林碧云 顧秋芳 張 鵬 程國(guó)強(qiáng) 邵肖梅 王來(lái)栓 周文浩

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·論著·

亞低溫聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療足月兒缺氧缺血性腦病的安全性觀察

林碧云1,2顧秋芳1,2張 鵬1程國(guó)強(qiáng)1邵肖梅1王來(lái)栓1周文浩1

目的 研究亞低溫聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療中、重度足月兒缺氧缺血性腦病(HIE)的安全性，為開(kāi)展多中心研究亞低溫聯(lián)合EPO治療足月兒HIE的療效奠定基礎(chǔ)。方法 對(duì)2012年2月至2015年3月收住復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院NICU滿足亞低溫治療標(biāo)準(zhǔn)并知情同意下的中、重度足月兒HIE隨機(jī)分組。實(shí)驗(yàn)組給予亞低溫治療72 h聯(lián)合EPO(1 000 U·kg-1,靜脈滴注, 隔天1次，14 d)；對(duì)照組給予亞低溫治療72 h和與EPO同等劑量、同樣給藥方法的生理鹽水。監(jiān)測(cè)患兒治療期間的生命體征，治療期間放棄治療事件，記錄亞低溫治療前、亞低溫治療結(jié)束時(shí)、EPO療程結(jié)束后的血生化指標(biāo)，觀察嚴(yán)重心律失常、大靜脈血栓、不可糾正的低血壓、死亡等嚴(yán)重不良事件，低血壓、凝血功能障礙、腎功能異常等一般不良事件。比較兩組間不良事件發(fā)生率的差異。結(jié)果 44例足月兒HIE進(jìn)入本文安全性觀察，其中實(shí)驗(yàn)組25例，對(duì)照組19例。3例重度HIE足月兒(實(shí)驗(yàn)組2例，對(duì)照組1例)亞低溫治療期間主動(dòng)放棄治療。兩組在EPO相關(guān)不良事件血生化指標(biāo)Hb、RBC、 Hct和 PLT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組在HIE并發(fā)癥及其治療嚴(yán)重和一般不良事件的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 亞低溫聯(lián)合EPO治療中、重度足月兒HIE未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，安全可行。

缺氧缺血性腦病; 新生兒； 亞低溫； 促紅細(xì)胞生成素； 安全性

中、重度缺氧缺血性腦病(HIE)是導(dǎo)致新生兒死亡和遠(yuǎn)期嚴(yán)重傷殘的主要病因之一[1, 2]。盡管窒息后的亞低溫治療可以顯著降低HIE病死率、18月齡的傷殘發(fā)生率并且改善學(xué)齡兒童的認(rèn)知功能[3]，但是仍然有約50%經(jīng)過(guò)亞低溫治療的HIE患兒死亡或發(fā)生嚴(yán)重傷殘[4]。最新的國(guó)家兒童保健和人類發(fā)育研究所(NICHD)多中心研究表明延長(zhǎng)低溫時(shí)間至120 h或維持32℃并持續(xù)72 h均不能降低HIE的病死率且可能增加不良事件的發(fā)生率[3, 5]。而在標(biāo)準(zhǔn)亞低溫治療的基礎(chǔ)上添加能透過(guò)血腦屏障的神經(jīng)保護(hù)劑促紅細(xì)胞生成素(EPO)成為近年研究的熱點(diǎn)之一。EPO是一種分子量為34 kDa的糖蛋白激素，主要功能是促進(jìn)紅細(xì)胞生成，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其還有許多其他生理功能，其中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其具有腦保護(hù)作用引起了廣泛關(guān)注[6]，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明EPO安全性較好且對(duì)HIE有不同程度的療效[7～12]。外源性使用EPO可能導(dǎo)致紅細(xì)胞增多、血栓形成和血小板活性增強(qiáng)等不良事件[13]。有小樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)，重復(fù)、低劑量重組人促紅細(xì)胞生成素(rh-EPO)治療中度HIE患兒可減少遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良事件[14]。本文在標(biāo)準(zhǔn)亞低溫治療的基礎(chǔ)上添加EPO治療足月兒HIE，觀察聯(lián)合治療的安全性。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究為隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，獲得復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。研究對(duì)象為中、重度足月兒HIE，于生后6 h 內(nèi)行全身標(biāo)準(zhǔn)亞低溫治療，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組于生后12 h內(nèi)分別靜脈滴注EPO和生理鹽水，觀察亞低溫聯(lián)合EPO治療的安全性。

