馬思敏 楊 琳 周文浩

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新生兒驚厥診斷和治療進(jìn)展

馬思敏 楊 琳 周文浩

新生兒驚厥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的重要表現(xiàn)。新生兒期的驚厥發(fā)生率遠(yuǎn)高于其后任何時(shí)期，并且80%的新生兒驚厥發(fā)生在生后1周內(nèi)[1,2]。盡管目前電生理診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用，驚厥的診斷率已顯著提高，但大多數(shù)研究報(bào)道采用臨床表現(xiàn)來推測新生兒驚厥發(fā)生率，這可能導(dǎo)致了新生兒驚厥的發(fā)生率報(bào)道不一。國外報(bào)道新生兒驚厥的發(fā)生率足月兒為1‰～3‰，早產(chǎn)兒及低出生體重兒約為足月兒的10倍[3]。發(fā)生率明顯不同主要因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)不同及新生兒驚厥輕微臨床表現(xiàn)可能與非驚厥行為混淆。雖然連續(xù)性視頻EEG監(jiān)測是診斷新生兒驚厥的金標(biāo)準(zhǔn)，但大多數(shù)研究通過臨床表現(xiàn)診斷驚厥，而EEG表現(xiàn)并未廣泛被采用。所以目前新生兒驚厥的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)被低估。新生兒驚厥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，特別在早產(chǎn)兒中臨床表現(xiàn)可以非常細(xì)微和不典型，因此觀察者間的差異性較大。新生兒驚厥的EEG與臨床表現(xiàn)相分離已被廣泛認(rèn)可[4]。

驚厥最常見于新生兒，且驚厥反復(fù)發(fā)作及驚厥持續(xù)狀態(tài)在新生兒期發(fā)生的可能性明顯升高。新生兒驚厥閾值降低反映其腦發(fā)育的不成熟性。新生兒腦發(fā)育興奮系統(tǒng)暫時(shí)占優(yōu)勢[5]。如暫時(shí)性興奮性氨基酸(主要為谷氨酸鹽)受體過度表達(dá)及谷氨酸再攝取載體相對缺乏。這導(dǎo)致谷氨酸與突觸后受體結(jié)合增強(qiáng)。另外，這些不成熟的谷氨酸受體更便于陰離子內(nèi)流，細(xì)胞膜易于去極化并發(fā)生驚厥。而抑制性γ-氨基丁酸(GABA)通道在未成熟腦表達(dá)相對不足。實(shí)際上，在腦特定區(qū)域這些不成熟GABA可去極化(興奮)而非超極化(抑制)。

1 新生兒驚厥的定義

新生兒驚厥是指生后28 d內(nèi)(足月兒)或糾正胎齡44周內(nèi)(早產(chǎn)兒)出現(xiàn)一種刻板的、陣發(fā)性發(fā)作的、引起神經(jīng)功能(行為、運(yùn)動(dòng)和/或自主神經(jīng)功能)改變的表現(xiàn)，伴或不伴異常同步大腦皮質(zhì)放電的表現(xiàn)[7]。新生兒EEG所示驚厥被定義為一種突發(fā)的、重復(fù)的、進(jìn)行性的和刻板的異常EEG表現(xiàn)，EEG振幅變化至少2μV，最短持續(xù)10 s[8]。

2 新生兒驚厥的分類

由于診斷上的困難，新生兒驚厥根據(jù)臨床表現(xiàn)分為微小型，局灶性或多灶性陣攣型，局灶性或全身性強(qiáng)直型，局灶性、多灶性、全身性肌陣攣型，肌痙攣[10,11]。許多病例可發(fā)生不止一種類型的驚厥。

2.1 微小型 微小型是新生兒驚厥最常見的表現(xiàn)形式，多為一些過度的自主運(yùn)動(dòng)，可表現(xiàn)為眼部運(yùn)動(dòng)(陣發(fā)性斜視、眼球震顫、突然凝視、眨眼等)，口-頰-舌運(yùn)動(dòng)(咀嚼、吸吮和咂嘴，常伴突然流涎增多、吐舌等)，連續(xù)的肢體動(dòng)作(踏步樣、騎車樣、拳擊樣、劃船樣或游泳樣運(yùn)動(dòng))或復(fù)雜的無目的性運(yùn)動(dòng)，交感神經(jīng)功能異常(心率/呼吸大幅度有節(jié)律的波動(dòng)、呼吸暫停、血壓增高、陣發(fā)性面紅或蒼白等)。某些患兒刺激后可誘發(fā)或加重微小型驚厥的發(fā)作。由于這些運(yùn)動(dòng)由皮質(zhì)下中樞控制，故發(fā)作時(shí)EEG常無相應(yīng)變化，而且抗驚厥藥物治療效果常較差。

