呂丁丁，金明根 (延邊大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，吉林 延吉 133000)

隨著社會的進步，各行各業(yè)都呈現(xiàn)出迅猛的發(fā)展，交通肇事、創(chuàng)傷等發(fā)生率明顯增加;同時由于人民生活水平的提高，人們壽命的延長，心腦血管急癥與其他嚴重危害機體健康的急癥也呈上升趨勢。

目前，隨著醫(yī)療技術水平的提高，急危重癥救治手段不斷的更新。大型搶救儀器的應用及搶救藥品的更新，急危重癥的搶救成功率雖有所提高，但痊愈回歸社會的仍徘徊在較低水平。因此如何阻滯危重患者病程的發(fā)生、發(fā)展過程，降低自由基介導的脂質過氧化反應，促進抗炎介質的形成，抑制炎性反應，改善微循環(huán)再灌注損傷，從而保護多器官功能，改善預后，一直是醫(yī)務工作者亟待解決的問題。

1 烏司他丁的作用機制

烏司他丁是一種來源于肝臟的酸性糖蛋白，可從健康男性尿液中分離純化而成的廣譜酶抑制劑，對多種蛋白酶，具有穩(wěn)定細胞膜和溶酶體膜的生理功能［1］。烏司他丁可抑制多種水解酶，能拮抗氧自由基的生成和釋放、下調炎性因子水平，改善應激狀態(tài)引起的免疫功能下降，并能改善休克時的微循環(huán)障礙及通過抑制血栓素(TXA)、血管內(nèi)皮素(ET)，起到拮抗凝血系統(tǒng)的過度激活，提高組織器官血液灌注水平的作用［2］。另外，烏司他丁可提高誘導性T 細胞/抑制型細胞的比率，增強機體的免疫功能［3］，還有人發(fā)現(xiàn)體內(nèi)烏司他丁濃度可作為一種全身免疫反應指標，預測血液病患者骨髓移植的危險性和預后，以及化療的免疫侵害程度［4］。

2 烏司他丁在危重癥患者中的臨床應用

2.1 對急性胰腺炎的作用:急性胰腺炎時，胰腺分泌的胰液引流受阻，胰酶被激活，損害胰腺，并使大量細胞因子釋放造成白細胞過度激活，形成全身性炎性反應(SIRS)，如SIRS 不能得到有效遏制，可進一步發(fā)展為全身多器官功能障礙(MODS)。烏司他丁是廣譜蛋白酶抑制劑，具有抑制多種胰酶活性和炎癥介質釋放的作用［5］，在炎性反應過程中能有效阻斷炎癥因子釋放，防止細胞因子的級聯(lián)反應，有利于急性胰腺炎患者的恢復。早在80 年代中期，有人進行一系列有關急性胰腺炎的臨床研究［6］，研究納入233 例確診急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性發(fā)作患者，其結果發(fā)現(xiàn)應用烏司他丁可提高整體改善率及有效治愈率，且無安全性問題。另有臨床研究報道應用烏司他丁可明顯緩解多種胰腺炎的臨床癥狀，減輕炎癥介質對胰腺功能的損害，大幅度降低了急性胰腺炎患者的APACHEII 評分值，減少原發(fā)病引起的相應并發(fā)癥［7］。

2.2 對全身炎性反應綜合征(SIRS)作用:SIRS 是指各種感染或非感染性的因素作用于機體，引起各種炎癥介質過量釋放和炎癥細胞過度激活而產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài)。有研究認為，炎性因子引發(fā)的級聯(lián)瀑布效應，在炎癥擴布、病情惡化、多器官功能障礙甚至死亡等方面發(fā)揮重要作用［8］。目前研究較多的炎性因子主要有TNF－a、IL－6、IL－1 和CPR 等。TNF－a 是嚴重感染后最早升高的炎癥介質，在炎性反應中有啟動觸發(fā)作用，作為始發(fā)因子和中心介質在細胞和亞細胞水平上激發(fā)一系列級聯(lián)反應，誘導IL－1、IL－6、CRP 等一系列炎癥介質的產(chǎn)生，并導致多臟器功能損傷［9］。烏司他丁具有抗炎、減少細胞與組織損傷作用，阻斷炎癥因子的產(chǎn)生、下調炎性反應的水平，防止SIRS 向MODS 發(fā)展。

2.3 對多器官功能障礙綜合征(MODS)作用:MODS 的發(fā)病機制是指各種致病因素作用于機體后，通過免疫細胞和非免疫細胞合成分泌一系列具有生物活性的細胞因子，引起持續(xù)性炎性反應，造成廣泛組織損傷，最終導致MODS。烏司他丁可抑制多種炎癥因子合成，抑制或減輕炎性反應改善預后，對心、肝、腎、肺等重要臟器具有一定的保護作用，改善微循環(huán)，有效抑制或緩解MODS 的發(fā)生與發(fā)展［10］。

