周白麗 周青海 徐海峰 淦 群

硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑治療下肢動脈硬化閉塞癥的隨機對照臨床試驗研究

周白麗 周青海 徐海峰 淦 群

目的 評價硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑治療下肢動脈硬化閉塞癥(PAD)的有效性及安全性。方法 84例未行血管腔內(nèi)成形術(shù)或血管重建手術(shù)的下肢動脈硬化閉塞癥患者, 隨機分為對照組和治療組, 各42例。所有患者均采用保守治療, 給予甲鈷胺+硫辛酸+丹紅注射液+前列地爾, 均為靜脈給藥。對照組同時給予西洛他唑治療, 治療組在對照組基礎(chǔ)上給予氯吡格雷治療, 首次600 mg,后150 mg/d連續(xù)7 d, 后改為75 mg/d連續(xù)8周。評價PAD治療療效、血流動力學及下肢潰瘍壞死發(fā)生率。結(jié)果 治療組與對照組顯效率對比(81.0% VS 52.4%, P=0.026)、總有效率對比(97.6% VS 85.7%, P=0.048), 治療組均顯著高于對照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組6個月內(nèi)再次發(fā)生潰瘍壞疽發(fā)生率為2.4%, 對照組為7.1%, 兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療組與對照組踝肱指數(shù)(ABI)改善程度對比［(0.9±0.2) VS (0.8±0.3)］、足背動脈最大血流速度對比［(37.6±3.8) VS (32.4±2.9)］cm/s, 腘動脈最大血流速度對比［(67.2±8.6) VS (55.4±5.4)］cm/s, 治療組改善均優(yōu)于對照組,兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組血小板聚集率分別為［(29.2±15.2) VS (39.2±11.7)］%, 差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。氯吡格雷治療并未明顯增加不良反應。結(jié)論 氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑治療PAD有效安全, 可預防下肢潰瘍壞死發(fā)生率, 可作為PAD的聯(lián)合治療方案。

氯吡格雷；下肢動脈病變；臨床研究

下肢動脈硬化閉塞癥(PAD)是全身性動脈硬化閉塞性疾病在下肢的局部表現(xiàn), 由于肢體血液循環(huán)障礙, 導致麻木、疼痛、間歇性跛行等癥狀, 嚴重者形成潰瘍、壞疽, 常伴有糖尿病、高血壓、高脂血癥等, 其發(fā)病機制和危險因素與缺血性心腦血管疾病相同［1,2］, 患者由于高血糖、高脂血癥等致使脂質(zhì)過氧化及血管平滑肌細胞增殖, 動脈血管內(nèi)皮細胞損傷導致血管通透性增加, 脂質(zhì)沉積、血小板粘附、聚集致使血管壁中粥樣斑塊形成, 動脈狹窄閉塞, 肢體缺血, 導致下肢動脈硬化閉塞癥, 出現(xiàn)一系列臨床癥狀［3］。西洛他唑與氯吡格雷均為抗血小板藥物, 具有抑制血小板聚集的功能,減輕動脈斑塊破裂所致的血小板聚集, 預防血管腔堵塞。但西洛他唑與氯吡格雷抗血小板聚集的機制具有互補作用, 因此兩種藥物聯(lián)合治療可能具有協(xié)同增效作用［4］。本院采用西洛他唑與氯吡格雷聯(lián)合治療, 觀察兩者聯(lián)合治療對PAD的治療效果及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇年齡超過50歲的PAD患者, 參照2008年中華醫(yī)學會血管外科學會制定的診斷標準［5］, 即患者符合PAD的臨床癥狀表現(xiàn), 踝肱指數(shù)(ABI)＜0.9或趾肱指數(shù)(TBI)＜0.7。多普勒彩色超聲檢查顯示動脈閉塞。排除合并嚴重消化道潰瘍、凝血功能障礙的患者。最終入選84例患者, 隨機分為兩組, 治療組42例, 男27例, 女15例, 平均年齡(64.7±11.2)歲, 糖尿病(DM)平均病程(4.2±1.3)年, 合并有冠心病(CHD)4例, 高血壓7例, 血脂異常9例, 臨床分期缺血期為33例, 營養(yǎng)障礙期9例, PAD患者Fontain分期Ⅰ～Ⅱa期32例, Ⅱb期10例。對照組42例, 男28例, 女14例,平均年齡(63.8±12.4)歲, DM平均病程(4.5±1.4)年, 合并有CHD 5例, 高血壓8例, 血脂異常7例, 臨床分期缺血期為34例, 營養(yǎng)障礙期8例, PAD患者Fontain分期Ⅰ～Ⅱa期32例, Ⅱb期10例。兩組患者入院前空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)(%)平均水平等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予胰島素、二甲雙胍、瑞格列奈、磺酰脲類降糖藥物, 控制空腹血糖至6.1 mmol/L。患者合并有其他基礎(chǔ)疾病者, 則給予相對應的治療藥物, 治療藥物中應不含抗血小板聚集藥物［6］。同時兩組應均給予硫辛酸注射液250～500 mg/d, 甲鈷胺0.5 mg/次, 丹紅注射液20 mg/d, 加入100～250 ml的生理鹽水中, 連續(xù)滴注21 d, 對照組同時加用西洛他唑片0.1 g/次, 2次/d, 入院時立即給藥, 出院后繼續(xù)服用12周；治療組在對照組基礎(chǔ)上給予氯吡格雷(樂普藥業(yè)新帥克制藥有限公司)150 mg/d, 從入院前開始給予直至出院后12周。

