宋秉春 綜述 張金國(guó) 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院2012級(jí)研究生，山東 濟(jì)寧 272067;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272029)

·綜述·

心肌纖維化發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

宋秉春 綜述 張金國(guó)△審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院2012級(jí)研究生，山東 濟(jì)寧 272067;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272029)

心肌纖維化是多種病理因素導(dǎo)致的心肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞間質(zhì)的改變，是各種心血管疾病發(fā)展到一定階段的共同病理表現(xiàn)，最終導(dǎo)致心臟功能衰竭而死亡。其發(fā)生發(fā)展的確切分子機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為主要與心肌成纖維細(xì)胞功能異常、心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分失調(diào)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子改變等有關(guān)。本文就心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制、治療進(jìn)展作如下綜述。

心肌纖維化；發(fā)病機(jī)制；治療

心肌纖維化是指心肌組織中膠原纖維過(guò)量沉積,膠原濃度和膠原容積分?jǐn)?shù)顯著增加，各型膠原比例失調(diào)及排列紊亂，其病理基礎(chǔ)是心肌間質(zhì)數(shù)量所占心肌組織比例的增加。心肌間質(zhì)是由成纖維細(xì)胞(fibroblast,F) 、肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast,MF) 、周細(xì)胞、瓣膜間質(zhì)細(xì)胞(valvular interstitial cells,VICs) 等多種細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 組成的纖維結(jié)締組織[1]。心肌纖維化、重塑的過(guò)程可引起心肌功能、代謝及傳導(dǎo)的異常，從而導(dǎo)致心力衰竭、各種心律失常等心臟疾病[2]。臨床上常見(jiàn)的心血管疾病，如高血壓性心臟病、缺血性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、病毒性心肌炎、糖尿病心肌病等中均可觀察到不同程度心肌纖維化的發(fā)生。

1 心肌纖維化的基本發(fā)病機(jī)制

1.1 心肌成纖維細(xì)胞功能異常引起心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分改變

心肌細(xì)胞外基質(zhì)是由心肌成纖維細(xì)胞合成分泌的有形成分，起著心肌營(yíng)養(yǎng)、傳導(dǎo)、維持心臟正常結(jié)構(gòu)功能的作用，并介導(dǎo)心肌損傷后修復(fù)[3]，心肌細(xì)胞外基質(zhì)含量、成分的改變是各種病因?qū)е滦募±w維化發(fā)生的病理基礎(chǔ)。心肌成纖維細(xì)胞在多種病理因素如壓力超負(fù)荷、內(nèi)皮損傷、缺血缺氧性損傷等影響下定向移動(dòng)至損傷部位，在局部炎癥因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)體液因子介導(dǎo)下生成大量細(xì)胞外基質(zhì)[4]，同時(shí)心肌成纖維細(xì)胞還能產(chǎn)生調(diào)控ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)(MMPs)和基質(zhì)蛋白酶組織抑制因子(TIMP)，MMPs和TIMP之間的平衡是維持ECM穩(wěn)定的重要因素，在病理因素下心肌成纖維細(xì)胞過(guò)度表達(dá)MMPs，促使ECM成分發(fā)生改變[6]，兩者共同構(gòu)成心肌纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.2 心肌膠原纖維成分比例失調(diào)

目前心肌膠原纖維比例失調(diào)在心肌纖維化發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)研究已較為成熟。已報(bào)道的心肌膠原類(lèi)型有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型,其中Ⅰ、Ⅲ型膠原占90 % 以上(Ⅰ型占80%,Ⅲ型占12%),而Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型占10%～12%。Ⅰ型膠原分子由兩條a1鏈和一條a2鏈組成,以粗纖維的方式存在，由于抗拉強(qiáng)度高、伸展性及回縮性小,其決定了心肌舒縮的僵硬度,對(duì)保障壓力負(fù)荷較高的左室心肌結(jié)構(gòu)及功能的完整性具有重要意義。Ⅲ型膠原分子由3條相同的a1鏈組成,以細(xì)纖維的方式存在,由于伸展性及回縮性較大,其與心肌的擴(kuò)張性有關(guān)[7]?；诖?，Ⅰ型膠原纖維決定了心肌和血管的可擴(kuò)張性，Ⅲ型膠原纖維決定了其順應(yīng)性[8]。其中心肌梗死后纖維化，以Ⅲ型膠原纖維增加更加明顯，這主要與受損心肌局部體液、內(nèi)分泌因子、炎癥因子等，如TGFβ1、TGFβ2、 IL-6、IL-10等作用于心肌成纖維細(xì)胞合成膠Ⅰ、Ⅲ型原纖維增加有關(guān)[9]，在MMPs調(diào)節(jié)下Ⅰ型膠原纖維被部分降解，Ⅲ型膠原纖維累積較Ⅰ型膠原纖維更為顯著[5]。

1.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)

