李 祥，史劍權(quán)，馬婷婷

(1.北京市垂楊柳醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心 100022；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 101149；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院干療呼吸科 100038)

?

·論 著·

中國人群CYP1A1基因Exon7多態(tài)性及吸煙與肺癌易感性的關(guān)系

李 祥1，史劍權(quán)2△，馬婷婷3

(1.北京市垂楊柳醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心 100022；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 101149；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院干療呼吸科 100038)

目的 探討中國人群CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)多態(tài)性及吸煙與肺癌易感性的關(guān)系。方法 制訂納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算機(jī)檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CKNI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫建庫至2014年1月的相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合文獻(xiàn)追溯等方法，收集關(guān)于中國人群CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌的關(guān)系且有吸煙分型的病例-對照研究。統(tǒng)計(jì)對應(yīng)的吸煙組及非吸煙組的研究數(shù)據(jù)，采用Stata10.0軟件對各研究原始結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)算合并OR值及95%置信區(qū)間(95%CI)。結(jié)果 共納入7篇中文、1篇英文文獻(xiàn)，均為病例-對照研究。吸煙組中，突變型基因(Val/Val+Ile/Val)與野生型基因(Ile/Ile)比較，其合并OR值為1.759，95%CI(1.389，2.226)；而該位點(diǎn)在非吸煙組中的合并OR值為1.256，95%CI(0.946，1.668)。結(jié)論 CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)多態(tài)性可能與肺癌易感性有關(guān)，且CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)多態(tài)性與吸煙在肺癌的發(fā)生中有協(xié)同作用。

肺癌； CYP1A1基因； 基因多態(tài)性； 吸煙； Meta分析

肺癌的發(fā)生與環(huán)境致癌物及個(gè)體的遺傳易感性等因素密切相關(guān)。因此,與環(huán)境致癌物代謝有關(guān)的代謝酶(包括CYP家族、GST家族等)的基因多態(tài)性問題成為當(dāng)前腫瘤研究的一個(gè)重要方向。CYP1A1基因作為細(xì)胞色素P450(CYP450)家族的重要成員，其基因多態(tài)性(包括野生型和變異型)與肺癌的關(guān)系也引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。關(guān)于CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)多態(tài)性及吸煙與肺癌易感性方面的研究，國內(nèi)外的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。同時(shí)由于種族的差異，國外研究的結(jié)論并不一定適合我國人群。我國是煙草大國，吸煙人口眾多，且近年來肺癌的發(fā)病率和致死率有升高趨勢，在各種惡性腫瘤中處于首位[1-2]。本文通過研究中國人群CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)多態(tài)性(遺傳因素)和吸煙(環(huán)境因素)對肺癌發(fā)生的影響，為肺癌的病因研究及一級預(yù)防提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源 計(jì)算機(jī)檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CKNI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫，收集各數(shù)據(jù)庫建庫至2014年1月的相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合文獻(xiàn)追溯等方法進(jìn)行補(bǔ)充。檢索語言包括中文和英文，其中中文檢索詞為肺癌、細(xì)胞色素P450、CYP1A1基因多態(tài)性、吸煙；英文檢索詞為lung cancer，Cytochrome P450，CYP1A1，polymorphism，smoking。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)所有研究“中國人群CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌關(guān)系且有關(guān)于吸煙分型”的相關(guān)文獻(xiàn)，且均是獨(dú)立的病例-對照研究。(2)各文獻(xiàn)研究方法相似，報(bào)告數(shù)據(jù)完整，研究對象必須同時(shí)包含吸煙者和非吸煙者，若研究對象為整體必須要有具體的關(guān)于吸煙者和非吸煙者分層分析的數(shù)據(jù)。(3)對于同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只選取最近發(fā)表的。(4)為了排除性別作為混雜因素對研究結(jié)果造成影響，將只研究男性或女性的文章予以排除。(5)所提供的信息不明確的文獻(xiàn)予以排除。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量控制 本研究小組成員共同制訂文獻(xiàn)篩選及排除標(biāo)準(zhǔn)，3位研究者在上述數(shù)據(jù)庫中獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，然后相互評閱，對于有爭議的文獻(xiàn)由本小組共同商討決定。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用Stata10.0分析軟件進(jìn)行Meta分析，分別對吸煙組和非吸煙組中的CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)和肺癌的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算突變型基因?qū)σ吧突虻南鄬ξｋU(xiǎn)度(OR)及95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，計(jì)算異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量I2，若各研究間無明顯異質(zhì)性(P>0.05),則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；若各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.05)，對異質(zhì)性原因進(jìn)行分析。針對發(fā)表偏倚，繪制漏斗圖，進(jìn)行Begg′s test和Egger′s test，并對納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)的基本情況 本研究共納入8篇病例-對照研究，其中英文文獻(xiàn)1篇。見表1。為避免發(fā)表偏倚，本文還在萬方碩博士論文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一篇尚未發(fā)表的相關(guān)碩博士論文(周曉蕾[8])。研究人群涵蓋中國內(nèi)蒙古、河南、江蘇、北京、四川等多個(gè)省份，具有較廣泛的代表性。其中吸煙組的病例有753人，對照有 805人；非吸煙組的病例有366人，對照有900人。