1.3 研究指標［7］根據(jù)癥狀、體征評分改變評價療效。疼痛感：0分無, 1分偶有, 2分經(jīng)?？赡褪? 3分經(jīng)常不可耐受, 4分持續(xù)疼痛。下肢冷感：0分無冷覺, 1分輕度不需要溫浴, 2分中度有時需要溫浴, 3分明顯的冷感經(jīng)常需要溫浴。下肢麻感：0分無麻木感, 1分輕度, 2分中度, 3分明顯麻木感。間歇性跛行：0分500 m以上, 1分400～499 m, 2分300～399 m, 3分100～299 m, 4分＜100 m或靜息痛。癥狀體征評分降低80%為顯效, 評分降低低于80%但高于50%為有效, 評分降低低于50%為無效?？傆行?顯效率+有效率。同時檢測PAD, 足背動脈、腘動脈的血流速度、ABI指數(shù)等血流動力學指標。另外同時檢測治療前后的血液流變學指標, 同時出院后電話隨訪6個月, 記錄潰瘍壞疽發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SAS8.0軟件進行統(tǒng)計學處理。對所有數(shù)據(jù)行方差分析, 方差齊性的數(shù)據(jù)組, 計量資料以均數(shù)±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料采用構(gòu)成比描述,以百分比記錄行χ2檢驗。若方差不齊, 所有數(shù)據(jù)則行非參數(shù)檢驗方法, 主要采用秩和檢驗方法。以雙側(cè)檢驗為標準, P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組與對照組顯效率對比(81.0% VS 52.4%, P=0.026)、總有效率對比(97.6% VS 85.7%, P=0.048), 治療組均顯著高于對照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組6個月內(nèi)再次發(fā)生潰瘍壞疽發(fā)生率為2.4%, 對照組為7.1%, 兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 PAD血流動力學指標 治療組與對照組ABI改善程度對比［(0.9±0.2) VS (0.8±0.3)］、足背動脈最大血流速度對比［(37.6±3.8) VS (32.4±2.9)］cm/s, 腘動脈最大血流速度對比［(67.2±8.6) VS (55.4±5.4)］cm/s, 治療組改善均優(yōu)于對照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組血小板聚集率分別為［(29.2±15.2) VS (39.2±11.7)］%, 差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 不良反應 兩組出血不良反應均為2.4%；胃腸道不良反應發(fā)生率分別為4.8%, 2.4%；神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(眩暈、頭痛)發(fā)生率分別為4.8%, 2.4%；粒細胞或血小板減少分別為2.4%, 0, 兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 且兩組治療過程中, 隨著治療時間的延長, 不良反應均能耐受或改善。見表3。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

表2 兩組血流動力學比較( x-±s, n=42)

