許書添 綜述 李世軍 校審

早期觀點(diǎn)認(rèn)為心輸出量下降是導(dǎo)致心腎綜合征腎功能惡化的主要原因。然而，近期研究發(fā)現(xiàn)，靜脈淤血與腎功能惡化程度相關(guān)［1］。20世紀(jì)30年代，犬模型研究證明急性腎靜脈梗阻出現(xiàn)腎功能異常、腎血流減少及鈉潴留。20世紀(jì)60年代研究發(fā)現(xiàn)，慢性充血性心力衰竭時(shí)存在腎靜脈高壓。20世紀(jì)80年代，首次提出了腎靜脈高壓是水鈉潴留直接原因的假說(shuō)。近期研究發(fā)現(xiàn)腎靜脈高壓導(dǎo)致急性腎損傷(AKI)，可能與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、細(xì)胞因子通路、壓力感受器及神經(jīng)活性等密切相關(guān)［2－4］。本文主要簡(jiǎn)述腎靜脈高壓導(dǎo)致AKI的機(jī)制(圖1)及干預(yù)方法。

腎靜脈高壓的病理生理改變

壓力效應(yīng) 腎靜脈壓升高，導(dǎo)致腎動(dòng)靜脈壓力差縮小，腎臟血流下降，腎小球?yàn)V過(guò)壓下降，最終腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)急劇下降;由于腎臟血流的強(qiáng)大代償機(jī)制，腎臟血流不隨動(dòng)脈灌注壓力的變化而改變。然而，腎靜脈壓力升高，腎實(shí)質(zhì)充血，受腎包膜限制，腎間質(zhì)壓力增加，最終導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管床和腎小管缺血缺氧。對(duì)腎小管的壓迫使腎小管管腔壓力增加，腎小球?yàn)V過(guò)壓下降，最終使GFR下降。20世紀(jì)50年代，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)一旦腎靜脈壓力＞15 mmHg則GFR下降?；谌Ｐ脱芯勘砻髂I靜脈壓力在10～20 mmHg，腎間質(zhì)壓力將增加6 mmHg以上［5］。腎靜脈充血導(dǎo)致腎間質(zhì)壓力增加，與動(dòng)脈壓增加產(chǎn)生利尿效應(yīng)的病理生理機(jī)制不同。

圖1 腎靜脈高壓導(dǎo)致AKI的病理生理機(jī)制

神經(jīng)性、肌源性機(jī)制 腎靜脈壓力升高受GFR、管球反饋(TGF)、RAAS及血管固有神經(jīng)反射途徑調(diào)節(jié)。腎靜脈淤血會(huì)產(chǎn)生血管肌源性反應(yīng)，即通過(guò)神經(jīng)反射途徑調(diào)節(jié)動(dòng)脈微循環(huán)［6］。采用腎靜脈部分梗阻導(dǎo)致血管收縮來(lái)研究神經(jīng)或局部滴定α受體阻滯劑的效應(yīng)，輕度腎靜脈充血會(huì)導(dǎo)致腎間質(zhì)壓力升高，但由于固有肌源性血管擴(kuò)張抵消其壓力升高效應(yīng)，最終使得腎臟灌注壓維持穩(wěn)定。但隨著腎靜脈壓力進(jìn)一步升高，通過(guò)腎內(nèi)(腎實(shí)質(zhì)受體)和腎外(腎包膜上的機(jī)械感受器經(jīng)由脊髓神經(jīng)傳導(dǎo))神經(jīng)反射途徑促發(fā)交感神經(jīng)引起血管收縮，最終導(dǎo)致腎靜脈充血。手術(shù)或藥物阻斷交感神經(jīng)可起到部分抑制靜脈充血的效應(yīng)。此外，腹腔內(nèi)靜脈梗阻或肝硬化動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，激活肝內(nèi)、腸道和脾臟的傳入神經(jīng)與交感神經(jīng)興奮性增加、腎素釋放量增加和腎血流量下降有關(guān)［7］。盡管是否存在內(nèi)臟－腎臟神經(jīng)反射通路仍有爭(zhēng)議，但能肯定的是，手術(shù)或藥物達(dá)到去神經(jīng)化可減少腎靜脈充血［7］。