2.4 在抗休克中的應用:烏司他丁具有清除氧自由基作用，可改善休克時的微循環(huán)狀態(tài)。有人進行了以抑肽酶為對照的多中心雙盲試驗［11］，選擇了除心源性休克以外的各種休克患者346 例，結果顯示，烏司他丁在抗休克方面有較好的輔助治療作用。但在休克診治過程中，對烏司他丁劑量的要求仍是臨床研究人員近年來探索的問題，凌成亮等［12］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)大劑量烏司他丁可縮短休克恢復時間，降低患者病死率，有利于感染性休克患者的病情控制，改善預后。王榮等［13］觀察亦發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能夠改善失血性休克患者的血液動力學、對多個器官具有保護作用，能夠有效的輔助治療失血性休克。

2.5 對急性呼吸窘迫征、重癥肺炎的作用:烏司他丁可通過抑制多種蛋白酶，抑制TNFa 的成熟及釋放［14］，增強超氧化物歧化酶(SOD)的活性，清除氧自由基，同時下調IL－8 的濃度，阻斷IL－8 與炎性反應和自由基之間的惡性循環(huán)及連鎖反應，減輕肺損傷;烏司他丁亦可減少白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附，降低粘附分子的表達，抑制多種炎性介質［15］，減輕肺內(nèi)炎性反應，改善肺的缺血再灌注損傷，減輕肺充血、水腫和滲出，改善肺的氧合指數(shù)，改善肺的順應性，緩解過度通氣。

2.6 對心肺復蘇術后各臟器功能保護作用:心肺復蘇術后可導致機體代謝障礙、興奮性氨基酸失衡、自由基產(chǎn)生增加，與缺血再灌注損傷交互作用，形成了鏈式擴大效應，增加了對腦及心肺功能損傷。有實驗發(fā)現(xiàn)烏司他丁可減輕神經(jīng)細胞的水腫、降低血管通透性，顯著改善大鼠、家豬自主循環(huán)恢復后的腦損傷及心肺功能［16］。有研究報道烏司他丁應用于心肺復蘇術后早期，有效遏制過度應激反應，可以明顯減輕炎性反應和心肺組織損傷程度，提高心肺復蘇后患者的生存率［17］。

2.7 對術后的肝腎功能保護作用:烏司他丁可促進大手術患者術后重要臟器功能和代謝紊亂的恢復，減少手術侵襲，并在一定程度上保護肝腎功能，減少手術并發(fā)癥［18］。楊浩波等［19］在腹腔鏡手術前后應用烏司他丁，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術時應用烏司他丁對肝腎功能具有一定的保護作用。黎洪浩［20］在肝癌切除術的圍手術期亦發(fā)現(xiàn)使用烏司他丁可預防或減輕術后患者的肝、腎功能損害，有利于術后肝、腎功能的恢復。

2.8 對腦功能的保護作用:烏司他丁是一種高效廣譜的蛋白酶抑制劑，對于炎性反應和組織損傷具有明顯的抑制作用，減輕炎性反應對組織的損傷，已有研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁可改善重型顱腦損傷患者腦氧的代謝，維持腦氧供需的平衡，對改善預后起著一定的作用［21］。有人臨床觀察發(fā)現(xiàn)烏司他丁可降低顱腦損傷患者血中C 反映蛋白(CRP)，血漿內(nèi)皮素(endothelin，ET)水平，抑制過氧化反應，減輕心肺腦復蘇后血腦屏障的通透性，抑制TNF－a、IL－6 的產(chǎn)生，增加IL－10 的釋放，減輕腦組織損傷，減輕腦水腫［22］。

2.9 應用于其他疾病:烏司他丁可抑制燒傷［23］患者機體的過度炎性反應，保護各臟器功能;參與抑制腫瘤的侵襲和轉移，減輕腫瘤負荷及腹水的生成，減少腫瘤放、化療不良反應［24］及在腎移植術后患者中起到改善循環(huán)，保護移植腎功能［25，26］。

3 展望

綜上所述，烏司他丁可通過抑制多種水解酶，穩(wěn)定細胞膜和溶酶體膜，拮抗氧自由基的釋放，調節(jié)免疫反應及炎性介質，改善微循環(huán)，保護臟器功能，但多屬于臨床療效觀察，需要在今后關于烏司他丁的研究中進一步探討其對損傷器官保護作用的基礎研究，為其在危重患者的臨床應用中提供可靠的科學理論依據(jù)。

［1］ Fries E，Blom AM.Bikunin－not just a plasma proteinase inhibitor［J］.Int J Biochem Cell Biol，2000，32(2):125.

