孫建民

恩替卡韋治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的療效觀察

孫建民

目的 觀察恩替卡韋（ETV）治療慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的療效。方法 32例CHB合并NAFLD患者作為觀察組, 30例單純CHB患者作為對照組, 兩組均服用ETV（0.5 mg/d）治療。觀察兩組治療24、48周的療效。結(jié)果 24周兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.57, P<0.05）, 48周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.35, P>0.05）。24、48周兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.72、4.72, P<0.05）, HBeAg轉(zhuǎn)陰差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.19、0.52, P>0.05）, 血清轉(zhuǎn)換率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.01、0.53, P>0.05）。結(jié)論 合并NAFLD因素能夠顯著降低CHB患者對ETV生化學(xué)及初始階段病毒學(xué)應(yīng)答率, 對血清學(xué)應(yīng)答率無顯著影響。

慢性乙型肝炎；非酒精性脂肪性肝?。欢魈婵f

隨著人們生活水平的提高和生活方式的轉(zhuǎn)變, NAFLD的發(fā)病率逐年增加, 普通成人達(dá)10%～30%［1］, 而CHB合并NAFLD的發(fā)病率高達(dá)13.6%～25.0%［2,3］。合并NAFLD因素對CHB患者的核苷（酸）類似物（NAs）應(yīng)答的影響目前尚不十分明確, 本文采用ETV治療CHB合并NAFLD患者, 對其48周療效進(jìn)行觀察, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年7月～2013年10月本院CHB或其合并NAFLD患者, 診斷符合我國2010年《慢性乙型肝炎防治指南》及2006年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。同時符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①NAs初治, HBeAg（+）, HBV DNA≥105copies/ml, ALT在2～5倍正常值。②排除其他肝炎病毒重疊感染, 肝癌, 酒精性或自身免疫性肝病, 妊娠或哺乳期婦女, 存在嚴(yán)重心、腎疾病, 半年內(nèi)應(yīng)用過干擾素者,治療中斷或失訪者。按以上標(biāo)準(zhǔn)納入CHB合并NAFLD患者32例（觀察組）, 單純CHB患者30例（對照組）。觀察組男女比例21：11, 對照組為22：8, 兩組患者年齡、HBV DNA載量、ALT、總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）, 具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（ χ-±s）

1.2 治療方法 兩組均服用ETV（中美上海施貴寶公司）0.5 mg/d, 并可根據(jù)病情給予保肝、支持等治療（不用聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇、甘草酸類藥物）, 均觀察療程48周。觀察組患者給予低糖低脂飲食。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法 觀察24、48周HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰及血清轉(zhuǎn)換率等。HBV DNA采用Light Cycler熒光定量PCR分析儀、肝功能采用日立7180全自動生化分析儀檢測（均為德國凱杰深圳公司試劑）, 乙肝病毒標(biāo)志物（HBVM）采用MODULAREl70全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測。

1.4 療效評判標(biāo)準(zhǔn) 血清HBV DNA<1000 copies/ml為陰性。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ χ-±s）表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組24周應(yīng)答情況 觀察組HBV DNA轉(zhuǎn)陰14例（43.75%）、ALT復(fù)常16例（50%）, 對照組分別為22例（73.33%）、23例（76.67%）,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.57、4.72, P<0.05）；觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰7例（21.88%）、e抗原血清轉(zhuǎn)換4例（12.5%）, 對照組分別為8例（26.67%）、5例（16.67%）, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.19、0.01, P>0.05）。

2.2 兩組48周應(yīng)答情況 觀察組ALT轉(zhuǎn)陰20例（62.5%）,對照組26例（86.67%）, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.72, P<0.05）；觀察組HBV DNA轉(zhuǎn)陰24例（75.0%）、HBeAg轉(zhuǎn)陰11例（34.38%）、e抗原血清轉(zhuǎn)換7例（21.88%）, 對照組分別為26例（86.67%）、13例（43.33%）、9例（30%）, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.35、0.52、0.53, P>0.05）。