注：a為吸煙人群。

2.2 Meta分析 對納入的所有研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)吸煙組和非吸煙組均無異質(zhì)性(P>0.05，I2均為0%)，同質(zhì)性良好，故采用固定效應(yīng)模型獲取合并OR值。考慮到純合突變數(shù)目較少，故將純合突變型基因Val/Val和雜合突變型基因Ile/Val合并。經(jīng)Meta分析，吸煙人群中，1～8號文章突變型基因(Val/Val+Ile/Val)與野生型基因(Ile/Ile)比較，其OR(95%CI)和所占權(quán)重分別為為1.88(1.25,2.82),32.63%；2.72(1.08,6.82)，5.16%；3.06(1.30,7.20)，5.69%；1.33(0.59,3.04)，9.13%；0.91(0.44,1.87)，14.43%；1.84(0.94,3.63)，11.26%；1.73(0.89,3.37)，12.98%；1.69(0.74,3.83)，8.71%。合并OR(95%CI)為1.759(1.389，2.226)。非吸煙人群中，1～8號文章突變型基因(Val/Val+Ile/Val)與野生型基因(Ile/Ile)比較，其OR(95%CI)和所占權(quán)重分別為1.87(0.98,3.58),15.48%；0.64(0.17,2.40)，6.42%；1.69(0.68,4.16)，8.43%；1.00(0.47,2.14)，15.50%；0.90(0.40,2.04)，13.73%；1.37(0.68,2.76)，15.98%；1.13(0.53,2.40)，14.97%；1.23(0.48,3.12)，9.47%。合并OR(95%CI)為1.256(0.946，1.668)。

2.3 發(fā)表偏倚評估 漏斗圖的形狀基本對稱，說明研究結(jié)果沒有受到發(fā)表偏倚的明顯影響。進(jìn)一步利用Begg′s test 和Egger′s test對結(jié)果進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，得出吸煙者Begg′s test與Egger′s test的P值分別為0.805和0.960，非吸煙者P值分別為0.083和0.128，也說明兩組結(jié)果不存在明顯偏倚。

2.4 敏感性分析 通過逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析所得的OR值與P值均沒有明顯變化，說明單個(gè)研究對總體結(jié)果影響不大。

3 討 論

CYP1A1能夠催化外來的無活性的前致癌物的體內(nèi)代謝，使其活化物與DNA或蛋白質(zhì)結(jié)合，最終引起癌基因和抑癌基因的改變，從而導(dǎo)致癌變[11]。CYP1A1基因定位于人類染色體15q22～q24，主要在肺組織中表達(dá)，編碼產(chǎn)物為芳烴羥化酶(AHH)。AHH作為Ⅰ相代謝酶參與催化多環(huán)芳烴類化合物(PAH)，尤其是香煙中的苯并(a)芘的激活代謝。香煙中的致癌物經(jīng)過AHH激活后,致癌性更強(qiáng)。因此，CYP1A1基因多態(tài)性和吸煙相互作用，可能會對肺癌的發(fā)生產(chǎn)生一定程度的影響。