2.2 局灶性或多灶性陣攣型 陣攣型是指重復(fù)有節(jié)律的四肢、面部或軀干肌肉的快速收縮和緩慢放松運(yùn)動(dòng)，新生兒驚厥表現(xiàn)時(shí)節(jié)律更慢?？梢詾榫衷钚曰蚨嘣钚员憩F(xiàn)，但一般無意識喪失。局灶性陣攣型常見原因是新生兒腦卒中，其他原因有顱內(nèi)局灶性病灶、感染、蛛網(wǎng)膜下腔出血、局部外傷或代謝異常，EEG表現(xiàn)為局灶性的節(jié)律尖慢波，局灶性陣攣型的預(yù)后較好。多灶性陣攣型發(fā)作時(shí)出現(xiàn)多個(gè)肌群陣發(fā)性頻繁地節(jié)律性抽搐，具有遷移性特點(diǎn)，常表現(xiàn)為身體同側(cè)或雙側(cè)多個(gè)肢體或多個(gè)部位同時(shí)或先后交替、或快速從一側(cè)發(fā)展至另一側(cè)，無一定的順序。這種四肢的隨意陣攣樣動(dòng)作也經(jīng)常出現(xiàn)在孕周<34周的正常早產(chǎn)兒中[12]。多灶性陣攣型驚厥時(shí)EEG可有多灶性腦電異常表現(xiàn)。新生兒陣攣型全身發(fā)作極為罕見，可能是由于未成熟腦不能將高同步放電同時(shí)傳播至全腦。

2.3 局灶性或全身性強(qiáng)直型 強(qiáng)直型表現(xiàn)為持續(xù)肌肉收縮(數(shù)秒)而無重復(fù)特征，單側(cè)肢體的持續(xù)姿勢異?；蜍|干持續(xù)的非對稱性的姿勢異常。強(qiáng)直型驚厥常伴有強(qiáng)直性斜視、陣攣性動(dòng)作、窒息和昏睡。強(qiáng)直型驚厥可以是局灶性或全身性。全身性強(qiáng)直型驚厥類似去大腦或去皮質(zhì)姿勢，最常見于彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不良或腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒。臨床表現(xiàn)可不伴EEG改變。EEG背景多為多灶或廣泛電壓抑制，在某些病例可有明顯異常的暴發(fā)抑制。強(qiáng)直型預(yù)后較差，而部分窒息后或缺氧后強(qiáng)直型發(fā)作患兒的預(yù)后較好。

2.4 局灶性、多灶性、全身性肌陣攣型 肌陣攣型是無節(jié)律且單一的四肢、面部或軀干肌肉的快速收縮，可無重復(fù)發(fā)作。肌陣攣型可以是局灶性、多灶性或全身性。局灶性和多灶性肌陣攣型驚厥常伴隨EEG高尖波。全身性肌陣攣型驚厥EEG可表現(xiàn)為暴發(fā)抑制。典型肌陣攣驚厥常伴有彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理改變，多提示嚴(yán)重腦功能損傷，常見原因有圍生期窒息、先天性代謝異常、大腦發(fā)育不全或嚴(yán)重腦創(chuàng)傷，提示遠(yuǎn)期預(yù)后不良。

2.5 肌痙攣 肌痙攣是全身屈肌和(或)伸肌持續(xù)1～2 s的快速肌肉收縮。肌痙攣比強(qiáng)直發(fā)作持續(xù)時(shí)間短。EEG可見一個(gè)單一的、短暫的全身放電表現(xiàn)。

3 類驚厥樣動(dòng)作

新生兒驚厥通常是嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)病理變化的一個(gè)臨床表現(xiàn)，而類驚厥樣的動(dòng)作通常是良性的。如果存在病理性改變，抗驚厥治療則是合理的。而如果過度使用抗驚厥藥物治療類驚厥樣動(dòng)作，可能會(huì)再次損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，如類驚厥樣動(dòng)作存在潛在病理性基礎(chǔ)，需要謹(jǐn)慎觀察、鑒別和治療，避免過度抗驚厥治療。

早產(chǎn)、鎮(zhèn)靜藥和呼吸系統(tǒng)疾病所致的非驚厥性呼吸暫停以及周期性呼吸，有時(shí)很難與新生兒驚厥性呼吸暫停區(qū)別。新生兒驚厥性呼吸暫停并不少見，但很少單獨(dú)發(fā)作，大多數(shù)是驚厥表現(xiàn)的一部分。以下幾點(diǎn)有助于鑒別：驚厥性呼吸暫停持續(xù)時(shí)間很少>20 s；驚厥性呼吸暫停早期心率常增快，一般不會(huì)引起心率下降；而非驚厥性呼吸暫停早期常伴心動(dòng)過緩；驚厥性呼吸暫停常合并微小型驚厥類型如凝視、斜視和眼球震顫等；驚厥性呼吸暫停可有EEG放電，非驚厥性呼吸暫停無EEG異常表現(xiàn)，除非長時(shí)間呼吸暫停時(shí)有振幅下降。