壓力感受器 腎靜脈壓力升高源于多種因素激活機(jī)械性壓力感受器。如心力衰竭伴隨高中心靜脈壓，肝硬化伴門靜脈高壓、肝腎和脾腎靜脈充血，腸系膜靜脈血栓性疾病，腹腔高壓，靜脈因血栓、腫瘤、外傷出現(xiàn)梗阻等。心房利鈉肽水平升高不僅僅是靜脈充血的標(biāo)志物，也是心力衰竭患者利尿利鈉效果不佳的表現(xiàn)。腎靜脈充血而腎間質(zhì)壓力升高使得GFR下降，主要是源于心房利鈉肽失去調(diào)節(jié)TGF的作用［8］。血管壓力感受器神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相當(dāng)廣泛而復(fù)雜，目前尚無(wú)證據(jù)證明可通過(guò)冷凍、射波或手術(shù)去除神經(jīng)壓力感受器來(lái)治療心力衰竭。

SNS和RAAS機(jī)制 早期研究發(fā)現(xiàn)腎靜脈梗阻心衰患者存在水鈉潴留。20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)單側(cè)腎靜脈狹窄的犬模型會(huì)迅速出現(xiàn)水鈉潴留，且與自身血壓、腎血流量或GFR無(wú)關(guān)。20世紀(jì)60年代以后也有研究發(fā)現(xiàn)腎靜脈狹窄后伴GFR下降會(huì)影響鈉排泄。盡管腎靜脈壓輕度升高會(huì)導(dǎo)致血漿腎素和醛固酮水平迅速升高，但是仍難以除外全身血流動(dòng)力學(xué)變化對(duì)此影響。隨后在腎靜脈狹窄的豬模型觀察到，盡管心臟指數(shù)或全身血壓無(wú)明顯變化，但腎臟靜脈血流量減少和GFR下降，伴腎素活性和醛固酮水平升高［9］。當(dāng)腎靜脈壓力高達(dá)30 mmHg，2h后會(huì)出現(xiàn)上述激素水平急劇可逆性變化。此現(xiàn)象與腹腔間隔綜合征導(dǎo)致腎功能不全，解壓后腎功能有所改善相類似。腹部血管解剖結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜，如交感神經(jīng)興奮會(huì)影響腎臟血液灌注和腎素的釋放，最終導(dǎo)致門靜脈高壓而非下腔靜脈收縮。

腎實(shí)質(zhì)或循環(huán)中腎素水平升高，同時(shí)血管緊張素Ⅱ的一致升高，提示可能與交感神經(jīng)活性升高有關(guān)。目前對(duì)腎臟缺血時(shí)GFR下降是否會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮仍不得而知［10］。

靜脈血容量機(jī)制 Fallick等［11］認(rèn)為急性充血性心力衰竭是由于靜脈血管張力增加所致，血容量下降、靜脈回流量和有效血容量增加，最終心臟功能失代償。全身內(nèi)臟靜脈血容量短期調(diào)節(jié)主要受交感神經(jīng)活性影響，且以α腎上腺素能受體為主。因此，心力衰竭患者病情好壞與血管內(nèi)血容量重新分布密切相關(guān)，而非全身水鹽總量的變化。按此理論可設(shè)計(jì)腎靜脈高壓與腎充血并存的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。如果?shí)驗(yàn)證實(shí)此理論成立，這將有利于指導(dǎo)藥物治療，如通過(guò)使用α腎上腺素能受體阻滯劑和(或)含有α受體的β受體阻滯劑，甚至可通過(guò)射頻消融或其他手段來(lái)抑制交感神經(jīng)的活性。

內(nèi)皮細(xì)胞活化 充血性心力衰竭患者血管內(nèi)皮從靜止?fàn)顟B(tài)激活導(dǎo)致促炎反應(yīng)、促?gòu)?qiáng)氧化和促血管收縮反應(yīng)［12］。在充血性心力衰竭時(shí)，心腎功能惡化，形成惡性循環(huán)。靜脈充血是內(nèi)皮細(xì)胞激活的生物化學(xué)信號(hào)，可激活活性氧簇、內(nèi)皮素、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子－α和一氧化氮發(fā)生氧化還原反應(yīng)。在犬模型，上述指標(biāo)升高預(yù)示急性液體超負(fù)荷及靜脈充血［13］。此外，人前臂血管急性充血也觀察到內(nèi)皮細(xì)胞的促炎反應(yīng)性改變［12］。