CYP1A1基因多態(tài)性位點(diǎn)主要包括Exon7、MSP1、AA和Thr/Asp位點(diǎn)。Exon7多態(tài)是指CYP1A1基因的第7外顯子位置的腺嘌呤(A)被鳥嘌呤(G)所取代，為AG多態(tài)，在蛋白水平上表現(xiàn)為編碼第462位的異亮氨酸(Ile)到纈氨酸(Val)的轉(zhuǎn)變，故Exon7多態(tài)又稱為Ile462Val多態(tài)。Exon7多態(tài)包括3種基因型：Ile/Ile(野生型)，Ile/Val(突變雜合型)，Val/Val(突變純和型)。據(jù)報(bào)道，該多態(tài)突變與提高CYP1A1的酶活力和誘導(dǎo)性明顯相關(guān)，突變型基因(Ile/Val和Val/Val)對肺癌的危險(xiǎn)性是野生型(Ile/Ile)的1.61倍[12]。

本文欲通過Meta分析增加統(tǒng)計(jì)效率，探討中國人群中CYP1A1基因多態(tài)及吸煙與肺癌易感性的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)突變者在吸煙人群和非吸煙人群中的肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)均高于野生型，且吸煙人群中CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)突變患肺癌的危險(xiǎn)度(OR=1.759)比對應(yīng)的非吸煙人群(OR=1.256)高。吸煙者中CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)突變與肺癌發(fā)生明顯相關(guān)性，而非吸煙者中CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)突變與肺癌發(fā)生無明顯相關(guān)性；在中國人群中，CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)多態(tài)性與吸煙在肺癌的發(fā)生中具有協(xié)同作用。本Meta分析異質(zhì)性小，無明顯發(fā)表偏倚，可信度較高，研究結(jié)論符合中國國情。

近幾年的研究表明CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)與肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但結(jié)論并不一致。這除了與研究人群有關(guān)外，環(huán)境因素，如吸煙等個(gè)體生活習(xí)慣的不同可能也存在影響[13]。目前相關(guān)研究在國內(nèi)尚處于起步階段，隨著研究資料的積累，有必要對各民族、不同吸煙劑量、不同肺癌病理類型等方面做進(jìn)一步的Meta分析，深入探討肺癌易感性與基因多態(tài)性及環(huán)境因素之間的內(nèi)在聯(lián)系。

綜上所述，本研究認(rèn)為，肺癌的發(fā)生涉及多種環(huán)境因素及遺傳因素長期的相互作用。中國人群中CYP1A1 Exon7基因可能是肺癌的易感基因，對于CYP1A1基因Exon7位點(diǎn)變異型的肺癌高危人群，應(yīng)特別加強(qiáng)教育，改善其生活習(xí)慣，盡量杜絕主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙，定期體檢，以預(yù)防肺癌的發(fā)生。

[1]馬芝金，陳鐵軍，魏永梅．幾種常用的腫瘤標(biāo)志物在肺癌診治中的應(yīng)用價(jià)值[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2011，8(4)：414-415．

[2]Siegel R，Ward E，Brawley O，et al．Cancer statistics，2011:the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths[J]．CA Cancer J Clin，2011，61(4)：212．

[3]Song N，Tan W，Xing D，et al．CYP 1A1 polymorphism and risk of lung cancer in relation to tobacco smoking:a case-control study in China[J]．Carcinogenesis，2001，22(1)：11-16．

[4]章龍珍，王緒，郝興芝，等．CYP1A1、GSTM1基因多態(tài)性與肺癌易感性的研究[J]．中國腫瘤臨床，2002，29(8)：536-540．

[5]董彩婷，楊青，江賓，等．四川人群中CYP1A1基因Ile-Val和Msp1位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌易感性的研究[J]．中國肺癌雜志，2004，7(1)：38-42．

[6]李代蓉，周清華，郭占林，等．CYP1A1多態(tài)性與肺癌遺傳易感性的關(guān)系[J]．中華腫瘤防治雜志，2006，12(23)：1765-1768．