4 新生兒驚厥的病因

新生兒驚厥的病因眾多，不同病因的發(fā)病時(shí)間和預(yù)后大相徑庭。只有明確新生兒驚厥的病因才能對癥治療，有效抗驚厥治療。但新生兒驚厥常多種病因同時(shí)存在，判斷驚厥發(fā)生的主要病因難度大。

新生兒驚厥危險(xiǎn)因素[3]包括產(chǎn)前孕母因素：母親孕齡>40歲，初產(chǎn)婦，糖尿病孕婦/妊娠期糖尿病孕婦；產(chǎn)前因素：胎兒窘迫，胎盤早剝，臍帶脫垂，第二產(chǎn)程延時(shí)，孕婦發(fā)熱，絨毛膜羊膜炎；新生兒因素：胎齡過小的早產(chǎn)兒，低出生體重兒，過期兒(孕>42周)，男性。新生兒驚厥的常見病因[3, 12, 15]包括缺氧缺血性腦病、敗血癥(腦膜炎、腦炎)、顱內(nèi)出血(腦室內(nèi)出血、腦實(shí)質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和硬膜下出血)、腦梗死和先天性腦發(fā)育畸形；少見病因有代謝性疾病(低血糖、低鈣血癥、低鎂血癥、低鈉/高鈉血癥、高膽紅素血癥/膽紅素腦病、高氨血癥、高甘氨酸血癥和維生素B6依賴癥)、母親吸毒/新生兒戒斷綜合征、良性非家族性新生兒驚厥、良性家族性新生兒驚厥和高血壓。

生后<24 h驚厥發(fā)病常見病因包括：缺氧缺血性腦病、腦膜炎/敗血癥、硬膜下/蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室內(nèi)出血、宮內(nèi)感染、產(chǎn)傷、維生素B6缺乏、戒斷綜合征/藥物作用等；生后24～72 h常見病因包括：腦膜炎/感染，早產(chǎn)兒主要為腦室內(nèi)出血，足月兒主要為腦梗死、靜脈栓塞和腦發(fā)育不良等；生后72 h至1周常見病因包括：在<72 h驚厥發(fā)病的各種原因的基礎(chǔ)上還包括遺傳代謝病、低鈣血癥、家族性新生兒驚厥；生后1～3周常見病因包括：<1周驚厥發(fā)病的各種原因的基礎(chǔ)上還包括單純皰疹病毒感染。

檢索PubMed數(shù)據(jù)庫中人類孟德爾遺傳疾病數(shù)據(jù)庫(OMIM)數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)，整理并歸納了可以在新生兒、嬰兒期發(fā)病的以驚厥為主要表型的疾病，并針對其已知致病基因進(jìn)行了相互關(guān)聯(lián)性的分析(圖1)。從圖1中可以發(fā)現(xiàn)，已知致病基因相對集中在離子轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)元的形成及軸突化相關(guān)的通路之中。

1 在新生兒、嬰兒期發(fā)病的以驚厥為主要表型的疾病已知致病基因相互作用圖

注 每個(gè)橢圓形代表一個(gè)已知的致病基因，橢圓形之間的連線代表存在相互的關(guān)聯(lián)性，可能處于相同的通路之中；孤立存在的橢圓形代表和其他的已知致病基因間尚無相互作用存在；橢圓之間的不同顏色連線代表不同類型的證據(jù)所證實(shí)的關(guān)聯(lián)性,具體參見string網(wǎng)站(http://string.embl.de)的相關(guān)解釋

4.1 新生兒良性家族性驚厥 新生兒良性家族性驚厥通常有新生兒驚厥家族史，生后1周內(nèi)即出現(xiàn)驚厥，臨床表現(xiàn)不一，典型患兒在生后2～3 d出現(xiàn)窒息、微小型自主運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)直性動(dòng)作、陣攣，一般生后15周內(nèi)可自行消失。發(fā)作期EEG表現(xiàn)突然暫時(shí)全電壓衰減，以后長時(shí)間泛化重復(fù)棘波和(或)尖波放電。良性家族性驚厥少有EEG穩(wěn)定病灶或發(fā)作后期表現(xiàn)。發(fā)作間期可正?；蚺紶柋┌l(fā)變化θ活動(dòng)。發(fā)作間期神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查正常。新生兒期驚厥次數(shù)及治療與遠(yuǎn)期預(yù)后無關(guān)，大多數(shù)患兒遠(yuǎn)期預(yù)后良好。既往多認(rèn)為這種疾病不需要積極抗驚厥治療。