表3 兩組不良反應比較［n(%), n=42］

3 討論

下肢動脈閉塞性疾病是四肢血管中較常見的一種疾病,臨床表現(xiàn)嚴重且進展迅速, 出現(xiàn)重度間歇性踱行或缺血性靜息痛、肢體遠端缺血性壞死或潰瘍, 是導致患者殘疾甚至死亡的主要原因, 因此及早診治十分重要［8］。常伴有高血糖、高血壓、高脂血癥等, 其發(fā)病機制和危險因素與缺血性心腦血管疾病相同, 患者由于動脈血管內(nèi)皮細胞損傷導致血管通透性增加, 脂質(zhì)沉積, 血小板粘附, 聚集致使血管壁中粥樣斑塊形成, 動脈狹窄閉塞, 肢體缺血, 形成下肢動脈硬化閉塞癥, 臨床治療措施是改善下肢缺血癥狀, 延緩自然病程的發(fā)展, 如運動鍛煉、規(guī)律生活、控制危險因素( 包括嚴格控制血糖、血脂、尿酸、血壓、減輕體重、戒煙)［4］。治療方法包括藥物治療、血管腔內(nèi)治療和外科手術(shù)治療等, 其中藥物治療對于輕癥或不能耐受外科手術(shù)或喪失外科手術(shù)治療機會的患者具有重要的作用［5］。藥物治療中抗血小板治療是不可或缺的治療手段。目前抗血小板聚集藥物中主要有阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑。其中氯吡格雷是應用最為廣泛的抗血小板聚集藥物, 通過抑制二磷酸腺苷(ADP)與受體結(jié)合,抑制血小板聚集, 防止微血管堵塞, 緩解下肢動脈閉塞, 另外氯吡格雷具有穩(wěn)定動脈斑塊, 拮抗血管內(nèi)皮炎癥作用, 可以防止斑塊破裂所致的血小板聚集［9］。而西洛他唑主要是通過提高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平, 抗血小板聚集, 擴張血管,兩藥聯(lián)合, 機制互補, 因此臨床價值具有協(xié)同作用［3］。本研究顯示, 在西洛他唑基礎(chǔ)上給予氯吡格雷治療后, 治療組與對照組顯效率對比(81.0% VS 52.4%, P=0.026)、總有效率對比(97.6% VS 85.7%, P=0.048), 治療組均顯著高于對照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療組6個月內(nèi)再次發(fā)生潰瘍壞疽發(fā)生率為2.4%, 對照組為7.1%, 兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療組與對照組ABI改善程度對比［(0.9±0.2) VS (0.8±0.3)］、足背動脈最大血流速度對比［(37.6±3.8) VS (32.4±2.9)］cm/s, 腘動脈最大血流速度對比［(67.2±8.6) VS (55.4±5.4)］cm/s, 治療組改善均優(yōu)于對照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組血小板聚集率分別為［(29.2±15.2) VS (39.2±11.7)］%。氯吡格雷治療并未明顯增加不良反應。因此, 數(shù)據(jù)證明西洛他唑在抗血小板聚集方面與氯吡格雷具有協(xié)同作用, 兩者聯(lián)合治療能更好的抑制血小板聚集, 拮抗血管內(nèi)炎癥, 共同促進血管擴張,增加血管供血改善周圍神經(jīng)營養(yǎng)。因此臨床中可將西洛他唑與氯吡格雷聯(lián)合治療作為聯(lián)合治療方案應用于PAD的治療。

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Research of randomized control clinical experiment on clopidogrel hydrogen sulfate combined with cilostazol in the treatment of peripheral arterial disease

ZHOU Bai-li, ZHOU Qing-hai, XU Hai-feng, et al.
Qinghai Province People’s Hospital, Xining 810007, China

Objective To evaluate the effectiveness and safety of clopidogrel hydrogen sulfate combined with cilostazol in the treatment of peripheral arterial disease (PAD).Methods There were 84 PAD patients, who did not undergo percutaneous transluminal angioplasty or vascular reconstruction, and they were randomly divided into control group and treatment group with 42 cases in each group.All the patients received conservativetreatment by intravenous administration of mecobalamine+lipoic acid+Danhong injection+alprostadil.The control group was treated by cilostazol as well, while the treatment group received additional clopidogrel by 600 mg at the first time, and then by 150 mg/d for 7 d, and later by 75 mg/d for 8 weeks.The curative effect of PAD treatment, haemodynamics, and incidence of lower limb ulcer necrosis were evaluated.Results The excellent effect rate of the treatment group and the control group (81.0% VS 52.4%, P=0.026), and the total effective rate of the two group (97.6% VS 85.7%, P=0.048) were all higher in the treatment group than the control group.The difference had statistical significance between the two groups (P＜0.05).The incidence of recurrent ulcers and gangrene was 2.4% in the treatment group, and 7.1% in the control group.There was no statistically significant difference between the two groups (P＞0.05).The treatment group had larger improvement in ankle brachial index (ABI) ［(0.9±0.2) VS (0.8±0.3)］, dorsalis pedis artery maximum blood flow velocity ［(37.6±3.8) VS (32.4±2.9)］ cm/s, and popliteal artery maximum blood flow velocity ［(67.2±8.6) VS (55.4±5.4)］ cm/s than the control group, and the difference between the two groups had statistical significance (P＜0.05).The platelet aggregation rates of the two groups were ［(29.2±15.2) VS (39.2±11.7)］ %, and the difference had statistical significance (P＜0.05).Treatment by clopidogrel did not obviously increase the adverse reactions.Conclusion The combination of clopidogrel and cilostazol is effective and safe in treating PAD, and it can reduce the incidence of lower limb ulcer necrosis.This method can be used as a combined treatment scheme for PAD.

Clopidogrel; Lower extremity arterial diseases; Clinical research

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.04.006

2014-09-09］

810000 青海省人民醫(yī)院(周白麗)；泗縣第二人民醫(yī)院(周青海 徐海峰)；靈壁縣醫(yī)院(淦群)