楊春燕　鐘雪梅瀘州醫(yī)學(xué)院,四川瀘州　646000

FGF19與多囊卵巢綜合征相關(guān)性研究

楊春燕鐘雪梅
瀘州醫(yī)學(xué)院,四川瀘州646000

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種在育齡期婦女中比較常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病。PCOS與生殖系統(tǒng)及代謝紊亂有關(guān),具有肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等心血管疾病( CVD)的高危因素, 其遠(yuǎn)期CVD風(fēng)險(xiǎn)增高。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)是新近發(fā)現(xiàn)的能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝、膽汁酸代謝,提高能量代謝,調(diào)節(jié)膽囊充盈等的內(nèi)分泌激素。FGF19可能通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝逆轉(zhuǎn)高脂肪飲食(HFD)引起的體重增加、肝臟脂肪堆積、胰島素抵抗和血脂水平的增加等。推測(cè)FGF19可通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝降低體重、血脂水平及改善葡萄糖利用、胰島素敏感性等在PCOS發(fā)生發(fā)展中起著一定的作用,為PCOS提供一種新的治療靶點(diǎn),本文就此做一綜述。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19 多囊卵巢綜合征新陳代謝肝細(xì)胞增殖

多囊卵巢綜合征是以持續(xù)性無(wú)排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗為特征的內(nèi)分泌紊亂癥候群,可表現(xiàn)為月經(jīng)異常、停止排卵、痤瘡、肥胖、多毛、糖耐量異常、高胰島素血癥、高脂血癥及子宮內(nèi)膜增生等[1]。而現(xiàn)在公認(rèn)的是PCOS患者患糖尿病、心血管疾病等代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)性增高。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19家族,包括FGF19、FGF21及FGF23, 是一組涉及多種代謝調(diào)節(jié)的內(nèi)分泌因子[2]。有研究表明在2型糖尿病和肥胖患者中,血清FGF19水平較低[3]。冠狀動(dòng)脈造影和Gensini(冠狀動(dòng)脈狹窄程度積分)評(píng)分表明冠狀動(dòng)脈疾病的存在和嚴(yán)重性與FGF19水平下降有關(guān)[4]。Marcelin等[5]研究表明,在肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)時(shí),FGF19可通過(guò)誘導(dǎo)ERK1/2信號(hào)和抑制AGRP/NPY的神經(jīng)元活性使下丘腦弓狀核發(fā)出信號(hào),以提高外周胰島素信號(hào)。因FGF19可有效地維持血糖、血脂和能量平衡,故有望成為治療糖尿病和肥胖病等代謝疾病的一代新藥。綜上推測(cè)FGF19可通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝等在PCOS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,本文就此做一簡(jiǎn)要綜述。

1　FGF19　的特點(diǎn)

FGF19基因最早是在人類的大腦中分離出來(lái)的, 隨后在成人膽囊和結(jié)腸源性細(xì)胞,胎兒皮膚、軟骨、視網(wǎng)膜中也發(fā)現(xiàn)FGF19的表達(dá), FGF19主要在腸道中表達(dá)。FGF19的基因位于染色體11q13.3上,FGF19是由216個(gè)氨基酸組成的。人類和小鼠的FGF 家族基因成員大多有 90%的同源性, 研究發(fā)現(xiàn),人類FGF19 基因與小鼠FGF15 基因大約有51% 的氨基酸是相同的,且兩者編碼的蛋白相似,FGF15 可視為FGF19 的同源基因。

2　FGF19的生物學(xué)功能

FGF19具有與內(nèi)分泌激素相似的激素樣作用,即從一個(gè)組織或器官中分泌出來(lái),運(yùn)輸?shù)竭h(yuǎn)處,作用于另一個(gè)組織或器官,因?yàn)镕GF19與肝素蛋白多糖或肝素的親和力弱,可穿過(guò)細(xì)胞空間間隙直接向遠(yuǎn)處擴(kuò)散。FGF19 的這種激素樣作用使其在多方面發(fā)揮作用。

