；福建省教育廳資助省屬高?？蒲袑ｍ?xiàng)(JK2011050)；莆田市科技計(jì)劃項(xiàng)目[2012S11(1)]；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201411498007)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81201670); Research Projects for Young and Middle-aged Teachers of Fujian Province (JA13287; JB11168); Scientific Special Foundation of the Education Department of Fujian Province(JK2011050); Science and Technology Projects in Putian City[2012S11(1)]; Training Programs of Innovation and Entrepreneurship for Undergraduates(201411498007)

劉彪，男，本科。研究方向：肝癌腫瘤標(biāo)記物。Email: 779759750@qq.com

謝群，博士，教授。Email: xqptu@163.com