石瑩瑩，姚貴忠

北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京 100191

帕金森病視幻覺研究進(jìn)展

石瑩瑩，姚貴忠

北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京 100191

視幻覺是帕金森病進(jìn)展中最常見的一種精神癥狀，最新的研究發(fā)現(xiàn)30%～60%的帕金森患者并發(fā)視幻覺。視幻覺的發(fā)生與很多因素有關(guān)，包括多巴胺藥物使用劑量，認(rèn)知功能下降等。本文就帕金森病視幻覺的研究進(jìn)展作一概述。

帕金森??；視幻覺；精神癥狀

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種常見的慢性進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]。帕金森的臨床表現(xiàn)除經(jīng)典的運(yùn)動(dòng)癥狀外，非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)患者生活質(zhì)量的影響已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注[2]。神經(jīng)精神癥狀是PD患者中較常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，尤其是在長(zhǎng)期治療的PD患者中。研究報(bào)道30% ～80%的PD患者會(huì)有精神障礙，主要出現(xiàn)在治療10年以上者中[3-4]?；糜X是PD相關(guān)精神障礙(psychosis associated with Parkinson disease，PDPsy)中常見的一種癥狀。幻覺形式多樣，但以視幻覺多見，最新的研究發(fā)現(xiàn)30%～60%的帕金森患者并發(fā)視幻覺[1]。幻覺嚴(yán)重影響患者和家屬的生活質(zhì)量，增加家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增加帕金森患者的死亡率[5]。近些年有大量的研究報(bào)道帕金森病視幻覺發(fā)生的相關(guān)因素及臨床表現(xiàn)，本文就帕金森病視幻覺的研究進(jìn)展作一概述。

1 視幻覺的定義及其臨床表現(xiàn)

幻覺包括單純性幻覺和復(fù)雜性幻覺，帕金森病幻覺可涉及任何感覺形式，但以視幻覺最為常見。視幻覺，也稱為幻視，在各種精神科疾病中較常見。內(nèi)容可豐富多樣，形象可清晰、鮮明和具體，但有時(shí)也比較模糊。幻視中所出現(xiàn)的形象可以從單調(diào)的光色到人物、景色、場(chǎng)面等。景象有時(shí)比實(shí)物大(視物顯大性幻視)，有時(shí)則又比實(shí)物小(視物顯小性幻視)。按幻象是否活動(dòng)或內(nèi)容是否改變，可分為所謂的“穩(wěn)定性幻覺”和“舞臺(tái)樣幻覺”兩類，前者形象不活動(dòng)，后者則像舞臺(tái)和電影形象那樣活動(dòng)而多變[6]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，視幻覺占全部幻覺類型的82.7%。帕金森病視幻覺常是形象而生動(dòng)的動(dòng)物或人，或者一些物體、光線，或映在墻上的一些形狀，很少為無生命的物體。臨床上視幻覺主要為生動(dòng)的動(dòng)物或人，如患者會(huì)看到滿屋子的小人或小動(dòng)物等，這些視幻覺平均1周出現(xiàn)3～4次[7]。視幻覺常在患者處于低感覺水平的環(huán)境或者服用較大劑量藥物時(shí)出現(xiàn)[8]。有時(shí)PD視幻覺表現(xiàn)為視野之外一閃而過的影子，當(dāng)你去看它的時(shí)候就消失了，我們稱之為“瞬時(shí)幻視”。