2.1FGF19與蛋白質(zhì)、糖代謝

FGF19在哺乳動(dòng)物肝臟能夠產(chǎn)生類胰島素效應(yīng)[6],促進(jìn)餐后肝臟蛋白質(zhì)和糖原合成,參與肝臟蛋白質(zhì)代謝、糖代謝。Kir等[6]研究發(fā)現(xiàn)一些糖尿病小鼠模型血清中不能檢測(cè)出胰島素,機(jī)體仍可通過(guò)FGF19誘導(dǎo)一定的糖原合成,說(shuō)明在缺乏胰島素的情況下,FGF19仍可促進(jìn)糖原合成。此外,Kir 等[6]還發(fā)現(xiàn): FGF19/15 可以使高血糖小鼠的糖原合成速率增加。FGF19可通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的酸化抑制糖異生[7],使餐后4 h內(nèi)糖異生的速率始終維持在較低的水平[8]。

2.2FGF19 與脂代謝

FGF19 具有調(diào)節(jié)脂代謝的作用。與野生型小鼠相比,FGF19轉(zhuǎn)基因小鼠脂肪含量減少,其血清膽固醇、甘油三酯及肝甘油三酯含量也減少[9]。由于FGF19是通過(guò)FGF19-FGFR4-β-Klotho復(fù)合物形式發(fā)揮作用[10],而FGF19受體FGFR4對(duì)肝臟膽固醇及三酰甘油的合成抑制有影響,當(dāng)給予FGFR4后的小鼠,膽固醇和三酰甘油水平下降[11]。進(jìn)一步證實(shí)FGF19 與脂代謝具有一定的相關(guān)性。

2.3FGF19與膽汁酸代謝

FGF19 可以下調(diào)餐后血清膽汁酸水平的上升[12]。Holt等[13]研究發(fā)現(xiàn),餐后,血清膽汁酸水平升高,釋放進(jìn)入腸道,激活膽汁酸核受體法尼醇x,誘導(dǎo)FGF19 的合成和分泌,使血清膽汁酸水平降低。然而當(dāng)某些患者膽汁酸吸收不良時(shí),血清中膽汁酸水平不足不能激活FXR,使FGF19的合成和分泌受限,從而發(fā)生脂肪泄及膽汁酸合成增多[14]。

2.4FGF19有促有絲分裂作用

Strack等[15]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)6 d注入人重組FGF19蛋白的非轉(zhuǎn)基因小鼠的肝臟出現(xiàn)增殖現(xiàn)象;還發(fā)現(xiàn)將人FGF19基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi),12 個(gè)月后,小鼠發(fā)生肝細(xì)胞癌。Miura等[16]發(fā)現(xiàn),在肝細(xì)胞癌中,病理分期與FGF19 mRNA的表達(dá)密切相關(guān),分期越高,FGF19mRNA轉(zhuǎn)錄就越多,而性別、年齡、分化程度、乙肝病毒感染等與FGF19 mRNA的表達(dá)沒有明顯相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)FGF19處理后的肝臟,FGFR4的激活可能與肝細(xì)胞增殖有關(guān)[17]。體外研究表明[16],在肝細(xì)胞癌中,人類重組FGF19蛋白可誘導(dǎo)增殖、刺激侵襲和抑制細(xì)胞凋亡。相反的,在肝細(xì)胞癌中,引入FGF19和FGFR4 siRNA可以降低增殖和增加凋亡,提示FGF19/FGFR4在肝細(xì)胞癌進(jìn)展中起著重要作用。