1.2 HIE診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]，或振幅整合腦電圖(aEEG)異常，至少描記20 min并存在以下任意1項(xiàng)，①嚴(yán)重異常：上邊界電壓≤10 μV，②中度異常：上邊界電壓>10 μV和下邊界電壓<5 μV，③驚厥發(fā)作。

1.3 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)[16]①胎齡≥36周，出生體重≥2 500 g，性別不限；②生后60 min內(nèi)動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H<7.10或BE≤-16 mmol·L-1或Apgar評(píng)分生后1 min<3分，5 min<5分或復(fù)蘇時(shí)間>15 min；③生后6 h內(nèi)出現(xiàn)腦損傷表現(xiàn)：aEEG異?；虼嬖谏窠?jīng)系統(tǒng)癥狀和體征(驚厥、昏迷、肌張力低下、反射異常和呼吸不規(guī)律等)；④生后6 h內(nèi)行亞低溫治療。

1.4 研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)[16]①嚴(yán)重先天性疾?。合忍旎?、先天性代謝異常；②合并嚴(yán)重感染：宮內(nèi)感染、高度疑似產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)感染；③其他顱內(nèi)損傷：嚴(yán)重顱內(nèi)出血、顱骨骨折；④臨床有自發(fā)性出血傾向或PLT<50×109·L-1。⑤嚴(yán)重失血性貧血(Hb<90 g·L-1)。

1.5 隨機(jī)化和盲法 符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的足月兒，在家長(zhǎng)知情同意下，依據(jù)試驗(yàn)前確定的隨機(jī)序列(隨機(jī)數(shù)字表法)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。治療方案實(shí)施和治療期間的安全性指標(biāo)觀察均由課題組專人完成。本研究只對(duì)生后18個(gè)月神經(jīng)發(fā)育結(jié)局隨訪時(shí)設(shè)盲。

1.6 治療方案 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均于生后6 h內(nèi)行全身性亞低溫基礎(chǔ)治療。亞低溫治療具體方法見(jiàn)文獻(xiàn)[15]。實(shí)驗(yàn)組在生后12 h內(nèi)靜脈滴注1 000 U·kg-1的rh-EPO(北京四環(huán)生物制藥有限公司,批號(hào)S19991024)，隔天1次，共7次(療程為14 d)；對(duì)照組在生后12 h內(nèi)靜脈滴注1 mL·kg-1生理鹽水, 隔天1次，共7次(療程為14 d)。

1.7 亞低溫治療的退組方案 全身亞低溫治療期間，存在以下任一情況立即終止亞低溫治療[17]：①低血壓(平均動(dòng)脈壓<30 mmHg)經(jīng)擴(kuò)容、多巴胺等治療無(wú)效者；②嚴(yán)重心律失常；③持續(xù)肺動(dòng)脈高壓難以糾正；④臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為嚴(yán)重感染(參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組2003年昆明會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)[18])；⑤ PLT<50×109·L-1；⑥少尿(<0.5 mL·kg-1·h-1，至少持續(xù)24 h)、進(jìn)行性加重的氮質(zhì)血癥；⑦出現(xiàn)硬腫；⑧家屬要求放棄治療。

1.8 安全性觀察指標(biāo) 于亞低溫治療前、亞低溫治療結(jié)束時(shí)(生后4 d左右)和EPO療程結(jié)束后(14 d)3個(gè)時(shí)點(diǎn)采集外周靜脈血用于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)；全身亞低溫治療期間記錄尿量。

1.8.1 rh-EPO相關(guān)不良事件[14]治療前和治療后14 d Hb、RBC、Hct和PLT。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，兩組不良事件的發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)雙側(cè)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 亞低溫聯(lián)合EPO治療足月兒HIE的臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行之中，本文以2012年2月1日(試驗(yàn)起始)至2015年3月15日滿足本文納入標(biāo)準(zhǔn)的44例中、重度足月兒HIE為觀察對(duì)象(均為外院轉(zhuǎn)運(yùn)患兒)，無(wú)排除病例。進(jìn)入本文安全性觀察實(shí)驗(yàn)組25例(中度HIE 16例，重度HIE 9例)，對(duì)照組19例(中度HIE 11例，重度HIE 8例)。兩組在性別、出生體重、Apgar評(píng)分、驚厥發(fā)生率和機(jī)械通氣比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 治療期間放棄治療事件 在亞低溫治療期間對(duì)照組1例(重度HIE)因嚴(yán)重貧血停止亞低溫治療，家屬要求出院；實(shí)驗(yàn)組1例(重度HIE)家屬要求停止亞低溫治療，家屬對(duì)預(yù)后悲觀要求出院，1例(重度HIE)因持續(xù)肺動(dòng)脈高壓難以糾正，停止亞低溫治療，后因多臟器功能衰竭而死亡。

