景臨林，馬慧萍，范小飛，2，賈正平

(1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院 藥物研究所，甘肅蘭州 730050;2.蘭州大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

1，2，3-三氮唑類(lèi)化合物具有抗菌［1］、抗腫瘤［2］、抗結(jié)核［3］、抗病毒［4］和抗驚厥［5］等多種生物活性。因其結(jié)構(gòu)具有芳香性，不易被生物降解;富含電子，可通過(guò)氫鍵和偶極相互作用與生物大分子緊密結(jié)合，而常被作為有效官能團(tuán)引入現(xiàn)有藥物結(jié)構(gòu)中，以改善藥物理化性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，提高其生物活性［6］。

糖苷類(lèi)化合物具有良好的抗菌和抗癌活性［7］。在化合物中引入糖苷結(jié)構(gòu)，可增強(qiáng)其水溶性和導(dǎo)向性，改進(jìn)藥理學(xué)性質(zhì)［8］。

席夫堿類(lèi)化合物具有抗腫瘤［9］、抗菌［10］和抗病毒［11］等廣泛的生理活性。席夫堿可通過(guò)分子間p-π，π-π堆積和靜電效應(yīng)等作用有效調(diào)節(jié)藥物分子的脂水分配系數(shù)，改變藥物分子的理化性質(zhì)，提高生物利用度。

本文根據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理［12］，以芳草醛為原料，經(jīng)醚化和Huisgen-Click反應(yīng)制得中間體1-(2，3，4，6-四氧乙?；?β-D-葡萄糖基)-4-(2-甲氧基-4-甲?；窖趸?甲基-1，2，3-三氮唑(3);3分別與9種芳胺(4a～4i)反應(yīng)，合成了9個(gè)新型的糖基化三氮唑香草醛席夫堿衍生物(5a～5i，Scheme 1)，收率68% ～88%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR，EI-MS和元素分析表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4B型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Brucker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));NEXUS-670型紅外光譜儀(KBr壓片);LCMS-API-3200型質(zhì)譜儀;Vario EL cube型元素分析儀。

乙酰疊氮糖(2)按文獻(xiàn)［13］方法合成;732型強(qiáng)酸苯乙烯陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，炔丙基溴，阿拉丁試劑公司;其余所用試劑均為分析純;無(wú)水溶劑使用前經(jīng)干燥處理。

1.2 合成

(1)3-甲氧基-4-炔丙氧基苯甲醛(1)的合成

在反應(yīng)瓶中加入香草醛1.5 g(10 mmol)，K2CO33.36 g(20 mmol)和無(wú)水丙酮100 mL，劇烈攪拌下緩慢加入溴丙炔2 mL，加畢，回流(60℃)反應(yīng)3 h。加水50 mL，減壓除去丙酮，過(guò)濾，濾餅依次用水，1 mol·L－1鹽酸和水洗滌，干燥得淡黃色固體1，產(chǎn)率 97%，m.p.82.7 ℃ ～83.3 ℃;1H NMR δ:9.88(s，1H，CHO)，7.46(m，2H，ArH)，7.15(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，4.87(d，J=2.0 Hz，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，2.57(s，1H，C≡CH);ESI-MS m/z:191{［M+H］+}。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 4.48 g(12 mmol)，1 1.90 g(10 mmol)和混合溶劑［V(氯仿)∶V(水)=1 ∶1］100 mL，攪拌使其溶解;劇烈攪拌下于40℃依次加入抗壞血酸鈉 0.2 mmol和 CuSO4·5H2O 0.1 mmol，反應(yīng)6 h。冷卻至室溫，分液，水相用氯仿(2×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜;抽濾，濾液減壓除溶后經(jīng)快速柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1］純化得白色粉末3，產(chǎn)率87%，m.p.62.0 ℃ ～64.1 ℃;1H NMR δ:9.86(s，1H)，7.93(s，1H)，7.44(d，J=8.0 Hz，1H)，7.17(d，J=8.0 Hz，1H)，5.90(dd，J=1.6 Hz，6.4 Hz，1H)，5.44(d，J=2.0 Hz，2H)，5.42(s，2H)，5.22 ～5.26(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，12.8 Hz，1H)，4.15(d，J=12.8 Hz，1H)，4.03(dd，J=3.2 Hz，10.0 Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.08(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.83(s，3H);IR ν:2 950，2 847，1 750，1 683，1 590，1 511，1 465，1 374，1 224，1 134，1 039，924，810 cm－1;ESI-MS m/z:564{［M+H］+};Anal.calcd for C25H29N3O12:C 53.29，H 5.19，N 7.46;found C 53.36，H 5.20，N 7.65。