TGF-β是參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖、分化、遷移和ECM生成的致纖維化細(xì)胞因子，在哺乳動(dòng)物中其主要分為β1、β2、β3及β1β24個(gè)亞型，各亞型功能相似。心肌中主要的亞型為T(mén)GF-β1，當(dāng)血管緊張素II升高時(shí)，其含量可明顯增加[10]。TGF-β1可作用于心肌中成纖維細(xì)胞，使之分化為心肌成纖維細(xì)胞，后者大量分泌膠原蛋白沉積于心肌間質(zhì)，使心肌中膠原比例失調(diào)，從而加劇心肌纖維化[11]。Yue等[12]指出，TGF-β1可通過(guò)調(diào)節(jié)瞬時(shí)電位(TRP)通道的通透性發(fā)揮作用，TRP通道對(duì)鈣離子有較高的選擇性。當(dāng)受損心肌纖維分泌的TGF-β1增多時(shí)，TRP通道可表現(xiàn)出較高的通透性，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加，內(nèi)流的鈣離子可啟動(dòng)內(nèi)源性細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，介導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為心肌成纖維細(xì)胞并分泌基質(zhì)蛋白。由上可知，TGF-β1水平的升高可加速心肌中成纖維細(xì)胞分化為心肌成纖維細(xì)胞，改變心肌結(jié)締組織構(gòu)成，在心肌纖維化中起著始動(dòng)作用。

1.4 高甲狀腺素

心臟作為甲狀腺素作用的靶器官之一，其功能、結(jié)構(gòu)也與甲狀腺素有著密切的聯(lián)系，后者通過(guò)影響心率、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)、心肌收縮力、血管阻力和血壓等發(fā)揮作用。宋文信等[13]通過(guò)給新西蘭白兔注射左旋甲狀腺素模擬新西蘭白兔的甲亢狀態(tài)，證實(shí)左旋甲狀腺素可導(dǎo)致心肌增厚和心肌間質(zhì)纖維化，并提出腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 可能參與了甲亢性心肌病的發(fā)生及發(fā)展。甲狀腺素可通過(guò)增加心率、增強(qiáng)心肌收縮力和外周血管阻力，間接激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生；同時(shí)亦有直接興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用，間接促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生[14]。

1.5 缺血、缺氧

任何組織對(duì)于缺血缺氧都存在一種病理生理性的反應(yīng)，心肌也不例外，而引起心肌缺血缺氧的最主要，也是最常見(jiàn)的原因即冠脈供血不足。心肌缺氧早期的適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)為心肌冬眠，據(jù)統(tǒng)計(jì)高達(dá)50%的冠心病和左心功能障礙的患者存在心肌存活區(qū)，這些仍存活但功能障礙的心肌組織稱(chēng)為冬眠心肌。這種心肌在血運(yùn)重建后功能可改善，但若長(zhǎng)期得不到血液灌注，心肌會(huì)發(fā)生不可逆損傷，甚至壞死。壞死后的心肌微環(huán)境可發(fā)生很大變化，同時(shí)微環(huán)境的變化又進(jìn)一步影響著心肌的修復(fù)、重塑[15]。雖然心肌成纖維細(xì)胞目前研究仍較少，但不可否認(rèn)，其在維持心臟的正常結(jié)構(gòu)功能、促進(jìn)心肌重塑、纖維化和心衰的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[16]。心肌成纖維細(xì)胞在數(shù)目和表型之間維持著一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)缺血缺氧導(dǎo)致心肌梗死后，其隨著微環(huán)境的改變可分化為不同的表型，如具有收縮功能的纖維細(xì)胞、參與急性心肌梗死修復(fù)的肌成纖維細(xì)胞等[17]，而主要存在于心肌瘢痕組織中的肌成纖維細(xì)胞是導(dǎo)致心肌纖維化的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞[18]。總體來(lái)講，缺血缺氧可導(dǎo)致心肌損傷并引發(fā)心肌微環(huán)境的改變，在心臟微環(huán)境變化的作用下，心肌成纖維細(xì)胞通過(guò)一系列的改變促使心肌纖維化的發(fā)生。

2 抗心肌纖維化治療進(jìn)展

2.1 ACEI與ARB類(lèi)藥物

ACEI和ARB類(lèi)藥物在治療心肌纖維化中的應(yīng)用具有很長(zhǎng)的歷史，療效較為肯定，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。White等[19]通過(guò)研究證明,大鼠成纖維細(xì)胞內(nèi)過(guò)度合成AngII通過(guò)激活鈣依賴(lài)的磷酸激酶(MAP)、促炎癥因子、生長(zhǎng)因子等加速心肌纖維化的發(fā)生。Zhi等[20]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ACEI與ARB可通過(guò)多種途徑直接抑制心肌纖維化大鼠模型中膠原蛋白在心肌中的表達(dá)，改善心肌纖維化大鼠心臟功能。Yu等[21]認(rèn)為ACEI、ARB抑制心肌纖維化可能與ACEI抑制AngII的形成、ARB阻斷AngII受體，從而間接抑制心肌中TGF-β1水平有關(guān)。