2.3 EPO相關(guān)不良事件 表2顯示，Hb、RBC、Hct和PLT指標(biāo)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前和治療后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)組RBC在治療前為(4.9±0.9)×1012·L-1，治療后為(5.2±0.8)×1012·L-1，P=0.033，余3項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組在治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 HIE并發(fā)癥及其治療的不良事件 兩組患兒均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件， 均未觀察到體溫控制困難和皮膚損害，其他一般不良事件發(fā)生率實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

VariableTrialgroup(n=25)Controlgroup(n=19)PM/F(n/n)12/139/100.967GA/weeks39.7±1.639.1±1.30.216BW/g3357±3493256±3980.375Apgarscore 1min2.99±2.032.74±1.520.801 5min5.34±2.135.50±1.670.792 10min6.47±2.146.95±1.390.404Seizure13(52.0)13(68.4)0.272Ventilation14(56.0)10(52.6)0.824

Notes GA:gestational age; BW: birth weight

=

GroupsBeforetreatment(n=44)Hb/g·L-1RBC/×1012·L-1Hct/%PLT/×109·L-1Aftertreatment(n=41)Hb/g·L-1RBC/×1012·L-1Hct/%PLT/×109·L-1Trial173±304.9±0.850.8±8.5218±68184±305.2±0.852±8.8242±102Control172±504.7±1.448.9±12.5236±112172±434.8±1.249.1±11.5204±109P0.9950.5320.5430.5340.2940.150.3780.274

表3 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組并發(fā)癥及其治療的不良事件[n(%)]

Tab 3 Complications and adverse effects of therapy in trial and control groups[n(%)]

AdversedrugreactionTrial(n=25)Control(n=19)PHypotension7(28.0)1(5.3)0.059Disturbanceofbloodcoagulation7(28.0)5(26.3)0.566Renaldysfunction1(4.0)2(10.5)0.407Hyponatremia2(8.0)3(15.8)0.593Hypokalemia2(8.0)3(15.8)0.381Thrombocytopenia2(8.0)2(10.5)0.598Liverenzymesabnormal2(8.0)4(21.1)0.220Respiratorydistress9(36.0)9(47.4)0.352Sepsisorbacteremia2(8.0)0(0)0.309Polycythemia8(32.0)5(26.3)0.447Hypoglycemia1(4.0)3(15.8)0.216Hypocalcemia5(20.0)2(10.5)0.321Intracranialhemorrhage2(8.0)0(0)0.309Hyperbilirubinemia1(4.0)3(15.8)0.216

3 討論

EPO是一種蛋白質(zhì)類激素，主要對(duì)于紅細(xì)胞生成具有選擇性促進(jìn)作用。目前認(rèn)為EPO主要由腎臟鄰球旁器的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生。目前，EPO主要用于治療成人的心血管系統(tǒng)疾病[24]，如各種類型的貧血、慢性心力衰竭和心肌梗死等，也有研究表明EPO在糖尿病[25]和帕金森病[26]中有良好的應(yīng)用前景。近年研究發(fā)現(xiàn)，EPO和EPO受體(EPOR)也存在于大腦皮質(zhì)、小腦、海馬、腺垂體和脊髓中，缺氧可以誘導(dǎo)EPO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生，且內(nèi)源性的EPO具有嗜神經(jīng)活性和促血管生成的特點(diǎn)，具有腦保護(hù)作用，特別在新生兒時(shí)期，同時(shí)具有促進(jìn)腦發(fā)育和成熟的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射一定濃度的EPO可以透過(guò)血腦屏障[27]，與其受體結(jié)合激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，抑制細(xì)胞凋亡并使缺氧區(qū)神經(jīng)元密度和神經(jīng)突觸數(shù)目增加，最終促進(jìn)缺氧/缺血大腦的蛋白質(zhì)合成、血管增生和神經(jīng)軸突修復(fù)，減少繼發(fā)性IL-1β的生成和白細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透，對(duì)缺氧和酸中毒大腦起到減輕腦損傷程度、降低對(duì)學(xué)習(xí)能力的損害，并可改善遠(yuǎn)期空間記憶功能等神經(jīng)保護(hù)作用[6,7,28～31]，在HIE的治療中有著良好的開(kāi)發(fā)前景。有RCT顯示，重復(fù)、低劑量rh-EPO治療中度HIE可降低18月齡時(shí)傷殘的風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)明顯不良事件[14]。