(3)5a～5i的合成通法

在三口燒瓶中加入 3 0.42 g(0.75 mmol)，4a～4i 1 mmol，冰醋酸 0.2 mL 和無(wú)水乙醇 20 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流(80℃)反應(yīng)6 h～9 h。減壓除去部分乙醇，靜置，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得5a～5i。

5a:白色粉末，收率88%，m.p.164.5℃ ～165.9 ℃;1H NMR δ:8.36(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(d，J=7.6 Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.19(m，3H)，7.09(d，J=8.0 Hz，1H)，5.88(d，J=8.8 Hz，1H)，5.45(m，2H)，5.41(s，2H)，5.24(t，J=8.7 Hz，1H)，4.30(dd，J=4.2 Hz，17.6 Hz，1H)，4.14(d，J=12.4 Hz，1H)，4.01(dd，J=3.2 Hz，6.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 751，1 629，1 586，1 509，1 451，1 367，1 230，1 043，927 cm－1;ESI-MS m/z:639{［M+H］+};Anal.calcd for C31H34N4O11:C 58.30，H 5.37，N 8.77;found C 58.46，H 5.42，N 8.85。

5b:白色粉末，收率85%，m.p.183.7℃ ～184.9 ℃;1H NMR δ:8.37(s，1H)，7.91(s，1H)，7.63(s，1H)，7.25(d，J=8.4 Hz，1H)，7.19(d，J=8.0 Hz，2H)，7.11(d，J=8.0 Hz，2H)，7.08(d，J=8.4 Hz，1H)，5.88(d，J=8.8 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.39(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.2 Hz，17.6 Hz，1H)，4.14(d，J=12.8 Hz，1H)，4.01(dd，J=2.8 Hz，6.0 Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.37(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.84(s，3H);IR ν:1 748，1 628，1 583，1 511，1 465，1 370，1 231，1 146，1 044，928 cm－1;ESI-MS m/z:653{［M+H］+};Anal.calcd for C32H36N4O11:C 58.89，H 5.56，N 8.58;found C 58.93，H 5.62，N 8.38。

5c:黃色固體，收率75%，m.p.145.6℃ ～147.9 ℃;1H NMR δ:8.26(s，1H)，7.91(s，1H)，7.65(s，1H)，7.31(d，J=7.6 Hz，1H)，7.28(d，J=8.0 Hz，2H)，7.11(d，J=8.0 Hz，2H)，6.90(d，J=7.6 Hz，1H)，5.88(d，J=8.8 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.39(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.2 Hz，17.6 Hz，1H)，4.14(d，J=12.8 Hz，1H)，4.01(dd，J=2.8 Hz，6.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.35(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.84(s，3H);IR ν:1 748，1 624，1 580，1 510，1 465，1 372，1 228，1 040，922 cm－1;ESI-MS m/z:653{［M+H］+};Anal.calcd for C32H36N4O11:C 58.89，H 5.56，N 8.58;found C 58.88，H 5.72，N 8.36。

5d:白色固體，收率80%，m.p.158.1℃ ～159.3 ℃;1H NMR δ:8.34(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62(s，1H)，7.28(d，J=8.8 Hz，1H)，7.17(d，J=8.8 Hz，2H)，7.08(d，J=8.8 Hz，1H)，7.05(d，J=8.8 Hz，1H)，5.88(d，J=8.4 Hz，1H)，5.45(m，2H)，5.40(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.14(d，J=10.8 Hz，1H)，4.01(dd，J=3.8 Hz，10.0 Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.84(s，3H);IR ν:1 751，1 626，1 585，1 508，1 467，1 372，1 224，1 040，923 cm－1;ESI-MS m/z:657{［M+H］+};Anal.calcd for C31H33N4O11F:C 56.70，H 5.07，N 8.53;found C 56.84，H 4.94，N 8.65。

