曹龍飛 綜述 李功迎 審校

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院2012級研究生，山東 濟(jì)寧272067）

抑郁障礙的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、自殺發(fā)生率非常高，是目前全球所面臨的重大公共衛(wèi)生問題之一，世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)2030年，抑郁癥將成為世界最大負(fù)擔(dān)疾病。我國目前抑郁癥患病率3%～5%，占疾病總負(fù)擔(dān)的第2位，患者與家屬遭受極大的精神痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在抑郁癥患者中，有15%～20%的患者對藥物治療表現(xiàn)出抵抗性，經(jīng)歷多種抗抑郁藥治療而收效甚微，也稱之為難治性抑郁患者［1］。無抽搐電休克治療（modified electroconvulsive therapy，MECT，以下簡稱ECT）是治療難治性抑郁癥的首選辦法。電休克抗抑郁機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為電休克抗抑郁療效機(jī)制與腦損害、遺忘、腦神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。本文就近幾年有關(guān)電休克抗抑郁機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腦損害機(jī)制

ECT問世沒多久，關(guān)于其療效機(jī)制的研究就已經(jīng)開始了，一開始有很多學(xué)者提出ECT是通過對患者的大腦造成損害而發(fā)揮療效［2－3］。1941年，將ECT從歐洲引入美國的Walter Freeman在他的一篇名為《大腦損害療法》的文章中就寫到“大腦損害的越厲害，精神癥狀就越可能消失……也許精神病患者可以通過手術(shù)的方式切除部分腦組織來使其思維更清晰”，這個(gè)觀點(diǎn)在當(dāng)時(shí)被很多學(xué)者接受，并且當(dāng)時(shí)從接受ECT治療后死亡病人的尸檢報(bào)告中找到了大腦損害的證據(jù)，包括神經(jīng)元細(xì)胞的壞死。Allen認(rèn)為在電休克治療過程中對大腦的損害有時(shí)是可逆的，但大多數(shù)是不可逆的。但是，到了20世紀(jì)末，這種觀點(diǎn)無論是在接受ECT治療的患者的腦成像上，還是在多次經(jīng)過ECT治療患者死亡后的尸檢報(bào)告中都沒有找到充分的證據(jù)。Devanand在腦結(jié)構(gòu)成像、ECT治療過的病人的尸檢、動(dòng)物電休克癲癇發(fā)作（ECS）實(shí)驗(yàn)以及血腦屏障破壞實(shí)驗(yàn)等方面，詳細(xì)研究了ECT對大腦的影響，最后得出的結(jié)論是ECT不會(huì)對大腦結(jié)構(gòu)造成損害［4］。Scalia對一個(gè)92歲高齡，在22a的時(shí)間里接受過91次ECT治療的抑郁癥患者進(jìn)行詳細(xì)研究，包括她的服藥歷史并采取尸檢方式檢查了海馬體的總形態(tài)、海馬細(xì)胞結(jié)構(gòu)和神經(jīng)病理學(xué)的改變，發(fā)現(xiàn)沒有病理性的改變可以歸因于ECT［5］。最后得出結(jié)論：ECT治療是安全的。Lippman在他個(gè)案報(bào)道里也提到：一個(gè)89歲的女性病人在她26a的雙相障礙疾病史中，共接受了超過1250次有記錄的ECT治療，還有800次未經(jīng)證實(shí)的ECT治療，在她死亡后的腦解剖中發(fā)現(xiàn)，她的腦結(jié)構(gòu)的改變無論從宏觀結(jié)構(gòu)上，還是從顯微鏡下，ECT還沒有年齡因素對她的大腦所造成的影響大［6］。

因此，ECT對大腦造成的損害，不是ECT產(chǎn)生療效的主要機(jī)制。

2 安慰劑效應(yīng)

不論是在臨床實(shí)踐中還是在臨床試驗(yàn)中，安慰劑效應(yīng)的存在是一種事實(shí)，例如同樣的藥物，由專家、名醫(yī)開出的效果會(huì)更好，這就是一種安慰劑效應(yīng)。安慰劑通過心理暗示作用影響病人的心理狀態(tài)，進(jìn)而影響機(jī)體的生理功能，從而起到積極的治療作用。在ECT治療中，安慰劑效應(yīng)也應(yīng)該是存在的，但是Hrobjartsson在對130例安慰劑實(shí)驗(yàn)（安慰劑包括藥物性的，例如一個(gè)藥片；物理性的，例如一種操作；心理性的，例如談話）的系統(tǒng)回顧性研究后，得出結(jié)論：安慰劑的作用非常有限，除非是萬不得已，否則沒有必要將其作為一種治療方式［7］。