亞低溫聯(lián)合EPO治療HIE的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，亞低溫聯(lián)合EPO治療圍生期缺氧缺血性腦損傷較單用亞低溫或EPO有臨界的增效作用，但在改善組織學(xué)上的腦損傷范圍和白質(zhì)損傷程度方面較單用亞低溫治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8, 10]。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有明確闡明聯(lián)合治療的增效作用，但是也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療帶來(lái)不利影響。 一項(xiàng)Ⅰ期小樣本(n=24)研究對(duì)中、重度HIE亞低溫治療患兒靜脈注射不同劑量EPO，結(jié)果表明盡管EPO呈現(xiàn)非線性藥動(dòng)學(xué)特征，但是在2 500 U·kg-1使用EPO患兒中沒(méi)有過(guò)量積累[32]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，EPO 1 000 U·kg-1靜脈注射聯(lián)合亞低溫治療的耐受性良好并且產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的血藥濃度[12]。

目前，成人中暫沒(méi)有低溫條件下使用EPO的報(bào)道；而國(guó)內(nèi)外關(guān)于低溫下使用EPO治療新生兒HIE的研究多數(shù)將研究重點(diǎn)放在兩者聯(lián)合使用的療效分析上，而安全性研究甚少。EPO具有促進(jìn)紅細(xì)胞生成、促進(jìn)血小板生成、增強(qiáng)血小板活性和激活內(nèi)皮細(xì)胞的特點(diǎn)[13]，可能導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥、血小板一過(guò)性增高、短暫促血栓形成等不良事件[33]。有臨床研究顯示亞低溫聯(lián)合EPO治療組與單用亞低溫治療組在治療前后的Hb、RBC、Hct、Ret(網(wǎng)織紅細(xì)胞)和PLT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]，與本研究結(jié)果一致，而本研究還分別比較了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)的差異，表明實(shí)驗(yàn)組在治療后RBC明顯增高，但增高程度與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明亞低溫條件下使用EPO可促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，但與單用亞低溫相比并不增加此不良事件的發(fā)生。美國(guó)加利福尼亞大學(xué)相關(guān)研究[12]結(jié)果顯示，亞低溫聯(lián)合EPO不增加嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，亦不增加HIE并發(fā)癥的發(fā)生率，與本文相關(guān)結(jié)果一致。

EPO的神經(jīng)保護(hù)作用為新生兒HIE的治療提供了更為開(kāi)闊的領(lǐng)域，但也有研究認(rèn)為，EPO可能會(huì)對(duì)正常的神經(jīng)組織產(chǎn)生有害的影響，首先，EPO及其受體產(chǎn)生于大腦發(fā)育階段，在此期間外源性使用EPO可能抑制內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生及其受體的表達(dá)；其次，EPO可誘導(dǎo)神經(jīng)元干細(xì)胞增殖，這可能對(duì)多能干細(xì)胞的正常增殖和分化產(chǎn)生不良影響；最后，EPO可抑制細(xì)胞凋亡，會(huì)干擾正常的大腦發(fā)育過(guò)程中的某些環(huán)節(jié)[34]。因此，還需要進(jìn)一步隨訪研究對(duì)象遠(yuǎn)期的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，對(duì)亞低溫聯(lián)合EPO的神經(jīng)保護(hù)作用進(jìn)行更為具體的評(píng)價(jià)。

本研究為隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究，觀察亞低溫聯(lián)合EPO治療中、重度足月兒HIE的療效，本文為上述研究的安全性觀察部分。本研究結(jié)果顯示，亞低溫聯(lián)合EPO相較于單用亞低溫治療HIE不增加EPO相關(guān)不良事件、HIE并發(fā)癥及亞低溫治療不良事件的發(fā)生率，是安全可行的，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步呈現(xiàn)其安全性。

[1]Jacob J, Kamitsuka M, Clark RH, et al. Etiologies of NICU Deaths. Pediatrics, 2015,135(1):59-65