表1 新生兒良性家族性驚厥的分類

5 腦電生理檢查

驚厥EEG為重復(fù)放電，包括頻率、幅度和地形圖表現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間≥10 s。新生兒驚厥的EEG表現(xiàn)有其特殊性，表現(xiàn)多為局部性發(fā)作。另外，在腦病患兒EEG存在背景異常的非驚厥節(jié)律性變化。由于腦發(fā)育的不成熟，許多可疑的臨床驚厥發(fā)作可以無腦電相關(guān)性，而許多EEG表現(xiàn)的驚厥也沒有臨床相關(guān)性，出現(xiàn)腦電-臨床分離現(xiàn)象，常表現(xiàn)為多灶性和不同步的放電[22]。

長程視頻EEG監(jiān)測是新生兒驚厥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。Murray等[4]對51例足月高危兒生后6～72 h行12導(dǎo)聯(lián)視頻EEG監(jiān)測，同時(shí)有經(jīng)驗(yàn)的新生兒專業(yè)醫(yī)生記錄觀察臨床驚厥發(fā)作情況，結(jié)果表明其中9例發(fā)現(xiàn)EEG發(fā)作驚厥共526次，179次(34%)伴有視頻EEG上同步的臨床驚厥發(fā)作表現(xiàn)，然而臨床醫(yī)務(wù)人員僅記錄到48次(9%)與EEG發(fā)作一致的臨床驚厥表現(xiàn)。另外，在177次記錄為可疑的臨床驚厥發(fā)作中，只有48次(27%)伴隨EEG驚厥發(fā)作。可見，視頻EEG能夠發(fā)現(xiàn)驚厥腦電發(fā)作與臨床發(fā)作之間的關(guān)系，并有助于鑒別類似腦電發(fā)作的偽跡。

振幅整合腦電圖(aEEG)監(jiān)測腦功能對新生兒驚厥有一定的診斷意義。Shellhaas等[23]研究了851次由常規(guī)EEG監(jiān)測到的新生兒驚厥，78%能夠在aEEG的導(dǎo)聯(lián)上觀察到。但單獨(dú)使用aEEG時(shí)，對驚厥檢測的敏感度及特異度不高。Shah等[24]觀察21例高危足月兒，進(jìn)行單通道aEEG、2通道aEEG和aEEG聯(lián)合2通道EEG監(jiān)測與同步連續(xù)性常規(guī)EEG比較，aEEG聯(lián)合2通道EEG的敏感度76%，特異度78%， 單通道aEEG或2通道aEEG的敏感度分別為27%和56%，且觀察評判者之間的一致性較低。

表2 嬰兒早期癲性腦病分子遺傳學(xué)分類

表2 嬰兒早期癲性腦病分子遺傳學(xué)分類

疾病疾病MIM編號基因名稱基因MIM編號EIEE1308350ARX300382EIEE2300672CDKL5300203EIEE3609304SLC25A22609302EIEE4612164STXBP1602926EIEE5613477SPTAN1182810EIEE6607208SCN1A182389EIEE7613720KCNQ2602235EIEE8300607ARHGEF9300429EIEE9300088PCDH19300460EIEE10613402PNKP605610EIEE11613721SCN2A182390EIEE12613722PLCB1607120EIEE13614558SCN8A600702EIEE14614959KCNT1608167EIEE15615006ST3GAL3606494EIEE16615338TBC1D24613577EIEE17615473GNAO1139311EIEE18615476SZT2615463EIEE19615744GABRA1137160EIEE20300868PIGA311770EIEE21615833NECAP1611623EIEE22300896SLC35A2314375EIEE23615859DOCK7615730EIEE24615871HCN1602780EIEE25615905SLC13A5608305EIEE26616056KCNB1600397EIEE27616139GRIN2B138252EIEE28616211WWOX605131

因此，對臨床可疑新生兒驚厥以及腦損傷高危兒應(yīng)予以連續(xù)性視頻EEG監(jiān)測，最好在生后24 h內(nèi)監(jiān)測。如果EEG正常，尤其臨床懷疑驚厥發(fā)作時(shí)EEG正常，那么之后僅在臨床持續(xù)發(fā)作時(shí)考慮EEG檢查。幾次發(fā)作時(shí)均無EEG變化，尤其發(fā)作間期背景正常，提示不是驚厥。一旦EEG捕捉到驚厥活動(dòng)并予以抗驚厥治療，須持續(xù)EEG監(jiān)測，因抗驚厥藥物只能控制臨床驚厥發(fā)作，在EEG仍可存在已有的或未發(fā)現(xiàn)的驚厥[25]。理想做法是在記錄最后1次驚厥發(fā)作后繼續(xù)監(jiān)測24～48 h。1周后復(fù)查EEG特別有預(yù)測價(jià)值。以后是否需要EEG檢查以指導(dǎo)抗驚厥藥物療效和療程仍存在爭議。長程視頻EEG對于新生兒驚厥的診斷和治療有著較好的指導(dǎo)意義。