5e:白色粉末，收率82%，m.p.164.5℃ ～165.9℃;1H NMR δ:8.33(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.35(d，J=8.0 Hz，1H)，7.28(d，J=8.0 Hz，2H)，7.12(d，J=8.0 Hz，2H)，7.09(d，J=8.0 Hz，1H)，5.88(d，J=8.8 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.39(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.14(d，J=12.4 Hz，1H)，4.02(dd，J=3.6 Hz，10.0 Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 728，1 625，1 578，1 509，1 463，1 369，1 229，1 037，927 cm－1;ESI-MS m/z:673{［M+H］+};Anal.calcd for C31H33N4O11Cl:C 55.32，H 4.94，N 8.32;found C 55.36，H 5.20，N 8.15。

5f:黃色粉末，收率84%，m.p.168.6℃ ～170.9 ℃;1H NMR δ:8.33(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，7.49(d，J=8.4 Hz，2H)，7.28(d，J=8.4 Hz，1H)，7.09(d，J=8.4 Hz，2H)，7.06(d，J=8.4 Hz，1H)，5.88(d，J=8.4 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.39(s，2H)，5.24(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.14(d，J=12.4 Hz，1H)，4.02(dd，J=4.4 Hz，10.8 Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 750，1 628，1 580，1 512，1 466，1 371，1 226，1 034，928 cm－1;ESI-MS m/z:717{［M+H］+};Anal.calcd for C31H33N4O11Br:C 51.89，H 4.64，N 7.81;found C 52.01，H 4.45，N 7.91。

5g:黃色粉末，收率68%，m.p.164.2℃ ～165.4 ℃;1H NMR δ:8.36(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(d，J=8.0 Hz，1H)，7.44(d，J=8.0 Hz，1H)，7.30(d，J=8.0 Hz，2H)，7.10(d，J=8.0 Hz，1H)，5.89(d，J=8.4 Hz，1H)，5.44(m，2H)，5.37(s，2H)，5.25(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.15(d，J=12.4 Hz，1H)，4.02(dd，J=3.2 Hz，10.6 Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 750，1 637，1 587，1 510，1 462，1 372，1 256，1 231，1 044，928 cm－1;ESI-MS m/z:684{［M+H］+};Anal.calcd for C31H33N5O13:C 54.46，H 4.87，N 10.24;found C 54.29，H 4.92，N 10.35。

5h:白色粉末，收率88%，m.p.176.5℃ ～177.9 ℃;1H NMR δ:8.36(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62(s，1H)，7.23(d，J=8.4 Hz，1H)，7.14(d，J=8.4 Hz，2H)，7.05(d，J=8.4 Hz，1H)，6.85(d，J=8.4 Hz，2H)，5.98(s，1H，OH)，5.87(d，J=8.4 Hz，1H)，5.45(m，2H)，5.40(s，2H)，5.22 ～ 5.27(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.15(d，J=12.8 Hz，1H)，4.03(dd，J=3.6 Hz，10.0 Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:3 393，1 753，1 624，1 583，1 510，1 468，1 370，1 266，1 226，1 044，928 cm－1;ESI-MS m/z:655{［M+H］+};Anal.calcd for C31H34N4O12:C 56.88，H 5.24，N 8.56;found C 56.92，H 5.20，N 8.65。

