李 紅 徐 哲

（中國航空規(guī)劃建設發(fā)展有限公司，北京100120）

0 引言

固體制劑是藥物的常規(guī)劑型，具有產(chǎn)量高、成本低、計量準確、使用和攜帶方便、理化性質較穩(wěn)定、貯存期長等特點，是日常生活用藥中最普遍的劑型之一。固體制劑的生產(chǎn)在制劑總產(chǎn)量中占主導地位。固體制劑生產(chǎn)時，具有物料種類多、產(chǎn)塵工序多、產(chǎn)品批量大、產(chǎn)品多品種同時生產(chǎn)等特點。

1 固體制劑分類及要求

1.1 固體制劑分類

固體制劑是我們日常生活中接觸最多的一種口服制劑產(chǎn)品。常見的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等。

1.2 GMP對于固體制劑工藝的設計要求

近年來，國家不斷加強藥品質量管理，提升藥品質量標準。2012年1月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了關于加強《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）》實施工作的通知；2012年2月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了關于開展藥品生產(chǎn)企業(yè)實施新修訂藥品GMP情況摸底調查做好分類指導工作的通知。新版GMP對企業(yè)生產(chǎn)藥品全過程所需要的人員、廠房、設備、衛(wèi)生等均提出了明確的要求，將“安全、有效、質量可控”的原則系統(tǒng)地融入到GMP中。依據(jù)新版GMP，固體制劑生產(chǎn)廠房生產(chǎn)區(qū)應參照D級潔凈區(qū)的要求設置，工藝設計要考慮以下因素：合理的廠房布局、生產(chǎn)工藝和設備的自動化、密閉的生產(chǎn)系統(tǒng)、設備容器的清洗和干燥、正確的氣壓氣流分布等。對于特殊產(chǎn)品，依據(jù)新版GMP，設計時應滿足：生產(chǎn)β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品，必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開。

2 固體制劑的工藝流程

不同固體制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝具有一定的相同點，例如粉碎過篩稱量、制粒、總混等工序，在各種固體制劑生產(chǎn)過程中均是必不可缺的工序。劑型的不同，僅在壓片、膠囊填充等工序進行區(qū)分。

2.1 粉碎過篩稱量工序

粉碎的主要目的在于減少粒徑，增加比表面積，有利于提高難溶性藥物的溶出和生物利用度，有利于制劑中各成分的混合均勻。過篩的目的是為了獲得較均勻的物料，對混合均勻度、顆粒的流動性、填充性、重量差異、片劑的硬度、裂片等有明顯效果。粉碎過篩好的物料經(jīng)過稱配后，轉運至下一工序。

2.2 制粒工序

粉碎過篩后一般進行制粒工序（部分產(chǎn)品因生產(chǎn)工藝需求，無制粒工序）。制粒工序包括通常濕法制粒、整粒、沸騰干燥、干法制粒等過程。濕法制粒時，使主藥與輔料混合均勻，達到工藝生產(chǎn)要求。干混一定時間后，加入黏合劑制成軟材狀，之后切割成均勻顆粒。制備好的顆粒，利用沸騰干燥機內的負壓狀態(tài)以及重力作用，通過管道連接轉運至沸騰干燥機內。隨后利用沸騰干燥機對物料進行干燥。干燥好的顆粒，采用提升翻轉整粒機將原輔料制備成均勻顆粒。

目前，制粒工序在生產(chǎn)過程中的制粒設備均可實現(xiàn)密閉運行。部分高端設備可實現(xiàn)全過程密閉轉運，充分降低了粉塵的暴露風險。

2.3 總混工序

制粒工序完成后，在總混機中，將制備好的原輔料在混合機中混合均勻?？偦鞕C分為三維混合機、提升柱式混合機等多種形式，根據(jù)原輔料混合要求以及特性，選擇不同型號的混合機。在固體制劑的生產(chǎn)中，通常以混合均勻的物料為一個批次的產(chǎn)品，即一個批號的產(chǎn)品。