2 視幻覺的發(fā)生率及其相關(guān)因素

目前，國內(nèi)外對(duì)產(chǎn)生視幻覺的相關(guān)因素有較多研究，F(xiàn) énelon和Alves[10]關(guān)于帕金森病精神癥狀的1篇前瞻性Meta分析報(bào)道中提到視幻覺在帕金森病人中的發(fā)生率為16%～37%。而Gibson等[1]對(duì)帕金森病人進(jìn)行4年長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)視幻覺的累積發(fā)病率為82.7%，不同于橫斷面研究中50%的結(jié)論。而關(guān)于視幻覺的相關(guān)因素，國內(nèi)外對(duì)此也進(jìn)行了大量的研究，但基于研究對(duì)象及分析方法的不同，結(jié)論存在較大爭(zhēng)議。一些PD的體驗(yàn)我們稱之為“存在的錯(cuò)誤觀念”，即感覺某人或某物在周圍，但實(shí)際上該人或該物此刻并不在周圍，其感知模式(如聽覺、視覺)并不明確，并不是真正的視幻覺。如有時(shí)患者會(huì)強(qiáng)烈地感覺到有人站在自己的背后，或者感覺有人在自己的房間里，但是并沒有現(xiàn)實(shí)的刺激證明這些是客觀存在的。PD中還有一部分患者存在“錯(cuò)覺”，如會(huì)把黑暗中的影子看成是一個(gè)物體等，這些現(xiàn)象不一定是病態(tài)，在PD患者中這些現(xiàn)象可能普遍存在，但被認(rèn)為是正常的[9]。既往多報(bào)道視幻覺與抗帕金森藥物治療劑量有關(guān)[11]。而目前臨床研究更多認(rèn)為藥物治療并不是帕金森幻覺的唯一誘發(fā)因素[12]。研究報(bào)道帕金森視幻覺的出現(xiàn)和以下因素有關(guān)：認(rèn)知功能的下降、年齡(老年人)、病程、抑郁(特別是年輕患者)、運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、多巴胺藥物劑量及使用時(shí)間[13-15]。Gibson等[1]研究發(fā)現(xiàn)，帕金森患者的視幻覺與疾病的病程、嚴(yán)重程度及焦慮的心理狀態(tài)密切相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的下降及多巴胺類藥物與視幻覺的聯(lián)系。

2.1 多巴胺藥物劑量 帕金森患者的視幻覺是否是由于藥物引起是一個(gè)長(zhǎng)期討論的問題[7]。Svetel等[15]對(duì)180名非癡呆帕金森患者進(jìn)行研究認(rèn)為，高劑量和長(zhǎng)期服用多巴胺藥物在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加了視幻覺的風(fēng)險(xiǎn)，他認(rèn)為視幻覺的產(chǎn)生是多個(gè)內(nèi)外因素共同作用的結(jié)果。既往更多的報(bào)道認(rèn)為視幻覺的產(chǎn)生和多巴胺的藥物劑量有關(guān)，尤其是對(duì)病程超過10年的人群研究發(fā)現(xiàn)，視幻覺與左旋多巴等效劑量顯著相關(guān)。目前已經(jīng)明確了服用藥物的患者較未服藥的患者視幻覺發(fā)生率更高，但是藥物引起這些精神癥狀的機(jī)制并不清楚。有研究報(bào)道幻覺與使用的抗帕金森藥物種類無關(guān)，與左旋多巴等效劑量顯著相關(guān)[5]。Gibson等[1]研究認(rèn)為，左旋多巴的等效劑量在視幻覺的發(fā)生中只起了一小部分作用。Zhu等[16]的前瞻性群組研究也發(fā)現(xiàn)帕金森患者每天服用高劑量的多巴胺增加了視幻覺的風(fēng)險(xiǎn)。但Goetz等[8]的一項(xiàng)4～6年的前瞻性研究報(bào)道稱高劑量的左旋多巴及治療的持續(xù)時(shí)間與幻覺的產(chǎn)生無關(guān)。Goldman和Holden等[17]研究報(bào)道與此一致。因此，多巴胺藥物劑量與帕金森病視幻覺發(fā)生率的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

2.2 認(rèn)知功能下降 認(rèn)知損害是與PD視幻覺發(fā)生最為肯定的相關(guān)因素[16,18-19]。多篇橫斷面研究和長(zhǎng)期研究都發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能下降及癡呆是視幻覺發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-16,20-21]。在PD早期患者中，那些簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表系統(tǒng)評(píng)分較低的人群在病程發(fā)展后期更容易出現(xiàn)幻覺[22]。林春穎等[23]對(duì)175例原發(fā)性PD患者進(jìn)行為期1年的研究，結(jié)果顯示，PD視幻覺的發(fā)生與認(rèn)知、病程及年齡相關(guān)，認(rèn)知損害越嚴(yán)重、病程越長(zhǎng)、年齡越大視幻覺的發(fā)生率越高；在其研究無癡呆表現(xiàn)的PD患者中，認(rèn)知損害也是PD合并視幻覺的首要相關(guān)因素(OR=2.406，P＜0.001)。有研究報(bào)道表明，高達(dá)87%的PD癡呆(Parkinson disease with dementia，PDD)患者曾有過視幻覺體驗(yàn)[18]。然而Gibson等[1]對(duì)513名PD患者長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能的下降和PD患者的視幻覺并無聯(lián)系。所以還需進(jìn)一步研究以闡明這些現(xiàn)象