[2]Massaro AN, Murthy K, Zaniletti I, et al. Short-term outcomes after perinatal hypoxic ischemic encephalopathy: a report from the Children′s Hospitals Neonatal Consortium HIE focus group. J Perinatol, 2015, 35(4):290-296

[3]Shankaran S, Laptook AR, Pappas A, et al. Effect of depth and duration of cooling on deaths in the NICU among neonates with hypoxic ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial. JAMA, 2014,312(24):2629-2639[4]Jacobs SE, Berg M, Hunt R, et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev, 2013,1:D3311

[5]Alonso-Alconada D, Broad KD, Bainbridge A, et al. Brain cell death is reduced with cooling by 3.5 degrees c to 5 degrees c but increased with cooling by 8.5 degrees c in a piglet asphyxia model. Stroke, 2015,46(1):275-278

[6]Gonzalez FF, Abel R, Almli CR, et al. Erythropoietin sustains cognitive function and brain volume after neonatal stroke. Dev Neurosci, 2009,31(5):403-411

[7]Nguyen AQ, Cherry BH, Scott GF, et al. Erythropoietin: powerful protection of ischemic and post-ischemic brain. Exp Biol Med (Maywood), 2014,239(11):1461-1475

[8]Fang AY, Gonzalez FF, Sheldon RA, et al. Effects of combination therapy using hypothermia and erythropoietin in a rat model of neonatal hypoxia-ischemia. Pediatr Res, 2013,73(1):12-17

[9]Traudt CM, McPherson RJ, Bauer LA, et al. Concurrent erythropoietin and hypothermia treatment improve outcomes in a term nonhuman primate model of perinatal asphyxia. Dev Neurosci, 2013,35(6):491-503

[10]Fan X, van Bel F, van der Kooij MA, et al. Hypothermia and erythropoietin for neuroprotection after neonatal brain damage. Pediatr Res, 2013,73(1):18-23

[11]Robertson NJ, Tan S, Groenendaal F, et al. Which neuroprotective agents are ready for bench to bedside translation in the newborn infant?. J Pediatr, 2012,160(4):544-552

[12]Wu YW, Bauer LA, Ballard RA, et al. Erythropoietin for neuroprotection in neonatal encephalopathy: safety and pharmacokinetics. Pediatrics, 2012,130(4):683-691

[13]Stohlawetz PJ, Dzirlo L, Hergovich N, et al. Effects of erythropoietin on platelet reactivity and thrombopoiesis in humans. Blood, 2000,95(9):2983-2989

[14]Zhu C, Kang W, Xu F, et al. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics, 2009,124(2):218-226

[15]The Group of Neonatology, Chinese Pediatric Society, Chinese Medical Association (中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組). Diagnostic criteria for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Chin J Pediatr(中華兒科雜志), 2005,43(8):584

[16]Olsen SL, Dejonge M, Kline A, et al. Optimizing therapeutic hypothermia for neonatal encephalopathy. Pediatrics, 2013,131(2):591-603

[17]Magalhaes M, Rodrigues FP, Chopard MR, et al. Neuroprotective body hypothermia among newborns with hypoxic ischemic encephalopathy: three-year experience in a tertiary university hospital. A retrospective observational study. Sao Paulo Med J, 2014

[18]The Group of Neonatology, Chinese Pediatric Society, Chinese Medical Association(中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組). 新生兒敗血癥診療方案. 中華兒科雜志, 2003(12):19-21

[19]Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, et al. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial. Lancet, 2005,365(9460):663-670

[20]Drury PP, Gunn ER, Bennet L, et al. Mechanisms of hypothermic neuroprotection. Clin Perinatol, 2014,41(1):161-175

[21]Wang LS(王來(lái)栓), Yu LJ, Shao XM. Mild hypothemia attenuates neuronal apoptosis after cerebral hypoxia ischemia in neonatal rats. Chin J Contemp Pediatr(中國(guó)當(dāng)代兒科雜志), 2007,9(1):37-41

[22]Wang LS(王來(lái)栓), Cheng GQ, Zhou WH, et al. Meta-analysis of mild hypothermia for gestational age over 35-week newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi(中華醫(yī)學(xué)雜志), 2012,92(20):1400-1404

[23]Key Laboratory of Neonatal Diseases,Ministry of Health(衛(wèi)生部新生兒疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)), Children′s Hospital of Fudan University, Editorial Board of Chinese Journal of Evidence-based Pediatrics, et al . Guideline of evidence-based treatment for hypoxic-ischemic encephalopathy in full-term infants(standard version,2011). Chin J Evid Based Pediatr(中國(guó)循證兒科雜志), 2011,6(5):327-335