2.4 顆粒分裝、壓片、膠囊填充工序

總混后，根據(jù)不同需求，分為以下3種劑型生產(chǎn)流程，如將混合均勻的物料（顆粒）直接分裝，即可得到顆粒劑；將混合后的顆粒，利用壓片機壓成不同規(guī)格的片，即得到片劑；由于在體內緩釋的需要，部分顆粒利用膠囊填充劑制備成膠囊劑。由于囊殼的特性，部分膠囊劑的制備過程以及囊殼的存放區(qū)域需要考慮低濕等條件。

2.5 包裝工序

制備好的片劑、膠囊劑，最后轉運至包裝區(qū)進行包裝。直接與藥品接觸的包裝為內包裝，內包裝形式包括鋁塑包裝、雙鋁包裝、瓶裝等。內包裝好的物料，通過聯(lián)動線或者人工轉運至外包裝區(qū)。

2.6 生產(chǎn)輔助區(qū)

在布局固體制劑生產(chǎn)車間時，除了生產(chǎn)工序模塊外，還需要設置中間站、清洗站、更衣區(qū)等輔助工序。中間站用于中間產(chǎn)品的存儲，包括制粒工序制備好的顆粒、總混后的待驗顆粒、制備成型的片劑、膠囊劑等。清洗區(qū)用于固體制劑設備、轉運桶等的清洗?，F(xiàn)階段，IBC越來越多地應用于固體制劑的生產(chǎn)。因此，清洗模塊需要考慮IBC清洗系統(tǒng)的設置以及清洗前后IBC暫存區(qū)的隔離設置。

根據(jù)固體制劑的工藝流程可以看出，其生產(chǎn)的基本特點是，不同品種固體制劑生產(chǎn)前工序基本相同，不同劑型的固體制劑區(qū)別在于成型工藝以及包裝工藝的不同。

3 固體制劑車間的工藝布局設計

3.1 工藝布局設計原則

合理的工藝布局設計是滿足GMP驗收與認證的前提。固體劑型的制備過程應按照藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范并滿足藥品生產(chǎn)工藝要求，應避免人物流交叉，布局合理。固體制劑車間的顯著特點是產(chǎn)塵的工序多，車間生產(chǎn)人員班次不一。固體制劑車間的工藝設計首先要把握好整體的布局模式，人、物流的關系，再考慮從具體功能房間的布置上充分滿足不同設備的特殊需求，以滿足GMP要求。

（1）為了縮短運輸路線，可將固體制劑車間與倉庫組合成一幢廠房設計，按不同防火分區(qū)考慮，并應根據(jù)全廠區(qū)人物流的方向，將車間與倉庫南北方向或東西方向布置，車間通過貨運走廊與倉庫加以聯(lián)系。如果考慮多廠房設計時，則應將倉庫設置在多個廠房中心位置，便于物流運輸。

（2）根據(jù)《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GMP）有關要求，廠房內區(qū)域劃分清楚，便于管理。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內的人、物流應當設計合理。

（3）固體制劑等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照D級潔凈區(qū)的要求設置。

（4）考慮到固體制劑車間的物料運輸量較大，車間內物流宜按工藝流程順序進行布置，以縮短運輸路線，避免物料在車間內部折返，避免前后工序物料的交叉污染。

3.2 工藝布局方案

根據(jù)固體制劑各流程的相互關系和各自特點，為了更好地控制生產(chǎn)區(qū)的潔凈環(huán)境，我們將產(chǎn)塵量大的稱量、粉碎等功能房間集中設置為單獨區(qū)域，并且為了縮短原輔料進入廠房后的運輸距離，一般將此區(qū)域布置在緊接本廠房的物流入口處；考慮到工藝流線順暢性，將制粒、微丸、總混、壓片、包衣等主要功能間依次布置，使物料呈U字型或L型等方式流動，如有防爆需求，則需沿廠房的外墻布置；內包裝區(qū)域則近產(chǎn)品出口處，便于產(chǎn)品運出，人員的更衣則布置在緊接本廠房的人流入口處；清洗中心則靠近物流入口，方便外部物品進入廠房后進行清洗；中間站布置在車間的中央位置，保證物品運輸距離最短；出口通常與物料入口相鄰或設置為同一個貨廳。