因此，安慰劑效應(yīng)有一定的效果，但是不能完全解釋ECT的強(qiáng)大療效，例如沒有求治欲望的不合作的病人，或是喪失希望的重度抑郁的病人，安慰劑效應(yīng)幾乎是不存在的，但ECT對這種病人確實(shí)有療效。

3 心理學(xué)機(jī)制

精神分析理論認(rèn)為，抑郁癥是內(nèi)向性的憤怒（inward－turned anger）導(dǎo)致的，而 ECT 對身體造成了懲罰，消緩了這一憤怒，從而發(fā)揮了療效。但是，改良ECT使用了麻醉藥物，機(jī)體沒有受到懲罰，沒有滿足潛意識對身體懲罰的需要，但同樣發(fā)揮了療效，和其觀點(diǎn)背道而馳。另一種精神分析學(xué)派的觀點(diǎn)認(rèn)為，被過分壓抑的性沖動(dòng)和“超我”間充滿了沖突，導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生，而抽搐治療釋放了這一沖突［8］，從而達(dá)到治療效果，但是這個(gè)理論被肌松劑在ECT中的使用否定了。使用了肌松劑的ECT治療仍有療效。

4 “遺忘”機(jī)制

在ECT流行的早期，有很多學(xué)者認(rèn)為：ECT治療所造成的短暫的記憶喪失有可能是ECT療效的機(jī)制，而不把這種認(rèn)知障礙當(dāng)作是ECT的副作用。他們認(rèn)為ECT使患者“忘記了他們的麻煩”。然而，雙側(cè)正弦波ECT（bilateral sine wave ECT）所造成的短暫的近記憶喪失更為嚴(yán)重，但是療效卻不理想（現(xiàn)已被淘汰）。相反，在采用簡易脈沖式ECT（brief pulse ECT）、右單側(cè)ECT（right unilateral ECT）、超簡易脈沖式ECT（ultrabrief pulse ECT）治療研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知不良［9－10］（cognitive adverse），并且沒有發(fā)現(xiàn)ECT治愈率和認(rèn)知不良（短暫的記憶缺失發(fā)生率）之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

目前國內(nèi)外統(tǒng)一的意見是這種ECT后記憶的缺失是其副作用，且多在1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，而非其機(jī)制。糖皮質(zhì)激素、脂質(zhì)信號、谷氨酸之間的協(xié)同作用可能是造成ECT治療后認(rèn)知不良反應(yīng)（例如短暫的近記憶缺失）的原因［11－14］。

5 生物化學(xué)機(jī)制

ECT對難治性抑郁癥的治療是一個(gè)完善、有效的方式，在過去的30年里，對嚙齒類動(dòng)物、靈長類動(dòng)物以及人類自身進(jìn)行的大量電休克實(shí)驗(yàn)都表明：ECT對抑郁癥患者的神經(jīng)內(nèi)分泌的影響，可能是其發(fā)揮療效的機(jī)制。

5．1 五羥色胺（5－HT）

國外有文獻(xiàn)報(bào)道ECT同選擇性5－HT再攝取抑制劑（SSRIs）、5－HT去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（SNRI）一樣能增強(qiáng)5－HT和NE的生理作用［15］，國內(nèi)學(xué)者對病人電休克治療前15min及治療后5、15、30、45、60、90min后的病人采血送檢，發(fā)現(xiàn)5－HT濃度迅速升高，5min時(shí)達(dá)到峰值，然后逐漸消減，60min后基本恢復(fù)正常［16］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到了相同的結(jié)論，對大鼠給予ECS后的短時(shí)間內(nèi)，多動(dòng)反應(yīng)增強(qiáng)（5－HT引起）。

這似乎說明ECT是通過增加5－HT的生理作用而發(fā)揮療效，反過來又支持了抑郁癥發(fā)病機(jī)制的“單胺假說”。這個(gè)假說認(rèn)為：由于某些未知的致病過程，如應(yīng)激或某些藥物，導(dǎo)致5－HT或（和）NE的耗竭，因此導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病。

5．2 NE

Sehildkraut發(fā)現(xiàn)ECT可增加NE的含量，從而減輕了植物神經(jīng)癥狀，其療效與NE的血濃度是一致的。另一些研究者發(fā)現(xiàn)對用利血平治療的大白鼠做ECT后，NE合成增加。他們認(rèn)為如果抑郁癥是由于NE缺乏，ECT的作用可能是使突觸后腎上腺素能受體敏感性增加。這一研究同樣支持“單胺假說”。