慢性腎臟病(CKD) 如果腎靜脈壓力持續(xù)升高，急性腎損傷逐漸演變至 CKD(即 AKI轉(zhuǎn)為CKD)。在右心負(fù)荷過(guò)重導(dǎo)致腎靜脈高壓的犬模型中，存在腎小球過(guò)度充血和腎小球硬化，可能與腎動(dòng)脈張力增加、血管平滑肌過(guò)度肥大有關(guān)。

影響腎臟靜脈壓力的因素

心力衰竭 心源性因素導(dǎo)致腎功能惡化的主要原因是腎臟靜脈壓力升高。急性心力衰竭患者腎功能惡化與右房壓力相關(guān)，而與肺動(dòng)脈壓、心臟指數(shù)、全身血管阻力等無(wú)關(guān)［14］。腎靜脈壓力升高引起腎臟損傷的病理生理機(jī)制很多，如中心靜脈壓升高會(huì)阻礙腎靜脈回流，降低腎臟灌注壓(平均動(dòng)脈壓－中心靜脈壓=腎臟灌注壓)，當(dāng)腎臟灌注壓＜80 mmHg，超過(guò)腎血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的壓力閾值，將引起腎小球?yàn)V過(guò)壓降低，導(dǎo)致GFR下降;腎靜脈高壓會(huì)直接引起腎間質(zhì)水腫和缺血缺氧，導(dǎo)致腎間質(zhì)壓力及腎小管內(nèi)壓力增高，進(jìn)一步降低 GFR［15－16］。

心臟和腎臟關(guān)系密切，急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組織(ADQI)將心腎綜合征分為5個(gè)亞型。其中Ⅰ型和Ⅱ型為急性和慢性心腎綜合征，均為心臟病變?cè)谙?，腎臟受累在后，心功能失代償導(dǎo)致腎靜脈壓力增加是其重要原因。另外，肌源性反應(yīng)和壓力感受器的激活、SNS和RAAS的激活及促炎反應(yīng)的增強(qiáng)也與腎靜脈壓力升高有關(guān)。

容量超負(fù)荷 重癥患者的容量調(diào)節(jié)能力下降，易出現(xiàn)容量不足或負(fù)荷過(guò)重。當(dāng)機(jī)體處于低血容量狀態(tài)時(shí)，液體復(fù)蘇可有效地改善心輸出量，提高平均動(dòng)脈壓，從而改善腎臟灌注、避免腎臟損傷。容量過(guò)負(fù)荷可加重AKI，甚至影響預(yù)后［17］。容量過(guò)負(fù)荷會(huì)引起組織水腫，水腫阻礙氧和代謝產(chǎn)物的彌散，破壞組織結(jié)構(gòu)，妨礙毛細(xì)血管和淋巴回流，從而可能引起器官功能障礙。

右心房壓力增高可能通過(guò)增加腎靜脈壓力，導(dǎo)致腎間質(zhì)水腫及壓力增高，從而降低腎臟灌注。此外，由于腎臟是一個(gè)有包膜的器官，器官水腫會(huì)產(chǎn)生更高的反向壓力形成“囊內(nèi)填塞”，進(jìn)一步降低腎臟血流和腎臟灌注，尿量減少，引起更多的液體潴留甚至水腫。這一惡性循環(huán)極易導(dǎo)致利尿劑耐受。液體潴留會(huì)引起心肌擴(kuò)張、心排量下降和全身血壓下降，腎功能進(jìn)一步惡化。

