衛(wèi)馨雅，趙 盼，楊春曉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 黑龍江 哈爾濱 150081)

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代謝型谷氨酸受體5和相關(guān)臨床疾病

衛(wèi)馨雅，趙 盼，楊春曉*

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 黑龍江 哈爾濱 150081)

代謝型谷氨酸受體5不僅存在于神經(jīng)系統(tǒng)，在許多外周器官和組織中也有表達(dá)。mGlu5在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和非神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮的重要作用，有助于對(duì)疾病的發(fā)生機(jī)制作進(jìn)一步的研究，也為代謝型谷氨酸受體(mGluRs)預(yù)防和治療疾病提供新的思路和方法。

代謝型谷氨酸受體5；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；非神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1 mGlu5概況

代謝型谷氨酸受體(metabotropic glutamate receptors)是一類(lèi)G蛋白耦聯(lián)受體[1]，至少有8個(gè)mGluR亞型。根據(jù)其氨基酸序列、藥理特征和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，mGluRs又被分為3組，分別是GroupⅠ(含mGluR1、mGluR3和mGluR5)、Group Ⅱ(含mG1uR2 和mGluR3)和GroupⅢ(含mGluR4、6、7及8)。目前發(fā)現(xiàn)，mGlu5在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、突觸功能發(fā)揮、和參與調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的存活均發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[2]。此外，mGlu5不僅存在于腦組織，在許多外周器官和組織中也有表達(dá)，并且在外周系統(tǒng)腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮一定作用，使之成為基礎(chǔ)理論和臨床試驗(yàn)研究的熱點(diǎn)。

2 mGluR5與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 mGluR5與藥物成癮

藥物成癮是以強(qiáng)迫用藥為特征的慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，主要特征是強(qiáng)迫用藥和易復(fù)吸[3]。在藥物成癮的中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)(mesolimbic dopamine system，MLDS)中，從中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)到伏隔核(nucleus accumbens，NAc)和前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)的多巴胺(dopamine，DA)能投射，是介導(dǎo)藥物獎(jiǎng)賞及強(qiáng)化的重要神經(jīng)通路。近年研究證實(shí)，除了DA能神經(jīng)的作用，谷氨酸(glutamate，Glu)能神經(jīng)也起著積極的作用。由PFC(投射到NAc和VTA)發(fā)出的 Glu 能傳出纖維的活化是藥物成癮行為表達(dá)的關(guān)鍵。在Glu能投射調(diào)節(jié)DA的過(guò)程中，mGluR5在NAc、PFC和VTA神經(jīng)元突觸后分布密集從而起到重要的作用。mGluR5可以直接或間接正性調(diào)節(jié) MLDS 的獎(jiǎng)賞通路，參與影響突觸前Glu的釋放和突觸后的響應(yīng)，改變Glu介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞，從而改變對(duì)成癮藥物的尋求和復(fù)吸行為。mGluR5參與了多種成癮性藥物的獎(jiǎng)賞、行為敏化、自身給藥以及藥物復(fù)吸過(guò)程[4]。mGluR5拮抗劑在各類(lèi)藥物成癮以及成癮相關(guān)行為和成癮導(dǎo)致認(rèn)知障礙中的作用已被證實(shí)[5]，mGluR5拮抗劑可能作為新的有效治療藥物成癮的潛在藥物[6]。

2.2 mGluR5和帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD) 是僅次于阿爾茨海默病的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病[7]，mGluR5因參與了左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙而成為PD“非多巴胺依賴(lài)”治療策略的重要組成部分[8]。帕金森病主要的病理基礎(chǔ)是黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)環(huán)路。mGluR5可以通過(guò)降低乙酰膽堿(ACh)的水平，調(diào)節(jié)ACh和DA平衡來(lái)改善帕金森患者的癥狀。mGluR5拮抗劑可以降低ACh的分泌，利用RT-PCR技術(shù)還可以發(fā)現(xiàn)在58%的膽堿能神經(jīng)上有mGluR5的mRNA分布。目前許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了mGluR5激動(dòng)劑/拮抗劑的有效性。Breyss等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期給予mGluR5拮抗劑[2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine MPEP]后可以改善帕金森大鼠的運(yùn)動(dòng)能力，提高其認(rèn)知力。故mGluR5拮抗劑/激動(dòng)劑可以調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)元活性，靶向作用于谷氨酸能代謝障礙部位，達(dá)到治療或緩解帕金森病的目的[9]。