3.3 人、物流的基本流向

對于GMP車間來說，應重點注意避免人、物流的交叉，以控制交叉污染的可能性。一般情況下，人流入口與物流入口分別設置在車間兩側，必須單獨設置。人流從廠房門廳進入，經(jīng)集中換鞋、總更后，外包裝區(qū)工作人員進入相應區(qū)域，生產(chǎn)區(qū)、內包裝區(qū)工作人員經(jīng)緩沖、二更、氣閘進入潔凈生產(chǎn)區(qū)各功能間。

物流從貨廳進入，外包材進入外包裝區(qū)域暫存，原輔料、內包材等經(jīng)過物料緩沖間后進入潔凈區(qū)，暫存在相應區(qū)域，使用時，按照工藝流程在車間內流動。最終成品或半成品運至物料出口運出，進入倉庫。生產(chǎn)中的廢棄物可以從物料出口運出，如果是極易造成污染的廢棄物，則需要設置單獨的出口。

3.4 工藝設計特點

3.4.1 車間物流實現(xiàn)單向流

在本次設計中，物品經(jīng)過凈化處理后進入車間的潔凈區(qū)，首先進入粉碎稱量區(qū)，然后將制粒、微丸、總混、壓片、包衣等功能間按照工藝流程依次布置，一直至內包裝區(qū)，然后通過自動包裝線直接到外包裝區(qū)，完成產(chǎn)品的整個生產(chǎn)流程，中間品不返流，避免了與其他工序的混淆風險，有效地保證了產(chǎn)品質量。

3.4.2 設置粉碎稱量中心

由于產(chǎn)塵以及生產(chǎn)相關性等原因，固體制劑車間應將粉碎過篩以及稱量過程設置成一個原輔料稱量單元。單元內包括物料的粉碎、過篩以及稱配過程。由于該區(qū)域在粉碎過篩以及稱量時，有物料暴露，易產(chǎn)塵，因此，設置整體稱量罩，將粉塵有效地控制在稱量罩內，降低污染以及交叉污染的風險，并且將粉碎、過篩、稱量放在一個集中的區(qū)域，設置前室，于其他潔凈區(qū)功能間相對獨立。

3.4.3 設置清洗中心

本次設計在車間內設置了清洗中心，各工序使用后的器具和潔凈服集中在清洗中心進行清洗，減少了各工序獨立清洗的設施和人員管理。這樣設計不僅可以節(jié)省面積、減少設備成本，還將車間生產(chǎn)人員與清洗人員合理分開，便于器具管理和人員管理，降低污染風險。

3.4.4 注意防爆設計

某些品種的固體制劑在制粒工序需要用到乙醇等有機溶劑作為輔料，因此，如有需要，在制粒工序，則需充分考慮防爆等條件。沸騰干燥機等設備的防爆型號，通常設置有泄壓口，在避免粉塵暴露的同時，充分降低有機溶劑對于操作間的影響。在發(fā)生爆炸事故時，可以有效地將爆炸控制在設備內部，降低爆炸的危險性。

4 結語

固體制劑生產(chǎn)車間的各工藝流程之間聯(lián)系緊密，相互關系具有多樣性，在進行工藝設計前，必須充分了解所需要的產(chǎn)量、劑型、工藝流程等要求，設計過程中，應始終貫徹GMP的理念，科學、合理地進行平面布局和設備布置，設計好人、物流路線，設計出既滿足甲方需求，又滿足GMP要求的節(jié)能、實用、高效的車間。