[24]Jackevicius CA, Fan CS, Warner A. Clinical outcomes of erythropoietin use in heart failure patients with anemia of chronic kidney disease. J Card Fail, 2014,20(5):327-333

[25]Hamed S, Bennett CL, Demiot C, et al. Erythropoietin, a novel repurposed drug: an innovative treatment for wound healing in patients with diabetes mellitus. Wound Repair Regen, 2014,22(1):23-33

[26]Jang W, Park J, Shin KJ, et al. Safety and efficacy of recombinant human erythropoietin treatment of non-motor symptoms in Parkinson′s disease. J Neurol Sci, 2014,337(1-2):47-54

[27]Buemi M, Cavallaro E, Floccari F, et al. Erythropoietin and the brain: from neurodevelopment to neuroprotection. Clin Sci (Lond), 2002,103(3):275-282

[28]Rogers EE, Bonifacio SL, Glass HC, et al. Erythropoietin and hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Neurol, 2014,51(5):657-662

[29]Agnello D, Bigini P, Villa P, et al. Erythropoietin exerts an anti-inflammatory effect on the CNS in a model of experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain Res, 2002,952(1):128-134

[30]Kumral A, Uysal N, Tugyan K, et al. Erythropoietin improves long-term spatial memory deficits and brain injury following neonatal hypoxia-ischemia in rats. Behav Brain Res, 2004,153(1):77-86

[31]Iwai M, Cao G, Yin W, et al. Erythropoietin promotes neuronal replacement through revascularization and neurogenesis after neonatal hypoxia/ischemia in rats. Stroke, 2007,38(10):2795-2803

[32]Elmahdy H, El-Mashad AR, El-Bahrawy H, et al. Human recombinant erythropoietin in asphyxia neonatorum: pilot trial. Pediatrics, 2010,125(5):e1135-e1142

[33]Xiong T, Qu Y, Mu D, et al. Erythropoietin for neonatal brain injury: opportunity and challenge. Int J Dev Neurosci, 2011,29(6):583-591

[34]Shingo T, Sorokan ST, Shimazaki T, et al. Erythropoietin regulates the in vitro and in vivo production of neuronal progenitors by mammalian forebrain neural stem cells. J Neurosci, 2001,21(24):9733-9743

(本文編輯：張崇凡)

Safety observation of therapeutic hypothermia conjunction with erythropoietin injection in the treatment of term-neonatal hypoxic ischemic encephalopathy

LINBi-yun1,2,GUQiu-fang1,2,ZHANGPeng1,CHENGGuo-qiang1,SHAOXiao-mei1,WANGLai-shuan1,ZHOUWen-hao1
(1DepartmentofNeonatology,Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China; 2Co-firstauthor)

WANG Lai-shuan，E-mail:laishuanwang@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the safety of therapeutic hypothermia (TH) conjunction with erythropoietin injection in the treatment of moderate to severe hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) in term neonates and to lay the foundation for the multi-center study of the efficacy of combination therapy.MethodsTerm neonates who were admitted to NICU of Children′s Hospital of Fudan University from February 2012 to March 2015 and met the TH treatment criteria were included and grouped by randomization after signing the informed consent. The trial group received TH treatment (72 h) combined with EPO (1 000 U·kg-1, ivgtt. QOD×14 d); and the control group received TH treatment (72 h) and placebo (saline) with the same dosage and usage as EPO. Vital signs, homological and biochemical index, serious adverse events (severe arrhythmia, major vein thrombosis，refractory hypotension and death) and HIE complications of the treatments were recorded and analyzed between two groups.ResultsForty-four term neonates with HIE were admitted for TH treatment with 25 patients received added EPO and the rest received placebo. No statistical significance in the levels of hemoglobin, red blood cells, hematocrit and platelet between the two groups was observed. There was no statistical significance in the serious adverse events and HIE complications either.ConclusionSerious adverse events related to the treatment were not found with the treatment of TH conjunction with EPO for HIE. It is safe and feasible to start a multi-center study on the efficacy of TH combined with EPO in HIE treatment.

Hypoxic ischemic encephalopathy; Newborn; Therapeutic hypothermia; Erythropoietin; Safety

1 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科 上海，201102；2 共同第一作者

王來(lái)栓 ，E-mail:laishuanwang@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.02.002

2015-03-03

2015-04-02)