2.2 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮受體拮抗劑因其具有抑制心肌重塑及心肌纖維化、改善患者預(yù)后的作用而廣泛應(yīng)用于臨床。目前認(rèn)為，該藥的主要作用機(jī)理與其作用于心肌的醛固酮受體有關(guān)，醛固酮可促使心肌成纖維細(xì)胞合成、分泌心肌間質(zhì)增加，同時(shí)增加心肌I型、III型膠原纖維的含量等。醛固酮受體拮抗劑在抑制醛固酮生理作用的同時(shí)可部分抑制RAAS的作用，通過(guò)抑制心肌重塑、減少心肌間膠原的沉積，阻止心肌的肥厚性改變[22]。Phelan等[23]的一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示出醛固酮受體拮抗劑在改善心臟射血分?jǐn)?shù)及心肌功能上能夠發(fā)揮獨(dú)特的作用。醛固酮受體拮抗劑除了在收縮性心力衰竭和原發(fā)性醛固酮增多癥患者中起著明確的心臟保護(hù)作用，越來(lái)越多的證據(jù)顯示在舒張性心力衰竭、高血壓導(dǎo)致的心肌肥厚、心房顫動(dòng)患者中同樣起到心臟保護(hù)作用[24]。

2.3 鈣通道阻滯劑

目前CCB在臨床中應(yīng)用于抗心肌纖維化治療的療效和具體機(jī)制的研究較少，尚缺乏可靠的科學(xué)依據(jù)及論證資料。有研究[25]指出CCB可降低由醛固酮或Ang Ⅱ誘發(fā)的心肌內(nèi)膠原含量濃度增高，阻礙心肌纖維化的形成與發(fā)展。Olsen等[26]發(fā)現(xiàn),體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞經(jīng)PDGF(血小板源性生長(zhǎng)因子)刺激后可發(fā)生增殖；在其增殖過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)存在一過(guò)性的Ca2+濃度上升，由于Ca2+可介導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),硝苯地平能夠通過(guò)抑制這種Ca2+濃度的升高發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。最近有新的理論[27]認(rèn)為通過(guò)阻斷心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流可以減輕細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激損傷、間接對(duì)抗AngⅡ?qū)е碌男募±w維化,但其具體作用機(jī)制仍不明確。雖然目前仍缺乏大量的臨床研究支持,但基礎(chǔ)研究已日漸顯現(xiàn)出某些CCB類(lèi)藥物在預(yù)防和阻逆心肌纖維化中具有可觀作用。

2.4 中醫(yī)中藥

中醫(yī)中藥抗心肌纖維化的治療方法有多種,主要包括益氣養(yǎng)陰、活血化癖,祛痰舒痹、利水消腫、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒、活血通絡(luò)等。目前研究較多、臨床應(yīng)用較廣泛的為活血化瘀類(lèi)藥物。近年來(lái)，中醫(yī)藥抗心肌纖維化治療的研究主要集中在應(yīng)用于臨床心腦血管疾病的藥物上，如黃芪、丹參、當(dāng)歸、苦參、三七、川穹等單味藥[28]，其中以黃芪研究較多。Ren等[29]研究發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)發(fā)揮主要生物學(xué)作用的黃芪成分是黃芪甲苷，它可以減少心肌中TGF-β水平，抑制心肌成纖維細(xì)胞膠原的產(chǎn)生，同時(shí)具有抗氧化作用，降低缺血、缺氧等氧化應(yīng)激對(duì)心肌造成的損傷，阻止受損心肌纖維化的發(fā)生。

2.5 其他

國(guó)外在對(duì)大鼠急性心肌梗死后應(yīng)用促紅素治療的研究中指出，促紅素可激活促存活信號(hào)、抗心肌纖維化、抗心室重塑、選擇性在心肌梗死區(qū)域促進(jìn)血管生成，減小梗死面積，從而改善左心功能[30]。作為一種新型的治療方法,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療心肌纖維化在國(guó)內(nèi)外已有不少報(bào)道，其在調(diào)節(jié)膠原成分、減緩纖維化進(jìn)程及心肌細(xì)胞再生等方面發(fā)揮重要作用,有望成為治療心肌纖維化的一種新手段[31-32]。另外，陳安平等[33]在小型香豬的試驗(yàn)中得出肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子可抑制慢性缺血性心臟病心肌纖維化及心肌細(xì)胞凋亡，從而抗心室重構(gòu)、改善心功能的結(jié)論。

3 展望

心肌纖維化廣泛存在于各類(lèi)心臟疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，但其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，且其在不同疾病中的具體發(fā)生機(jī)制亦各不相同。心肌纖維化的發(fā)展伴隨著心功能的下降，最終發(fā)展為難治性心衰，成為心臟病患者死亡的主要原因，預(yù)防與延緩心肌纖維化已是目前治療各種心臟疾病的重要措施之一。因此,今后應(yīng)加大力度研究心肌纖維化的具體機(jī)制及藥物對(duì)其的干預(yù)效果,以及中西藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)防治心肌纖維化的作用。

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R542.2

A

1000-9760(2015)02-065-04

2014-11-18)

△ [通信作者]張金國(guó),E-mail:cck112000@aliyun.com