6 影像學(xué)檢查

目前頭顱超聲是新生兒驚厥影像學(xué)檢查的首選。除非有強(qiáng)烈指征需要神經(jīng)外科介入治療，如顱內(nèi)出血等，否則很少選擇頭顱CT檢查。頭顱MRI被認(rèn)為是最好的顯像模式。Barnette等[26]通過對2006至2010年佛蒙特州-牛津協(xié)作網(wǎng)(Vermont Oxford Network，VON)生后3 d內(nèi)確診為新生兒腦病的4 171例新生兒(孕周≥36周或進(jìn)行低溫治療)進(jìn)行了頭顱超聲、CT和MRI檢查的病例行回顧性分析，數(shù)據(jù)顯示22.7%的患兒進(jìn)行了頭顱CT檢查，而頭顱超聲和頭顱MRI的比例分別是48.8%和65.5%。研究認(rèn)為CT對于新生兒腦損傷的確診不如頭顱MRI敏感，且存在輻射。而頭顱超聲可行床旁檢查，可以作為篩查性檢查，而頭顱MRI檢查對于評估新生兒腦病更有價(jià)值。影像學(xué)檢查可以輔助診斷一些新生兒驚厥的病因，例如Zellweger綜合征存在多小腦回，這對于遺傳咨詢很重要。因此，目前神經(jīng)影像學(xué)檢查對公認(rèn)的新生兒驚厥病因，如懷疑缺氧缺血性腦病、先天性代謝性疾病、腦發(fā)育異常、腦卒中等時(shí)，有一定的診斷價(jià)值和臨床意義。

7 實(shí)驗(yàn)室檢查

新生兒驚厥發(fā)作的時(shí)間性對其病因的判斷有一定幫助，通過有序合理的時(shí)間相關(guān)性病因分析的過程可以尋找到大多數(shù)驚厥的病因。首次懷疑新生兒驚厥時(shí)應(yīng)立即除外并糾正可能的有害因素，如低血糖、低血鈣和低血鎂等。確診驚厥后應(yīng)予以治療，按照合理的途徑尋找病因，明確病因來調(diào)整診療計(jì)劃。檢查包括詳細(xì)的詢問出生史、母孕史、喂養(yǎng)史、生長發(fā)育史、家族史；仔細(xì)檢查有無畸形、創(chuàng)傷、皮膚損害或異常氣味。神經(jīng)系統(tǒng)檢查包括準(zhǔn)確描述驚厥臨床特征，新生兒精神狀態(tài)，顱神經(jīng)檢查，發(fā)作期間的活動(dòng)、肌張力、原始反射和深淺反射。某些臨床特征可能提示特殊病因，有助于快速做出病因診斷。之后需要選擇特殊診斷方法尋找或確診驚厥的病因，包括血液、腦脊液、EEG以及神經(jīng)影像學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查的目的首先是為了迅速診斷和治療以挽救生命，其次是為了盡可能減少腦損傷的進(jìn)行性發(fā)展，從而降低存活兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