2.3 mGluR5和精神分裂癥

精神分裂癥是一組全球患病率達(dá)1%的重性精神病，臨床上往往表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺(jué)、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)。精神分裂癥與Glu在特定大腦環(huán)路的變化有關(guān)[10]，具體來(lái)說(shuō)，主要是NMDA受體(離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型)靶向作用[11]。然而，NMDA受體有時(shí)由于過(guò)度激活產(chǎn)生不良反應(yīng)而很難起到的靶向作用。NMDA受體可以通過(guò)結(jié)合支架蛋白和正反饋調(diào)節(jié)與mGlu5相互作用；同時(shí)，也可以通過(guò)蛋白磷酸酶、鈣調(diào)磷酸酶或蛋白激酶激活mGlu5。mGlu5與NMDA受體均參與大腦認(rèn)知功能且聯(lián)系緊密，在精神分裂癥患者的病理如海馬、紋狀體和前額葉等部位發(fā)現(xiàn)了mGlu5，且mGlu5對(duì)認(rèn)知和獲取信息也能發(fā)揮重要作用[12]。因此，mGlu5的激活不僅可以增強(qiáng)NMDA受體的靶向作用，還可能會(huì)獨(dú)自發(fā)揮治療認(rèn)知障礙的作用。近期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，mGlu5拮抗劑具有潛在抗精神分裂癥作用的同時(shí)被發(fā)現(xiàn)參與了抑郁癥的病理生理學(xué)過(guò)程，為精神類(lèi)疾病治療提供新的思路[13- 14]。

2.4 mGluR5和創(chuàng)傷性顱腦損傷

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injure，TBI)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病，殘死率高，損傷后導(dǎo)致一系列的病理生理改變，造成神經(jīng)細(xì)胞持久性、不可逆的退行性變和機(jī)體功能障礙[15]。目前TBI后神經(jīng)損傷機(jī)制尚不明確。以往研究表明，鈣超載、興奮性氨基酸過(guò)度釋放等眾多損傷機(jī)制共同介導(dǎo)TBI后的病理生理變化，但Glu過(guò)度釋放及其受體激活被認(rèn)為是重要機(jī)制之一。在細(xì)胞損傷模型中，使用mGluR5的選擇性激動(dòng)劑2- 氯- 5羥苯基甘氨酸[(R，S)- 2-chloro-5-hydroxy-phenylgcine，CHPG]、3-氰-氮苯甲酰胺[3-cyano-N-(1，3-dip-henyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamide，CDPPB] 預(yù)處理原代神經(jīng)元。觀察這兩種mGluR5激動(dòng)劑對(duì)創(chuàng)傷性神經(jīng)元損傷的作用。TBI后，mGluR5蛋白表達(dá)變化水平在0.5 h開(kāi)始增高，24 h至3 d達(dá)到峰值，實(shí)時(shí)定量PCR結(jié)果證實(shí)在30 min后mRNA水平開(kāi)始增高。TBI可以引起谷氨酸過(guò)度的釋放，在損傷早期，可能是激活處在非活化狀態(tài)的mGluR5，隨著mRNA水平的增高，蛋白合成mGluR5的水平增加，研究結(jié)果證實(shí)，TBI后激活mGluR5具有腦保護(hù)作用，而表達(dá)增加的mGlu5可能會(huì)中和TBI后有害基因表達(dá)所致的損傷[16]。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，mGluR5已經(jīng)成為創(chuàng)傷后腦保護(hù)分子調(diào)控和干預(yù)治療的一個(gè)新靶點(diǎn)，通過(guò)藥理激動(dòng)劑激活而發(fā)揮損傷后的神經(jīng)保護(hù)作用[17]。

3 mGluR5與非神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.1 mGluR5和間質(zhì)性膀胱炎