2.3 年齡和病程 年齡較大的患者及PD病程較長(zhǎng)的患者更容易伴發(fā)視幻覺[1,12-13,17]。這可能是年齡增加后，加速的感覺喪失或與年齡相關(guān)的藥物不良反應(yīng)所導(dǎo)致，這與Braak提出的PD病理分級(jí)觀點(diǎn)相一致。但是多因素回歸分析認(rèn)為PD的病程是視幻覺發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而年齡不是[21]。多數(shù)研究均報(bào)道PD患者的病情越嚴(yán)重，越容易伴發(fā)視幻覺[17]。Gibson等[1]認(rèn)為疾病的嚴(yán)重程度是明確的視幻覺出現(xiàn)的獨(dú)立因素。臨床上通常會(huì)用統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表(unified Pakinson disease rating scale，UPDRS)[24]評(píng)價(jià)PD患者運(yùn)動(dòng)障礙程度并給出Hoehn-Yahr(H-Y)分期。該表包括4個(gè)部分：1)精神、行為和情緒；2)日常生活活動(dòng)；3)運(yùn)動(dòng)檢查；4)治療的并發(fā)癥。

2.4 精神癥狀 PD患者的常見的精神癥狀有焦慮、抑郁、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能異常。一項(xiàng)多變量因素分析發(fā)現(xiàn)，視幻覺更容易發(fā)生在焦慮和抑郁的患者中[1]。臨床研究常常會(huì)用漢密頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評(píng)測(cè)PD患者抑郁狀態(tài)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)視幻覺的PD患者HAMD評(píng)分較無視幻覺的PD患者高[1]，但其是否是PD患者伴發(fā)視幻覺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚無相關(guān)報(bào)道。有研究通過多導(dǎo)睡眠儀研究發(fā)現(xiàn)，PD患者視幻覺的發(fā)生可能與REM睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)相關(guān)[22,26]。REM睡眠行為障礙主要表現(xiàn)在快速眼動(dòng)睡眠中出現(xiàn)的生動(dòng)夢(mèng)境或者噩夢(mèng)，這些現(xiàn)象更容易導(dǎo)致PD患者幻覺的產(chǎn)生[4,27]。F énelon[27]提出帕金森病患者視覺加工能力缺陷的一個(gè)可能結(jié)果就是出現(xiàn)視幻覺。另外伴RBD障礙的PD患者較不伴RBD障礙的PD患者認(rèn)知功能障礙更為明顯[28]。Williams和Lees[20]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能異常是路易小體癡呆患者中伴發(fā)視幻覺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在Zhu等[16]的研究中得到了證實(shí)。

2.5 性別 Heller等[28-29]對(duì)386名PD患者長(zhǎng)達(dá)5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，女性較男性更易發(fā)生視幻覺。女性PD患者對(duì)于多巴胺藥物治療更為敏感，所以藥物導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙更早地在女性PD患者中出現(xiàn)。Hely等[30]悉尼多中心研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)發(fā)病時(shí)間相同的男女患者進(jìn)行Hoehn-Yahr分級(jí)評(píng)分，女性評(píng)分顯著高于男性，所以女性PD患者較男性PD患者的疾病進(jìn)展更快，這也是導(dǎo)致女性較男性更容易體驗(yàn)到視幻覺的原因。