在診斷代謝性疾病和感染時(shí)，循序漸進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室檢查是相當(dāng)重要的。一旦漏診誤診，將會(huì)導(dǎo)致永久性的腦損傷。在新生兒驚厥初診時(shí)為了鑒別代謝性原因和感染時(shí)，需要考慮的基本實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目[30]包括血糖，血清鈉、鉀、鈣和鎂，血?dú)猓簆H、pCO2、BE、乳酸，血AST/ALT、尿素，血氨(特別是pCO2和乳酸低)，血、尿氨基酸質(zhì)譜(如家族中有類似病例者和/或腸內(nèi)喂養(yǎng)同時(shí)出現(xiàn)驚厥)，血常規(guī)，CRP和(或)其他炎癥指標(biāo)，血培養(yǎng)，血選擇性病毒PCR，尿亞硝酸鹽，尿培養(yǎng)，腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)、培養(yǎng)、糖、乳酸、蛋白、選擇性病毒PCR(巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒、柯薩奇病毒B、?？刹《?等。運(yùn)用床旁紙片法血糖測試能夠快速檢測出低血糖。血?dú)夥治瞿軌蛱崾臼欠翊嬖谌樗嵫Y，以便進(jìn)行下一步的代謝病檢測，包括氨基酸質(zhì)譜檢測。由B群鏈球菌、大腸桿菌、李斯特菌、葡萄球菌和某些革蘭陰性菌引起的細(xì)菌性腦膜炎常常也會(huì)導(dǎo)致新生兒驚厥發(fā)生。一些高度懷疑細(xì)菌性腦膜炎所致驚厥的新生兒需要進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和炎癥指標(biāo)，腰椎穿刺進(jìn)行細(xì)胞分析和培養(yǎng)。單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒引起的腦膜腦炎也需要早期診斷和治療，現(xiàn)在用PCR方法可以快速明確，以避免延遲抗病毒治療導(dǎo)致的不良預(yù)后。有時(shí)眼科檢查也能提供一些感染或代謝性疾病的依據(jù)，如TORCH感染等。如果基本的實(shí)驗(yàn)室檢查未能發(fā)現(xiàn)陽性情況，則需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢查來發(fā)現(xiàn)新生兒驚厥的罕見原因。新生兒驚厥的罕見病因?qū)嶒?yàn)室檢查[30]包括，維生素相關(guān)的驚厥：維生素B6相關(guān)(鹽酸吡哆醇和磷酸吡哆醛)、亞葉酸缺乏(亞葉酸相關(guān)驚厥和大腦葉酸缺乏)、維生素H缺乏(生物素缺乏、羧酸鹽缺乏)；能量缺陷：GLUT-1(葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷)、腦肌酸缺乏癥。存在畸形特征時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查還應(yīng)該包括細(xì)胞分子遺傳學(xué)的技術(shù)(染色體核型分析、aCGH和基因測序等)予以明確病因。

8 治療

新生兒驚厥治療的首選是去除驚厥的可能病因。其目的是盡快通過治療潛在的病因來控制驚厥，但這是相當(dāng)困難的。因?yàn)橥茈y找到驚厥的確切病因，甚至有些通過積極的治療并不能完全控制驚厥發(fā)作。一般新生兒驚厥用常規(guī)抗驚厥藥療效不如年長兒童，尤其是腦電-臨床分離的驚厥，即使大劑量多種抗驚厥藥聯(lián)用療效仍較差。對大劑量藥物的風(fēng)險(xiǎn)-效益比還存在爭議，尤其需要權(quán)衡驚厥對不成熟腦的直接損傷及大劑量藥物對發(fā)育中腦的影響。因此新生兒抗驚厥藥物治療存在較大的爭議。一些臨床學(xué)者認(rèn)為新生兒驚厥發(fā)作時(shí)快速有效的抗驚厥治療能夠減少生理和代謝紊亂，從而避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再次損傷[31～33]。一些學(xué)者則認(rèn)為在抗驚厥治療前需要衡量抗驚厥藥物治療的利弊，特別是在一些明確驚厥原因的新生兒中(如低鈣血癥、低鎂血癥或低血糖癥)[34]。盡管目前新生兒驚厥治療缺少相關(guān)循證指南，但學(xué)者們一致認(rèn)為頻繁驚厥發(fā)作或驚厥持續(xù)狀態(tài)應(yīng)立即控制驚厥，以確保維持心肺功能正常。

目前多種抗驚厥藥物的適用人群不包括新生兒，在新生兒中應(yīng)用屬于超說明書使用，需要獲得倫理的審核，并向患兒家長交代由此帶來的利益和風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡利弊的情況下使用，并密切觀察使用期間的不良事件。

8.1 傳統(tǒng)抗驚厥藥物

8.1.1 苯巴比妥 苯巴比妥是目前新生兒驚厥常用的一線抗驚厥藥[35，36]，不僅可以控制驚厥發(fā)作，還能降低腦代謝率。其靜脈使用初次負(fù)荷量為15～20 mg·kg-1，可根據(jù)情況逐漸加量至最大量40 mg·kg-1，該劑量時(shí)新生兒驚厥的有效控制率約為77%[37]。Boylan等[38]的一項(xiàng)小樣本RCT研究中，11/22例(50%)EEG確診的新生兒驚厥苯巴比妥40 mg·kg-1單藥治療時(shí)控制了驚厥發(fā)作。部分新生兒由于鎮(zhèn)靜后減少了異常運(yùn)動(dòng)，但此時(shí)腦內(nèi)仍有異常放電，出現(xiàn)了腦電-臨床分離現(xiàn)象，產(chǎn)生苯巴比妥有效假象[39]，這也可能造成了文獻(xiàn)報(bào)道有效率的差異。因此提倡應(yīng)用更大劑量，但Sarkar等[40]研究發(fā)現(xiàn)對亞低溫治療前使用苯巴比妥治療新生兒驚厥并不能改善新生兒病死率和異常腦損傷的MRI表現(xiàn)，但并未做遠(yuǎn)期的評估，可能增加藥物劑量對心肺抑制的危險(xiǎn)超過治療的益處。