5．3 催乳素（PRL）

ECT后PRL的變化是目前最公認(rèn)的發(fā)現(xiàn)之一。許多研究者在實(shí)驗(yàn)中都觀察到ECT后血清PRL水平顯著增高。Baperia在對33名重度抑郁癥患者的ECT治療中發(fā)現(xiàn)在治療后15min時(shí)PRL最大量為正常水平的3倍，并且其高峰濃度隨ECT次數(shù)的增加而下降，與療效呈負(fù)相關(guān)。而接受感覺喪失控制試驗(yàn)的患者血清PRL沒有明顯改變。研究者認(rèn)為ECT發(fā)作引起PRL增高，可能反映了下丘腦刺激程度。PRL是一種垂體前葉分泌的激素，它的分泌活動(dòng)受到丘腦下部多巴胺（DA）神經(jīng)元的控制，丘腦下部DA含量增多，則PRL的分泌減少。反之，DA減少時(shí)，PRL分泌卻增多。因此，末次ECT后PRL釋放顯著減少是由于ECT引起突觸后DA受體敏感性增加導(dǎo)致了PRL的抑制。

Swartz等對比雙側(cè)ECT與單側(cè)ECT后催乳素的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)ECT發(fā)作后PRL水平顯著高于單側(cè)ECT。他們認(rèn)為這提示雙側(cè)ECT對下丘腦的刺激作用大于單側(cè)ECT，也解釋了雙側(cè)ECT對抑郁癥患者治療效果更優(yōu)于單側(cè)ECT的原因。

關(guān)于抑郁癥和PRL分泌失調(diào)的研究很多，但結(jié)論不一。例如，有研究顯示，抑郁癥患者對芬氟拉明、氯米帕明和L－色氨酸刺激的PRL分泌反應(yīng)遲鈍，但對5－HT的反應(yīng)則增強(qiáng)?；颊逧CT后引起的PRL水平增高在抗抑郁治療中應(yīng)該是起到一定作用的。

5．4 DA

由于血漿中DA的含量甚微，難以測定ECT后DA的水平，故研究者多采用間接性觀察。因而一些結(jié)果相互沖突。

一些研究者發(fā)現(xiàn)ECT能提高DA增效劑阿樸嗎啡的效應(yīng)，并且ECT也可以改善對左旋多巴無效的帕金森氏病人的錐體外系癥狀。他們認(rèn)為ECT可能引起突觸后多巴胺受體的敏感性增加。Reches等在對鼠大腦的研究中發(fā)現(xiàn)多次ECT治療，使阿樸嗎啡效應(yīng)增加，引起多巴胺合成受抑制，從而使黑質(zhì)紋狀體和中腦邊緣DA通路中的自我受體產(chǎn)生超敏感性變化，故認(rèn)為ECT引起DA釋放過程中突觸前自我抑制的敏感性增加。國外有研究報(bào)道ECT能增強(qiáng)多巴胺的效應(yīng)［17］，值得注意的是，這種效應(yīng)在SSRIs和SNRI里幾乎是沒有的，這是否是ECT相比抗抑郁藥物療效更顯著、快捷的原因呢？目前看來，還需要進(jìn)一步研究。

5．5 促甲狀腺素（TSH）

Baperia等在研究中觀察到ECT治療后30min時(shí)TSH達(dá)最高水平，明顯超出正常值，其最高水平比PRL晚15min，并且隨ECT次數(shù)的增加，TSH水平逐漸減少。他解釋為DA能夠抑制TSH分泌，ECT可引起突觸后DA受體功能增加，導(dǎo)致TSH釋放受抑制。如只采用感覺缺失，則TSH水平無改變。其表明了ECT的特殊作用。

另一些研究者在實(shí)驗(yàn)中觀察到ECT治療后TSH雖有增加但不顯著，大多在正常范圍內(nèi)。Whallcy等認(rèn)為TSH根本沒有增加。

我們知道在典型的抑郁患者中，盡管甲狀腺激素的值沒有受到影響，但靜脈注射TRH導(dǎo)致的TSH反應(yīng)變得遲鈍。另外，研究表明抑郁癥患者的甲狀腺功能狀態(tài)能夠影響其對治療的反應(yīng)，甲狀腺素濃度的升高能夠增加抗抑郁藥的療效，我們有理由相信，ECT對TRH的影響應(yīng)該是其抗抑郁機(jī)制的一個(gè)方面。