間質(zhì)性膀胱炎(Interstitial cyctitis，IC)是一種常見(jiàn)的慢性疾病。下腹痛、尿頻和尿急是其主要癥狀，膀胱感覺(jué)神經(jīng)異常興奮(高敏感性)被認(rèn)為在IC 的發(fā)病和癥狀的發(fā)生中起關(guān)鍵作用[18]，排尿是膀胱充盈過(guò)程中低閾值傳入神經(jīng)激活引起的生理性反射；而快速充盈膀胱引起的腹肌收縮是膀胱傷害性感受器激活的結(jié)果。MPEP能明顯提高排尿反射的容積閾值，能抑制緩慢充盈膀胱引起的排尿反射和快速充盈膀胱引起的腹肌收縮反應(yīng)。mGluR5 可能并不參與正常膀胱的外周機(jī)械性感受的信號(hào)傳導(dǎo)，但可能參與膀胱生理和傷害性感受信息向脊髓和在中樞內(nèi)的傳遞過(guò)程；中樞mGluR5參與了膀胱生理和傷害性感受信息向脊髓和在中樞內(nèi)的傳遞過(guò)程，并可能在間質(zhì)性膀胱炎時(shí)脊髓背角部位突觸傳遞的可塑性變化中起重要作用[19]。此外，外周和中樞mGluR5在實(shí)驗(yàn)性間質(zhì)性膀胱炎時(shí)有上調(diào)現(xiàn)象，故可能是治療內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏的一個(gè)潛在藥物作用靶點(diǎn)。

3.2 mGluR5和腫瘤

mGlu5與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，mGlu5不但與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生過(guò)程相關(guān)，并且在外周系統(tǒng)腫瘤發(fā)生過(guò)程中也起著重要的作用。例如：在對(duì)膠質(zhì)神經(jīng)腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，與正常腦組織相比，腫瘤中的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)過(guò)量的mGlu5[20]。此外，mGlu5在口腔鱗狀細(xì)胞癌中也有表達(dá)[21]，抑制mGlu5可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而激活mGlu5可以促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。mGlu5在肝臟中具有表達(dá)，且在與肝臟相關(guān)的病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。肝癌是一種惡性程度很高的腫瘤，其機(jī)制尚未闡明。與肝癌細(xì)胞存活相關(guān)的機(jī)制主要集中在ERK，JNK和Akt等信號(hào)通路上。在神經(jīng)系統(tǒng)中，PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路為mGlus介導(dǎo)的2條主要下游信號(hào)通路。由此推測(cè)，激活mGlu5可能通過(guò)MAPK和PI3K/Akt促進(jìn)肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)，反之，阻斷mGlu5可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[22- 23]。上述信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)為肝癌的預(yù)防和治療提供了理論基礎(chǔ)和潛在的藥物靶點(diǎn)，也為進(jìn)一步研究腫瘤的預(yù)防和治療提供了思路。

4 結(jié)束語(yǔ)

過(guò)去對(duì)mGluR5的研究更集中于藥物成癮、帕金森病、焦慮抑郁等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病[24]。但是mGluR5因參與調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程抑制不僅僅局限在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病領(lǐng)域[25]。因此，mGlu5在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和非神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均能發(fā)揮重要作用。雖然新藥研發(fā)尚未確定，但這有助于對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制更進(jìn)一步的研究，也為mGluRs預(yù)防和治療疾病提供新的思路和方法。

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Metabotropic glutamate receptor 5 and related clinical diseases

WEI Xin-ya, ZHAO Pan, YANG Chun-xiao*

(Dept. of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150081, China)

mGlu5 (Metabotropic glutamate receptor 5) does not only exist in nervous system, but also in many peripheric organs and tissues. The vital role that mGlu5 plays in both nervous and non-nervous system diseases, which will be important for further studying the pathogenesis of diseases. Moreover, it can provide us with new ideas and methods for precaution and cure of illness with mGluRs.

metabotropic glutamate receptor 5; nervous system diseases; non-nervous system diseases

2014- 06- 25

：2014- 09- 25

教育部博士生-新教師類(lèi)聯(lián)合(20112307120029)

*通信作者(correspondingauthor)：yangchunxiao72@163.com

1001-6325(2015)02-0253-04

短篇綜述

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