苯巴比妥由肝臟代謝、腎臟排泄，因此肝腎功能不全時(shí)應(yīng)適量減量。在肝功能損害的窒息新生兒用常規(guī)劑量可使血藥濃度增高，鎮(zhèn)靜可持續(xù)數(shù)日。因此對嚴(yán)重窒息、肝功能損害的新生兒用最大負(fù)荷量苯巴比妥后，仍有驚厥者應(yīng)加用二線鎮(zhèn)靜效果稍低的藥物如苯妥英鈉。苯巴比妥作為肝酶誘導(dǎo)劑，可加速其他藥物及本身的代謝。在聯(lián)合用藥控制驚厥發(fā)作時(shí)需監(jiān)測藥物血藥濃度和相互作用。

8.1.2 苯妥英鈉 苯妥英鈉是新生兒驚厥的二線用藥，一般用于苯巴比妥無效時(shí)[12]。苯妥英鈉負(fù)荷量為15～20 mg·kg-1，維持量為4～8 mg·kg-1·d-1。當(dāng)負(fù)荷量達(dá)到20 mg·kg-1仍未控制驚厥時(shí)，應(yīng)改用其他藥物[41]。苯妥英鈉由肝臟代謝、腎臟排泄，肝腎功能損害時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量。常見不良反應(yīng)包括低血壓、心動(dòng)過緩和心律不齊，靜脈使用時(shí)局部漏出可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚損傷等。磷苯妥英鈉為一種含有磷酸鹽的苯妥英鈉，其代謝和排泄與苯妥英鈉相似，但比后者更穩(wěn)定，不良事件發(fā)生率低，國外臨床更常用，國內(nèi)不用[42,43]。Kriel等[42]報(bào)道了2例靜脈使用磷苯妥英鈉治療難治性驚厥的低出生體重兒的成功案例。但是目前仍缺少大樣本磷苯妥英鈉治療新生兒驚厥的研究。

8.1.4 利多卡因 利多卡因抗驚厥作用具有濃度依賴性[47]。低濃度時(shí)能夠有效抑制驚厥的臨床發(fā)作以及EEG發(fā)作，而高濃度時(shí)可引起驚厥。半衰期為90～100 min，主要通過肝腎代謝排出。Malingre等[48]使用靜脈利多卡因治療新生兒驚厥，劑量為首次10 min內(nèi)給予2 mg·kg-1的負(fù)荷量，隨后第1個(gè)12 h以6 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈給藥，第2個(gè)12 h以4 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈給藥，最后1個(gè)12 h以2 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈給藥，治療有效率為76%，且未發(fā)生心律失常。主要不良反應(yīng)為心律失常、高鉀血癥、肝腎功能損害等。

8.2 新型抗驚厥藥物

左乙拉西坦口服吸收迅速完全，血漿蛋白結(jié)合率低，呈線性動(dòng)力學(xué)特征，藥物相互作用少，半衰期長[52]。2/3的左乙拉西坦以原型從腎臟排泄，1/3代謝為無活性成分以及被乙酰水解酶分解[53]。Merhar等[54]通過18例新生兒驚厥患兒單用左乙拉西坦后藥動(dòng)學(xué)平均半衰期為8.9 h，清除率為1.21 mL·min-1·kg-1，較年長兒半衰期增加，而清除率更低。Sharpe等[55]對18例足月兒驚厥予左乙拉西坦單用，其藥動(dòng)學(xué)特征為生后第1天平均清除率為0.7 mL·min-1·kg-1，而第7天上升為1.33 mL·min-1·kg-1。半衰期則第1天的18.5 h下降為第7天的9.1 h。但這些研究由于樣本量均不大，缺乏大樣本的藥動(dòng)學(xué)研究。

左乙拉西坦在成人和兒童中有良好的安全性[56]。Glauser等[57]對4～16歲兒童部分發(fā)作型驚厥左乙拉西坦治療進(jìn)行了多中心雙盲安慰劑RCT，研究顯示不良反應(yīng)主要為嗜睡、意外傷害、嘔吐、厭食、神經(jīng)緊張、鼻炎、咳嗽和咽炎等。治療組中有23%的患兒出現(xiàn)嗜睡，而安慰劑組為11%，但不會(huì)引起治療中斷。左乙拉西坦在新生兒驚厥治療中也是相對安全的，除了嗜睡外，未觀察到其他明顯不良反應(yīng)[54,55, 58]。