5．6 其它神經(jīng)內(nèi)分泌

研究者發(fā)現(xiàn)ECT后皮質(zhì)醇水平也有增加，并隨ECT次數(shù)的增加而逐漸減少。其所測得語言學(xué)習(xí)結(jié)果與最大量皮質(zhì)醇水平呈負(fù)相關(guān)，提示這一現(xiàn)象可能反映中樞單胺氧化酶受體的功能變化。Misiaszek等在研究中發(fā)現(xiàn)ECT后有76%抑郁癥患者血清各β－內(nèi)啡肽免疫反應(yīng)增加，這種增加是短暫的，20min內(nèi)平均下降9pg／ml，48h后轉(zhuǎn)為正常。其意義尚不清楚。Saekeim等觀察到ECT有顯著的抗抽搐作用，故認(rèn)為這一作用是ECT引起γ－氨基丁酸（GABA）介質(zhì)的增加有關(guān)。

此外，國內(nèi)外還有很多文獻(xiàn)報(bào)道ECT后其它神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)分泌的改變，例如ACTH、白細(xì)胞介素、環(huán)氧化酶、谷氨酸等?？傊?，ECT對大腦神經(jīng)內(nèi)分泌的影響是毋庸置疑的，但是哪種影響起決定性作用，現(xiàn)在仍未可知。

6 神經(jīng)可塑性機(jī)制

最近幾年，對抑郁癥病人進(jìn)行的研究可以看出，抗抑郁藥能提高海馬的神經(jīng)可塑性［18－19］。在大樣本的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)，ECT是海馬神經(jīng)可塑性的一個(gè)強(qiáng)有力的誘因［20－21］。最近的研究顯示ECT，在海馬神經(jīng)元形成以及神經(jīng)元樹突分支形成上有劑量相關(guān)效應(yīng)［22－23］，也就是說ECT所使用的電量越大，有利的神經(jīng)組織改變就越大。這部分解釋了病人在可耐受的范圍內(nèi)，為什么電量越大，治療效果越好的原因。

當(dāng)然ECT對神經(jīng)可塑性的影響研究最多的還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，在靈長類和嚙齒類動(dòng)物中，ECT的刺激會(huì)使大腦結(jié)構(gòu)性發(fā)生改變，改變主要集中于齒狀回亞粒狀區(qū)域不成熟的前體細(xì)胞，通過ECT刺激，這些區(qū)域不斷形成新的神經(jīng)元，并且新形成的神經(jīng)元遷移到顆粒細(xì)胞層并使得突觸之間的連接更加緊密。此外，Shors等發(fā)現(xiàn)，ECT對嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)再生及海馬依賴性記憶也有重要作用，這表明ECT可能對神經(jīng)再生有關(guān)的區(qū)域細(xì)胞產(chǎn)生積極的促進(jìn)作用。隨后的研究表明，ECT可以增加海馬中新形成的神經(jīng)元增殖，并且這些增殖的神經(jīng)元與神經(jīng)元之間的再生密切相關(guān)。此外，重復(fù)的ECT刺激還可以進(jìn)一步增加CA1區(qū)錐休神經(jīng)元和海馬顆粒細(xì)胞中樹突密度的重新分布［24］。ECT的抗抑郁作用與樹突的重塑和突觸功能的影響之間有密切的關(guān)聯(lián)。

許多研究發(fā)現(xiàn)在海馬和前額皮質(zhì)中會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)性的變化，包括神經(jīng)元的缺失和皮質(zhì)中膠質(zhì)細(xì)胞的減少［25］。從某種意義上來說，即使大體結(jié)構(gòu)上某種改變被發(fā)現(xiàn)，還可能會(huì)出現(xiàn)許多微小的結(jié)構(gòu)的變化，而這些微小結(jié)構(gòu)的變化也會(huì)引起突觸效應(yīng)的相應(yīng)改變。研究發(fā)現(xiàn)，尤其是長期的，重復(fù)的ECT刺激會(huì)使突觸可塑性發(fā)生改變，從而使ECT對突觸可塑性產(chǎn)生一定的影響。ECT可以誘導(dǎo)CA3區(qū)海馬錐體神經(jīng)元尖端樹突萎縮［26］，伴隨的是空間學(xué)習(xí)記憶方面出現(xiàn)特定的認(rèn)知損害。ECT剌激可以使苔蘚纖維與CA3細(xì)胞緊密接觸，使得突觸小泡出現(xiàn)重新分布，伴隨的是堆積密度的增加和總的突觸小泡數(shù)量下降大約40%。這種突觸傳遞變化的功能性影響并不是很明顯，因?yàn)橛嘘P(guān)突觸傳遞的情況在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒有記錄。然而，這些發(fā)現(xiàn)表明ECT誘導(dǎo)的突觸變化局限在突觸前和突觸后結(jié)構(gòu)中，表明長時(shí)間的突觸結(jié)構(gòu)的變化或許與觀察到的突觸強(qiáng)度的改變有關(guān)。