［2］ 何俊峰，山 峰.烏司他丁的臨床應用進展［J］.山東醫(yī)藥，2007，47(28):118.

［3］ Nosokawa T，Hori Y，Nakagawa M，et al.Effect of ulinastatin on immunity during anesthesia and surgery for malignant disease［J］.Masui，1989，38(10):1341.

［4］ Yamada S，Takatsuka H，Takdnoto Y，et al.Urinazy trypsin inhibitor concentration can predict the immunological insult of chemotherapy and complications after bone marrow transplantation［J］.Bone Marrow Transplant，2001，27(2):195.

［5］ Okuhama Y，Shiraishi M，Higa T，et al.Protective effects ofulinstatin against ischemia reperfusion reperfusion injury［J］.J Surg Res，1999，82(1):34.

［6］ Ikeda T，Ikeda K，Ohmi A，et al.The influence of ulinastatin on renal function during anesthesia for reanal transplantation［J］.Masul，1994，43(8):516.

［7］ 姚 莉.烏司他丁治療急性胰腺炎的研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2004，13(13):1702.

［8］ 朱云松.細胞因子與急性重癥胰腺炎［J］.國外醫(yī)學·內(nèi)科學分冊，2001，28:384.

［9］ 王 豫.烏司他丁對急性胰腺炎患者血清IL－6、TNF－a 水平及肝腎功能的影響［J］.中國實用醫(yī)藥，2012，7(9):130.

［10］ 嚴海平.烏司他丁對多臟器功能障礙綜合征的治療作用觀察［J］.山東醫(yī)藥，2009，49(21):71.

［11］ 梁小仲，姚華國，張媛莉.烏司他丁在膿毒癥時臟器保護作用［J］.醫(yī)學綜述，2006，12(16):1008.

［12］ 凌成亮，詹向陽，袁 娜，大劑量烏司他丁治療感染性休克的療效分析［J］.實用醫(yī)學雜志，2013，29(21):3584.

［13］ 王 榮，張 軍，程 震.烏司他丁用于失血性休克患者的臨床觀察［J］.中國實用醫(yī)藥，2011，6(26):156.

［14］ Mura M，Sugiura T，Amini Y.Effects of ulinastatin on PMNE and vascular endothelial injury in patients endergoing open heart sungery with CPB［J］.Masui，1998，47(1):29.

［15］ 王曉琳，劉 榮，王和玫，等.蛋白酶抑制劑對肝缺血－再灌注損傷的保護作用［J］.中國危重病急救醫(yī)學，2002，14(6):356.

［16］ 武軍元，王 爍.烏司他丁對改善豬心肺復蘇后炎癥反映和心肺組織損傷的作用［J］.中華危重病急救醫(yī)學2013，25(2):106.

［17］ 韓智群，林東平.烏司他丁在心肺復蘇中的臨床應用［J］.中國急救醫(yī)學2006，26(5):387.

［18］ Amniru S，Miyazaki M，Sasada K，et al.Effects of perioperative protease inhibitor on inflammatory cytokines and acutephase patients with hepaticresetion［J］.Dig Sury，2000，17(4):337.

［19］ 楊浩波，孫志香，郭曲練.腹腔鏡手術時烏司他丁對肝腎功能的保護作用［J］.中華實驗外科雜志，2006，23(3):362.

［20］ 黎洪浩.烏司他丁對肝癌切除術后肝、腎功能的影響［J］.中華肝膽外科雜志，2001，7(12):764.

［21］ 王鵬飛，田 立，李 釗.烏司他丁治療重型顱腦損傷的臨床研究［J］.河北醫(yī)藥，2004，26(2):156.

［22］ 黃唯佳，李章平，陳壽權，等.烏司他丁對心肺腦復蘇后血細胞因子與腦超微結構的影響［J］.中國臨床藥理學與治療學，2004，9(9):1057.

［23］ 胡驍樺，張會英，葛艷玲，等.烏司他丁對嚴重燒傷后多臟器功能的保護作用［J］.中華醫(yī)學雜志，2005，85(41):2889.

［24］ Kobayashi H，Yagyu T，Inagaki K，et al.Bikunin plus paclitaxel markedly reduces tumor burden and ascites in mouse model of ovarian cancer［J］.Int J Cancer，2004，110(1):134.

［25］ 邱 江，王長希，陳立中，等.烏司他丁對術后早期移植腎功能恢復的臨床觀察［J］.中華醫(yī)學雜志，2007，87(32):2241.