5i:白色粉末，收率79%，m.p.156.1 ℃ ～157.2 ℃;1H NMR δ:8.36(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49(m，3H)，7.44(d，J=8.0 Hz，1H)，7.10(d，J=8.0 Hz，1H)，5.90(d，J=8.4 Hz，1H)，5.45(m，2H)，5.37(s，2H)，5.25(m，1H)，4.30(dd，J=4.8 Hz，17.2 Hz，1H)，4.15(d，J=12.4 Hz，1H)，4.02(dd，J=3.2 Hz，10.6 Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)，2.03(s，3H)，1.85(s，3H);IR ν:1 751，1 636，1 588，1 511，1 465，1 373，1 255，1 234，1 038，919，764 cm－1;ESI-MS m/z:707{［M+H］+};Anal.calcd for C32H33N4O11F3:C 54.39，H 4.71，N 7.93;found C 54.46，H 4.60，N 8.02。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)3的合成條件優(yōu)化

以Cu(I)為催化劑，端基炔和2進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)(Huisgen-Click反應(yīng))，是合成3的關(guān)鍵步驟。通過(guò)對(duì)反應(yīng)溶劑，催化劑，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間的優(yōu)化，最終確定合成2的較優(yōu)反應(yīng)條件為:以氯仿/水［V(氯仿)∶V(水)=1 ∶1］為溶劑，CuSO4·5H2O/抗壞血酸鈉為催化劑，于40℃反應(yīng)6 h，收率87%。

(2)5的合成條件優(yōu)化

合成5時(shí)，傳統(tǒng)方法多以乙醇為溶劑，以酸或堿為催化劑。為避免糖苷中的乙酰基發(fā)生水解或醇解反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)中采用乙醇為溶劑，乙酸為催化劑，同時(shí)通過(guò)控制投料比，反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度等因素，以較高的收率(68% ～88%)合成了4。

2.2 表征

(1)1H NMR

3的1H NMR分析可見(jiàn)，δ 9.86處的單峰為3中醛基的質(zhì)子吸收峰，δ 7.93處的單峰為三氮唑中的質(zhì)子吸收峰，說(shuō)明分子結(jié)構(gòu)中引入了三氮唑基團(tuán);δ 5.42處的單峰為亞甲基的質(zhì)子吸收峰，δ 3.94處的單峰為OCH3的質(zhì)子吸收峰，δ 1.85～2.09附近的四個(gè)單峰為糖環(huán)結(jié)構(gòu)中乙?；馁|(zhì)子吸收峰。當(dāng)3轉(zhuǎn)化為5，δ 9.85處醛基的質(zhì)子吸收峰消失，δ 8.36處出現(xiàn)席夫堿分子中醛亞胺結(jié)構(gòu)的質(zhì)子吸收峰，δ 7.00～7.50附近的質(zhì)子吸收峰數(shù)量增加，歸屬為取代芳胺中的質(zhì)子。

(2)IR

IR分析可見(jiàn)，2 850 cm－1處特征峰為3醛基中C－H的特征吸收峰;1 750 cm－1處特征峰為3乙?；恤驶奶卣魑辗?1 680 cm－1處特征峰為3醛基中羰基的特征吸收峰;1 600 cm－1，1 500 cm－1和1 400 cm－1處特征峰為3苯環(huán)骨架振動(dòng)吸收峰;1 200 cm－1和1 050 cm－1處強(qiáng)吸收峰為3中C－O伸縮振動(dòng)吸收峰。當(dāng)3轉(zhuǎn)變?yōu)?時(shí)，1 680 cm－1和2 850 cm－1處的醛基特征吸收峰消失，1 630 cm－1附近出現(xiàn)醛亞胺結(jié)構(gòu)的特征吸收峰，說(shuō)明了席夫堿的生成。

(3)元素分析

元素分析表明，5的實(shí)驗(yàn)值與理論值誤差均低于0.3%，說(shuō)明合成的5與分子設(shè)計(jì)一致。

3 結(jié)論

根據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理，以芳草醛為原料，經(jīng)醚化和Huisgen-Click反應(yīng)制得中間體1-(2，3，4，6-四氧乙酰基-β-D-葡萄糖基)-4-(2-甲氧基-4-甲?；窖趸?甲基－1，2，3－三氮唑(3);3 分別與 9種芳胺(4a～4i)反應(yīng)，合成了9個(gè)新型的糖基化三氮唑香草醛席夫堿衍生物(5a～5i)，收率68% ～88%。5a～5i的藥理活性正在進(jìn)一步研究中。

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