目前，關(guān)于ECT對突觸超微結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)方面的研究很少。通常人們認(rèn)為，僅有一次的ECT刺激可以使海馬中腦源性神經(jīng)生長因子（brain－derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)出現(xiàn)短暫的下調(diào)，而長期的、重復(fù)的ECT刺激可以使得BDNF的表達(dá)上調(diào)。Pozzo－Miller等發(fā)現(xiàn)，敲除BDNF的雜合子大鼠在CA1區(qū)海馬中，用高頻刺激后突觸之間的傳遞更容易疲勞，而這表明神經(jīng)遞質(zhì)的釋放出現(xiàn)了損害。這可能與突觸之間傳遞的突觸小泡數(shù)量減少密切相關(guān)，也分別與小突觸泡蛋白和突觸素之間的突觸表達(dá)下調(diào)有關(guān)。因此，BDNF似乎直接與突觸前末梢蛋白的調(diào)控有關(guān)，這與突觸傳遞的長期和短期調(diào)控相一致。研究發(fā)現(xiàn)ECT可以增加CA1區(qū)突觸小泡的數(shù)量和突觸結(jié)合蛋白、突觸素和小突觸泡蛋白的表達(dá)［27］。

苔蘚纖維的萌芽與ECT密切相關(guān)，ECT后海馬齒狀回細(xì)胞中，苔蘚纖維軸突的萌芽與ECT刺激某一區(qū)域神經(jīng)元功能的長期適應(yīng)有關(guān)［28］。在BDNF基因敲出的雜合子大鼠中，ECT誘導(dǎo)的萌芽是逐步衰減的。這一結(jié)果表明神經(jīng)營養(yǎng)因子在苔蘚纖維的萌芽中起著主要的作用。然而，在分析這些數(shù)據(jù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)混合注入BDNF的大鼠體內(nèi)不會(huì)影響苔蘚纖維的萌芽［29－30］。在大腦中苔蘚纖維的萌芽，BDNF起到的作用是不可替代的。由于BDNF可以迅速影響樹突的萌芽和皮質(zhì)錐體神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)改變，就像可以增強(qiáng)海馬神經(jīng)元的軸突萌芽一樣，BDNF對苔蘚纖維萌芽的影響是重要的［31］。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，更引人注目的是ECT抑制了杏仁核的興奮性神經(jīng)突觸以及減少了樹突分支［32－33］?？紤]到杏仁核在產(chǎn)生負(fù)性情緒方面所起的重要性（尤其是焦慮和恐懼），這個(gè)發(fā)現(xiàn)直接在神經(jīng)生物學(xué)上為ECT在改善情緒方面的作用機(jī)制提供了證據(jù)支持。也就是說，ECT憑借著減少杏仁核的異常反應(yīng)，從而達(dá)到治療抑郁癥的目的。

7 小結(jié)

目前，關(guān)于ECT抗抑郁療效的具體治療機(jī)制尚未闡明。正是因?yàn)镋CT對大腦的影響過于復(fù)雜，ECT抗抑郁療效可能受多種因素影響、由多種機(jī)制共同參與。單一的研究一種療效機(jī)制可能是錯(cuò)誤的。從目前的研究來看，很有可能是2個(gè)或2個(gè)以上的機(jī)制同時(shí)在起作用。當(dāng)然，電休克動(dòng)物模型還是我們研究ECT治療機(jī)制時(shí)首選的方法，最根本的治療機(jī)制研究還是使用電休克動(dòng)物模型進(jìn)行，如可以通過基因敲除小鼠或是通過化學(xué)藥劑干預(yù)使一種療效機(jī)制不起作用，逐個(gè)機(jī)制的進(jìn)行研究。

對于ECT治療機(jī)制的研究是必要的。首先，探明ECT治療機(jī)制會(huì)改進(jìn)ECT治療技術(shù)，或許幸運(yùn)的話，還可以研發(fā)新的藥物。其次，探明ECT療效機(jī)制也能使那些對ECT治療持懷疑態(tài)度的病人寬心。最后，我們對ECT治療機(jī)制的研究也是一個(gè)對抑郁癥再認(rèn)識的過程。進(jìn)一步的認(rèn)識抑郁癥，消除人們對抑郁癥的偏見也是一個(gè)精神科大夫應(yīng)盡的義務(wù)。

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