8.2.2 布美他尼 布美他尼是一種快速起效和失效的袢利尿劑，在近30年美國新生兒科作為常規(guī)利尿劑使用[60]。布美他尼為鈉-鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，可提高細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度，在低濃度時(shí)即可抑制鈉-鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，從而減少或逆轉(zhuǎn)GABA的去極化作用，造成神經(jīng)元沖動(dòng)的減少[61～63]。而且，低體溫時(shí)布美他尼可增加苯巴比妥在新生大鼠體內(nèi)的抗驚厥活性[64,65]，提示苯巴比妥與布美他尼聯(lián)合用藥可能作為新生兒驚厥治療的方法，并可能增強(qiáng)臨床上缺氧缺血性腦病新生兒亞低溫治療的神經(jīng)保護(hù)作用。

布美他尼藥動(dòng)學(xué)研究聚焦在治療心肺疾病中液體過多的新生兒人群中，包括重癥足月兒和早產(chǎn)兒[60, 66～68]。布美他尼在嬰兒中的半衰期較成人長。Lopez-Samblas等[69]對14例新生兒(11例早產(chǎn)兒和3例足月兒)在生后1周內(nèi)靜脈使用布美他尼，劑量分別為0.05 mg·kg-1(8例)和0.1 mg·kg-1(6例)，血漿清除率為0.2～1.0 mL·min-1·kg-1，半衰期是4～19 h。約40%布美他尼通過腎臟排泄，剩余的通過P450酶經(jīng)肝臟代謝[70]。Pressler等[71]對14例EEG證實(shí)驚厥的缺氧缺血性腦病新生兒將布美他尼作為添加治療，并不能改善驚厥的控制情況，而11例存活兒中有3例出現(xiàn)了耳毒性的不良反應(yīng)。

托吡酯的蛋白結(jié)合率不高并且呈線性動(dòng)力學(xué)特征。大約70%的藥物通過尿液原型清除。Manitpisitkul等[79]研究顯示，1～24月齡患兒使用劑量為3～25 mg·kg-1·d-1托吡酯時(shí)，呈線性動(dòng)力學(xué)特征，且與肌酐清除率、年齡和體重?zé)o關(guān)，提示1～24月齡患兒可耐受25 mg·kg-1·d-1托吡酯。新生兒藥動(dòng)學(xué)研究資料有限。Filippi等[80]在一項(xiàng)小型的2期臨床試驗(yàn)中將足月兒隨機(jī)分為輕度或深度全身亞低溫治療72 h，所有患兒接受托吡酯口服治療3 d，劑量為5 mg·kg-1·d-1。13例深度亞低溫治療患兒中的11例托吡酯血藥濃度在參考范圍5～20 mg·L-1內(nèi)，2例超過了上限。低溫治療患兒較常溫患兒表現(xiàn)出較慢的吸收和清除能力。托吡酯目前僅有口服劑型，這在禁食新生兒中的使用受到了限制。然而，靜脈劑型的成人患者或健康志愿者臨床試驗(yàn)提示其具有較好耐受性[81]。

8.3 其他 也有維生素B6、磷酸吡哆醛、亞葉酸等作為難治性新生兒驚厥的治療[12]。

9 結(jié)束語

新生兒驚厥存在一些有爭議的問題。目前關(guān)于新生兒驚厥的臨床診斷存在“臨床-腦電分離”現(xiàn)象，僅憑臨床表現(xiàn)或EEG顯示驚厥均存在其局限性，因此到底僅臨床表現(xiàn)的驚厥或僅EEG所示驚厥能不能認(rèn)為是真性的驚厥發(fā)作？而對于新生兒驚厥的抗驚厥治療原則并不統(tǒng)一，療效的判別也眾說紛紜，如何規(guī)范抗驚厥治療以及監(jiān)測抗驚厥藥物的療效、何時(shí)停藥，仍有待研究。

從某種意義上講，由于新生兒驚厥這類疾病位于新生兒科、神經(jīng)科的交叉之間，既往并沒有得到足夠的關(guān)注和充分的研究，相信隨著臨床上對于此類患兒關(guān)注度的提升，并借助影像學(xué)、電生理學(xué)以及分子遺傳學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，會(huì)對這一類新生兒常見的神經(jīng)系統(tǒng)功能異常有更為詳盡、全面的理解和闡述，最終實(shí)現(xiàn)分子病因?qū)W的診斷及針對病因靶點(diǎn)進(jìn)行有針對性的干預(yù)治療，為此類患兒提供最高質(zhì)量的醫(yī)療診治。

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.02.009

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科 上海，201102

周文浩，E-mail：zwhchfu@126.com

2015-03-12

2015-04-01)