3 視幻覺藥物治療現(xiàn)狀

一項(xiàng)3年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，隨著病情的進(jìn)展，大部分PD患者伴發(fā)了視幻覺，而且原來有自知力的患者逐漸喪失自知力，或者出現(xiàn)錯(cuò)覺等現(xiàn)象[31]。對(duì)于早期出現(xiàn)錯(cuò)覺或者輕微視幻覺的PD患者進(jìn)行及時(shí)干預(yù)可以減低病情的惡化程度，避免出現(xiàn)更多的精神癥狀[32]。引入氯氮平治療是PD治療歷史中一大突破[7]。長(zhǎng)期使用多巴胺激動(dòng)劑可以使中腦邊緣的多巴胺D3、D4受體敏感性增加[33]?；谶@項(xiàng)假設(shè)可以認(rèn)為減少多巴胺就可以減少視幻覺產(chǎn)生，第二代抗精神病藥物氯氮平可以阻止中腦邊緣的D3、D4受體及5-HT受體，從而減少PD患者的幻覺產(chǎn)生[34]。首例精神分裂癥患者伴發(fā)PD運(yùn)用氯氮平和左旋多巴成功治愈[35]。氯氮平對(duì)于PD的治療劑量并無嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊?guī)定使用范圍，大部分是根據(jù)精神科的治療劑量起始(25 mg/d)，但是氯氮平的使用需要定期行血液監(jiān)測(cè)且要謹(jǐn)防其不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞缺乏、直立性低血壓及癲癇閾值的降低等。喹硫平也是另外常用于治療PD伴發(fā)視幻覺的藥物[36]。2006年一項(xiàng)開放性試驗(yàn)推薦喹硫平作為治療PD伴發(fā)精神癥狀的一線用藥[37]。其他精神科用藥如利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑等二代抗精神病藥物都可以用于治療PD患者伴發(fā)的幻覺等精神病性癥狀，這些藥物都能緩解PD患者的視幻覺癥狀，對(duì)于抑郁、睡眠障礙等其他精神癥狀也有不同程度的改善，要密切監(jiān)測(cè)患者的藥物反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

4 結(jié)語

近些年來，越來越多的PD患者在出現(xiàn)視幻覺或認(rèn)知功能下降等精神癥狀時(shí)會(huì)首先選擇精神?？浦委?。而我國目前對(duì)于帕金森病伴發(fā)的精神癥狀大多由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師來進(jìn)行診療，出現(xiàn)精神癥狀時(shí)相應(yīng)精神科的診療方案并不很規(guī)范。大部分精神科醫(yī)師對(duì)于PD患者伴發(fā)的一系列精神癥狀并無豐富的臨床診療經(jīng)驗(yàn)，且規(guī)范化程度也參差不齊。隨著我國人口老齡化的加劇，PD伴發(fā)精神障礙的老年患者逐年增加，需要廣大醫(yī)務(wù)人員包括精神科醫(yī)師及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師提高警惕，準(zhǔn)確地識(shí)別PD伴發(fā)精神障礙的早期癥狀，共同為PD患者提供一個(gè)較為規(guī)范的診療方案，促進(jìn)其生活質(zhì)量的提高。

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Advances in Parkinson's visual hallucinations

SHI Yingying, YAO Guizhong
The Sixth Hospital of Peking University, Beijing 100191, China

YAO Guizhong. Email: guizhong_yao@163.com

Visual hallucinations are the most common psychotic symptoms in Parkinson disease (PD), and recent studies have estimated approximately 30%- 60% of PD patients experiencing VHs as a feature of PD. The occurrence of visual illusions associates with many factors, including dopamine drugs dosage, cognitive decline and so on. The research progresses of visual hallucinations of Parkinson's disease are summarized in this paper.

Parkinson disease; visual hallucination; psychiatric symptom

R 742.5

A

2095-5227(2015)03-0299-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.03.027

時(shí)間：2014-12-18 11:26

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141218.1126.002.html

2014-09-24

北京市科委重點(diǎn)項(xiàng)目(D12110700500000)

Supported by Key Program of Beijing Science and Technology Commission (D12110700500000)

石瑩瑩，女，在讀碩士。研究方向：精神病與精神衛(wèi)生學(xué)。Email: colette_xy@163.com

姚貴忠，男，碩士生導(dǎo)師。Email: guizhong_yao@163.com