3　FGF與PCOS

小鼠骨骼肌中轉(zhuǎn)基因FGF19過(guò)度表達(dá),導(dǎo)致血清中FGF19的積累,可逆轉(zhuǎn)高脂肪飲食(HFD)引起的體重增加及與肥胖有關(guān)的各種代謝缺陷,包括肝臟脂肪堆積、胰島素抵抗和血脂水平的增加[9]。用人類重組FGF19蛋白處理瘦素缺乏的ob/ob老鼠或高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖老鼠,可增強(qiáng)新陳代謝,導(dǎo)致體重減少、肝臟甘油三酯含量降低及葡萄糖利用和胰島素敏感性的顯著改善[9]。而目前眾所周知PCOS具有肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等心血管疾病( CVD)的高危因素。推測(cè)FGF19是否可通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝等影響PCOS疾病的發(fā)生發(fā)展。最近Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)有PCOS病史的患者與無(wú)PCOS病史的患者相比,有PCOS病史的患者血清FGF19水平顯著降低。有PCOS病史的患者FGF19水平降低可能與PCOS患者存在胰島素抵抗相關(guān)。根據(jù)Meta分析[19],在體重指數(shù)相似的情況下,PCOS婦女脂聯(lián)素水平比正常對(duì)照組低。Wang等[18]研究還發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和脂聯(lián)素水平與血清中FGF19的水平顯著相關(guān),而PCOS與胰島素抵抗及脂聯(lián)素相關(guān),故對(duì)PCOS與FGF19存在相關(guān)性提供了合理的解釋。然而根據(jù)多元逐步回歸分析[18],多囊卵巢綜合征一直獨(dú)立于FGF19循環(huán)水平,推測(cè)除了胰島素抵抗和血脂異常,在PCOS患者中普遍存在的高雄激素血癥或任何其他激素調(diào)節(jié)異常是否可能會(huì)影響血清FGF19水平還需要進(jìn)一步調(diào)查。FGF19與PCOS之間的關(guān)系還需要較大的隊(duì)列研究以提供可靠的結(jié)果。

4　結(jié)語(yǔ)

由于FGF19 具有促進(jìn)肝臟糖原與蛋白質(zhì)合成、抑制糖異生,調(diào)節(jié)餐后血清膽汁酸平衡、抑制三酰甘油和膽固醇合成這些調(diào)節(jié)代謝的生理功能,推測(cè)其可用于PCOS等代謝性疾病的治療中。但目前因?yàn)镕GF19 的促有絲分裂與肝臟腫瘤的發(fā)生相關(guān),使其長(zhǎng)期使用卻存在一些質(zhì)疑。FGFR4是FGFl9誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖的主要受體,選擇性使FGFR4的功能活性喪失是目前研究的方向之一。而Ge等[20]研究發(fā)現(xiàn)FGF19變體,FGF19-7不能激活FGFR4,且在飲食誘導(dǎo)的肥胖老鼠和瘦素缺乏的老鼠模型中,FGF19-7與野生型FGF19在調(diào)節(jié)血糖、血脂和能量代謝方面同等有效,故推測(cè)FGF19-7可用于PCOS等代謝性疾病的治療中。因此對(duì)于FGF19及其變體的進(jìn)一步研究和深入探討將為PCOS等代謝性疾病的長(zhǎng)期治療提供一種新的思路。

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Study on the Correlation Between PCOS and FGF19

YANG chunyanHONG Xuemei
Department of Obstetrics and Gynecology,Luzhou Medical College ofSichuan,Luzhou,646000 China

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a relatively common endocrine disorder among women of reproductive age a. PCOS is associated with reproductive and metabolic disturbances. PCOS women were at substantial risks for development of glucose intolerance, diabetes, lipid abnormalities and cardiovascular abnormalities since they often had insulin resistance. Fibroblast growth factor 19 (FGF19 )can regulate glucose, lipid metabolism andreverses high fat diet (HFD)-induced weight gain, hepatic lipid accumulation, insulin resistance, and increased serum lipid levels.It suggests that FGF19 may plays an important role in regulating glucose and lipid metabolism,reduce the body weight, serum lipid level and improve the utilization of glucose,insulin sensitivity in the occurrence and development of PCOS,this article makes a summary on this.

FGF19 PCOS;Mmetabolism;Hepatocyte proliferation

R711.75

A

1674-0742(2015)03(c)-0112-03

楊春燕(1988.1-), 女 ,四川眉山仁壽縣人,本科,研究方向：婦產(chǎn)科方向。

2014-12-05)