[7]白圖雅，常福厚，王敏杰，等．GSTT1及CYP1A1基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系[J]．中國公共衛(wèi)生，2011，27(6)：723-725．

[8]周曉蕾．CYP1A1、XRCC1及GSTM1基因多態(tài)性與肺癌易感性的研究[D]．鄭州：鄭州大學(xué)，2011．

[9]劉超，常福厚，馬佳，等．CYP1A1和GSTM3基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系[J]．中國公共衛(wèi)生，2013，29(2)：172-175．

[10]呂曉麗，常福厚，尹琴，等．CYP1A1及GSTP1基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系[J]．中國公共衛(wèi)生，2013，29(2)：169-172．

[11]Mrozikiewicz PM，Grzesskowiak E，Seremak-Mrozikiewicz A，et al．Importance of CYP1A1 polymorphism and its transcriptional regulation in ovarian and endometrial cancer[J]．Ginekol Pol，2011，82(12)：925-932．

[12]Shi X，Zhou S，Wang Z，et al．CYP1A1 and GSTM1 polymorphisms and lung cancer risk in Chinese population：a meta-analysis[J]．lung cancer，2008，59(2)：155-163．

[13]Thun MJ．Early landmark studies of smoking and lung cancer[J]．Lancel Oncol，2010，11(12)：1200．

Relationship of CYP1A1 Exon7 polymorphism and smoking on susceptibility of lung cancer in Chinese people

LIXiang1，SHIJian-quan2△，MATing-ting3

(CenterofExperimentalMedicine,BeijingChuiyangliuHospital,Beijing100022,China;2.ICU,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China;3.DepartmentofSpecialMedicalRespirationTreatment,BeijingShijitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Bejing100038,China)

Objective To explore the relationship between CYP1A1 Exon7 polymorphism with the susceptibility of lung cancer in Chinese people.Methods The inclusion and exclusion criteria were formulated.The related literatures were retrieved in the China National Knowledge Infrastructure(CNKI),Wanfang,Weipu and Pubmed databases from their establishment to January 2014.The case-control studies on the relationship between CYP1A1 Exon7 polymorphism with lung cancer and on the smoking classification were collected by combining with the methods of literature tracing back,etc.The corresponding research data in the smoking group and the non-smoking group were statisticlly analysed,and the original results of each study were conducted the statistical analysis for calculating the merged odds ratio(OR) and 95% confidence interval(CI) by using the Stata10.0 software.Results 7 Chinese articles and 1 English article were included and all of them were case-control studies.In the smoking group,the joint risk for those carrying mutant genotypes(Val/Val and Ile/Val) was significantly higher than that for those carrying Ile/Ile genotypes [OR=1.759，95%CI(1.389，2.226),P<0.05];in the non-smoking group,the joint risk for those carrying mutant genotypes was 1.256 times higher [OR=1.256,95%CI(0.946,1.668),P>0.05].Conclusion The CYP1A1 Exon7 polymorphism may be related to the susceptibility of lung cancer,and may have the synergic reaction with smoking in the occurrence of lung cancer.

lung cancer； CYP1A1 gene； genetic polymorphism； smoking； meta analysis

李祥，男，本科，初級檢驗(yàn)師，主要從事分子生物學(xué)研究?！?/p>

，E-mail:shanglee2011@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.05.016

A 文章編號：1672-9455(2015)05-0619-03

?文獻(xiàn)的基本數(shù)據(jù)

作者發(fā)表年份單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢測方法肺癌組突變型基因野生型基因?qū)φ战M突變型基因野生型基因1SongN[3]2001PCR-RFLP109a59a118a120a301976902章龍珍[4]2002PCR-RFLP36a15a15a17a5913153董彩婷[5]2004PCR-RFLP32a16a17a26a221225234李代蓉[6]2005AS-PCR80a18a40a12a381473275白圖雅[7]2011AS-PCR47a15a90a26a3410106286周曉蕾[8]2011PCR-RFLP113a25a49a20a5714104357劉超[9]2013PCR-RFLP98a15a121a32a5011137348呂曉麗[10]2013AS-PCR65a10a81a21a3479123

2014-10-26

2014-12-15)