腹腔高壓 20世紀(jì)早期，人們就注意到腹腔高壓常常伴隨尿量減少。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，輕度腹腔高壓患者，也會(huì)出現(xiàn)腎功能下降。腹腔內(nèi)壓力＞18 mmHg是重癥監(jiān)護(hù)患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且AKI的嚴(yán)重程度與腹腔壓力升高呈正相關(guān)。腹腔壓力為20 mmHg時(shí)，腎血流從621 ml/min降至488 ml/min，GFR從117 ml/(min·1.73m2)降至88 ml/(min·1.73m2)。

當(dāng)腹腔內(nèi)壓增高時(shí)，腎靜脈受壓，腎靜脈阻力增加，靜脈壓力隨之升高。此時(shí)腎臟灌注壓下降，進(jìn)一步引起腎皮質(zhì)、腎小球血流減少，GFR下降。此外，在一些惡性腫瘤引起的腹腔高壓中，腫瘤侵犯輸尿管造成尿路梗阻成為AKI的腎后性因素。

其他 肝硬化時(shí)，門靜脈壓力傳至腎靜脈，導(dǎo)致腎靜脈壓力增高;慢性阻塞性肺疾病急性加重時(shí)，內(nèi)源性呼吸末正壓(PEEP)的升高也會(huì)引起腹腔及腎靜脈壓力增高;另外急性呼吸窘迫綜合征機(jī)械通氣治療時(shí)采用較高的PEEP也可導(dǎo)致腎靜脈壓力增高。綜上所述，腎靜脈高壓引起腎臟間質(zhì)水腫和腎臟灌注壓下降可導(dǎo)致GFR下降，引發(fā)AKI。

腎靜脈高壓處理

解除病因 病因處理十分重要，對(duì)于心力衰竭患者，應(yīng)該予限鹽、限水、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等干預(yù)措施;如果是容量負(fù)荷過(guò)重，應(yīng)該在血流動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)下，采用利尿劑或腎臟替代治療維持液體負(fù)平衡;對(duì)于腹腔高壓綜合征，應(yīng)積極采取措施降低腹腔內(nèi)高壓，并適當(dāng)限制液體入量。

利尿劑 利尿劑雖然在臨床上經(jīng)常使用，但大量使用袢利尿劑是否造成AKI尚存爭(zhēng)議。大劑量使用袢利尿劑與腎功能惡化的不良后果相關(guān)。但這些觀點(diǎn)也存在爭(zhēng)議，因?yàn)榻邮艽髣┝坷騽┑幕颊咄∏檩^重或并發(fā)癥較多。心力衰竭患者接受大劑量利尿劑治療可迅速緩解淤血癥狀，雖然可能引起一過(guò)性血清肌酐增高，但與持續(xù)淤血引起腎功能惡化相比，可能對(duì)機(jī)體更為有益［18］。對(duì)于重癥患者應(yīng)設(shè)定每天的液體平衡目標(biāo)，并監(jiān)測(cè)每小時(shí)液體出入量，及時(shí)調(diào)整利尿劑的劑量［19］。

超濾與腎臟替代治療 腎臟替代治療是緩解腎靜脈高壓的重要方法，通過(guò)超濾去除過(guò)多液體，使中心靜脈壓降至8 mmHg，可降低腎臟充血，減少心腎綜合征的發(fā)生。有研究表明，與常規(guī)利尿劑治療相比，采用超濾技術(shù)不僅使心力衰竭患者快速改善癥狀，并且可減少呋塞米用量及其再住院率［20－21］，但需注意超濾的脫水速率及脫水目標(biāo)的個(gè)體化調(diào)整，否則反而可能引起腎功能惡化。連續(xù)性血液凈化技術(shù)能保證治療過(guò)程中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并可減少對(duì)透析依賴。

小結(jié):腎靜脈高壓導(dǎo)致AKI涉及多種病理生理機(jī)制，如壓力感受器、神經(jīng)體液因素、全身和局部激素因素，臨床上多見(jiàn)于充血性心力衰竭、肝硬化門脈高壓或者下腔靜脈血栓及腹腔高壓患者等。腎臟充血是全身內(nèi)臟靜脈血容量重新分布的結(jié)果，無(wú)論是采用藥物還是超濾，均可改善心輸出量和腎臟灌注，因此有理由認(rèn)為減輕腎靜脈高壓是AKI的治療靶點(diǎn)。

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