3 討論

NAFLD是非酒精因素引起的肝臟脂肪蓄積過多, 肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為特征的臨床病理綜合征。近年CHB合并NAFLD患者持續(xù)增多, 其肝臟脂肪變主要與CHB患者合并的血脂異常、肥胖、胰島素抵抗等因素相關(guān), 而與HBV本身無關(guān)［4］, 但合并NAFLD因素可能是CHB肝損傷進(jìn)行性加重的重要原因之一［5］, 兩種肝損傷因素疊加增加了肝臟病變的復(fù)雜性。關(guān)于NAs對CHB合并NAFLD的療效目前國內(nèi)僅見個別回顧性研究, 且結(jié)論不一［5,6］, 我國CHB防治指南對其尚無明確的推薦意見。

本資料顯示, 觀察組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率24周顯著低于對照組（P<0.05）, 48周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）, 提示合并NAFLD因素會延緩CHB患者HBV DNA載量的下降速度。其原因可能為肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積及炎癥腫脹, 使肝竇受壓和繼發(fā)肝竇毛細(xì)血管變化, 導(dǎo)致肝臟對藥物的有效接觸及利用率下降, 從而使NAs在肝細(xì)胞內(nèi)代謝為三磷酸核苷活性形式的過程減慢［5］。本資料中觀察組ALT復(fù)常率24、48周均顯著低于對照組（P<0.05）, 提示合并NAFLD因素能夠影響CHB患者的ALT恢復(fù)。其原因可能為NAFLD患者多有胰島素抵抗現(xiàn)象, 而胰島素抵抗不僅參與NAFLD的初次打擊, 而且直接參與二次打擊, 同時氧化應(yīng)激等多種因素介導(dǎo)導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)和組織腫脹［2］。本資料中兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率24、48周差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）, 提示合并NAFLD因素對HBeAg轉(zhuǎn)陰及血清轉(zhuǎn)換率無顯著影響。本研究結(jié)果與其他學(xué)者報道存在差異［5,6］, 可能與所選擇的NAs種類、合并NAFLD的嚴(yán)重程度及是否對NAFLD進(jìn)行干預(yù)等相關(guān)。

綜上所述, 合并NAFLD因素能夠顯著降低CHB患者對ETV的生化學(xué)及初始階段（治療6個月）病毒學(xué)應(yīng)答率, 對血清學(xué)應(yīng)答率無顯著影響。本研究中觀察組個別ALT升高原因可能為單純NAFLD因素所致, 因而不排除其CHB病程仍處于免疫耐受期, 這有待于設(shè)立更嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行甄別, 本研究也須增加病例數(shù)進(jìn)一步觀察。

［1］ Liu Y, Dai M, Bi Y, et al.Active smoking, passive smoking, and risk of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）: a population-based study in China.J Epidemiol, 2013, 23（2）:115-121.

［2］ 施軍平,范建高,武瑞,等.慢性乙型肝炎患者肝細(xì)胞脂肪變的發(fā)生率及其危險因素分析.中華肝臟病雜志, 2008, 16（7）: 519-523.

［3］ 吳柳, 葉軍, 張潔.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者臨床及病理特征.肝臟, 2013, 18（11）:735-737.

［4］ 閻道博, 哈利達(dá)·夏爾甫哈孜, 馮涓, 等.酒精及代謝性因素對慢性乙型肝炎患者肝纖維化的作用.世界華人消化雜志, 2013, 21（8）:694-699.

［5］ 陳梅琴, 吳金明, 陳娟, 等.合并非酒精性脂肪性肝病對e抗原陽性慢性乙型肝炎患者核苷類似物康病毒療效的影響.中華傳染病雜志, 2014, 32（3）:158-161.

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.10.075

2015-02-26］

454172 焦作市第三人民醫(yī)院感染五科

孫建民