蔣 琰，盛春泉，董國(guó)強(qiáng)（第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，上海 200433）

?綜述?

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ雙重抑制劑的研究進(jìn)展

蔣 琰，盛春泉，董國(guó)強(qiáng)（第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，上海 200433）

拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerases，Tops）是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)等過(guò)程的必需酶。Tops分為T(mén)opⅠ和TopⅡ，兩者通過(guò)DNA切斷和連接，維持DNA正常拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和代謝過(guò)程。由于Tops在DNA代謝過(guò)程的重要作用，干擾Tops的催化活性或者誘導(dǎo)產(chǎn)生Tops介導(dǎo)的DNA損傷已經(jīng)成為抗腫瘤治療的重要策略。Tops已經(jīng)成為最重要的抗腫瘤靶點(diǎn)之一。綜述近年來(lái)Tops雙重抑制劑的研究進(jìn)展。

TopⅠ；TopⅡ；雙重抑制劑；抗腫瘤藥物

拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerases，Tops）抑制劑是抗腫瘤藥物當(dāng)中的一個(gè)獨(dú)特分支，擁有著廣闊的市場(chǎng)和較好的臨床治療效果。這些藥物主要分為兩類(lèi)：TopⅠ抑制劑和TopⅡ抑制劑。

以Tops為靶點(diǎn)的藥物大多發(fā)展于20世紀(jì)六七十年代，早期發(fā)現(xiàn)的此類(lèi)藥物以TopⅡ?yàn)榘悬c(diǎn)，代表藥物為多柔比星、米托蒽醌、依托鉑苷、玫瑰樹(shù)堿等。后來(lái)，美國(guó)化學(xué)家Wall等［1］從我國(guó)珙桐科（Nyssaceae）植物喜樹(shù)（Cam totheca acum inate）中提取得到喜樹(shù)堿，霍普金斯大學(xué)Hisang教授［2］發(fā)現(xiàn)其能夠特異性抑制TopⅠ，從而有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。之后對(duì)喜樹(shù)堿進(jìn)行深入的結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)了一系列替康類(lèi)藥物，其中以拓?fù)涮婵?、伊立替康、SN-38為代表，它們對(duì)血液型腫瘤有較好的療效。

然而，單一靶點(diǎn)的Tops抑制劑有著骨髓抑制、胃腸道毒性和可能導(dǎo)致白血病等副作用，且該類(lèi)藥物因一種酶的抑制導(dǎo)致了另一種酶的過(guò)量表達(dá)，易產(chǎn)生耐藥性。TopⅠ／TopⅡ雙重抑制劑可同時(shí)作用在細(xì)胞周期的兩個(gè)關(guān)鍵酶，有助于提高藥物抗腫瘤活性，降低耐藥性，為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了新思路［3］。本文綜述近年來(lái)作用較為突出的、擁有TopⅠ／TopⅡ雙重抑制機(jī)制的化合物，其中一類(lèi)是已多次報(bào)道并有更深入研究的藥物，另一類(lèi)是最新報(bào)道的天然產(chǎn)物及其合成的結(jié)構(gòu)衍生物。

1 TopsⅠ和Ⅱ雙重抑制劑

1.1 tafluposide（F11782） tafluposide（F11782，2）是依托鉑苷（etoposide，1）的衍生物（圖1），是目前發(fā)現(xiàn)的TopⅠ／TopⅡ雙重抑制劑中機(jī)制最為清楚的化合物，其在糖苷鍵上連有的2個(gè)五氟苯酚基，可以緩和化合物與TopⅡ的作用強(qiáng)度。2004年，K ruczynski等［4］確定tafluposide的作用靶點(diǎn)為T(mén)opⅠ和TopⅡ，同時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)該化合物與順鉑聯(lián)合用藥后，有助于長(zhǎng)久保持藥物敏感性，因此K ruczynski等認(rèn)為當(dāng)tafluposide與其他類(lèi)抗腫瘤藥物聯(lián)合使用可以保持藥物敏感性，降低腫瘤耐藥性的發(fā)生率。后來(lái)，Bailly等［5］證實(shí)了該化合物對(duì)人白血病細(xì)胞株HL-60有激活線粒體凋亡的級(jí)聯(lián)作用。

圖1 tafluposide和etoposide結(jié)構(gòu)

1.2 batracylin（NSC320846） batracylin（3）是玫瑰樹(shù)堿（4）的類(lèi)似物（圖2），由Leverkusen合成，后來(lái)被選為美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）發(fā)展腫瘤治療計(jì)劃的測(cè)試藥，在后來(lái)的研究中發(fā)現(xiàn)了其TopⅡ抑制活性［6，7］。2007年，Rao和Pomm ier［8］在TopⅠ和TopⅡ介導(dǎo)的Top-DNA裂解復(fù)合物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)batracylin在TopⅠ缺陷細(xì)胞和依托泊苷抗性細(xì)胞中含量只是部分減少，從而確定該化合物是TopⅠ／TopⅡ的雙重抑制劑。此外，研究中還發(fā)現(xiàn)該化合物比依托鉑苷和喜樹(shù)堿擁有更長(zhǎng)的半衰期，使得其比傳統(tǒng)的Tops抑制劑切割復(fù)合物擁有更為緩慢的可逆性，降低了耐藥性和毒副作用。

圖2 batracylin和玫瑰樹(shù)堿結(jié)構(gòu)

1.3 吩嗪類(lèi)衍生物XR11576和XR5944 21世紀(jì)初期，擁有抗腫瘤活性的吩嗪類(lèi)藥物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其中XR11576（M LN576，5）和XR5944（M LN944，6）藥效最為顯著（圖3）。

圖3 吩嗪類(lèi)衍生物結(jié)構(gòu)

Lew is和他的同事［9］在針對(duì)小鼠多腫瘤細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，XR11576比喜樹(shù)堿和依托泊苷的體外抗腫瘤活性更強(qiáng)。而且，XR11576具有較好的口服生物利用度，Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)每3周的口服劑量為120mg／d時(shí)，該藥發(fā)揮藥效和控制毒性最為理想［10］。

XR5944在臨床試驗(yàn)上的研究結(jié)果表明，它比目前常用的Tops抑制劑，如多柔比星、拓?fù)涮婵怠⑾矘?shù)堿等活性更強(qiáng)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)因?yàn)槿鄙俣拘院退巹?dòng)學(xué)的關(guān)系研究沒(méi)有確定其使用劑量［11］，還需要對(duì)藥物產(chǎn)生的體內(nèi)和體外變異進(jìn)行更多的研究。

1.4 靈菌紅素 靈菌紅素（prodigioson，7）是一種由微生物S.marcescens和Streptomyces產(chǎn)生的天然紅色素，有促進(jìn)細(xì)胞凋亡、對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的作用。Montanor等［12］發(fā)現(xiàn)該化合物與DNA嵌入藥物氯喹類(lèi)似，與DNA雙鏈之間的堿基對(duì)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，松弛DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。當(dāng)靈菌紅素與DNA結(jié)合時(shí)，這種結(jié)合在AT和GC區(qū)是沒(méi)有區(qū)別的，這與很多干擾Tops催化活性的抗腫瘤藥物類(lèi)似。他們同時(shí)也驗(yàn)證了該化合物是TopⅠ和TopⅡ雙重抑制劑。靈菌紅素在體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)中分別對(duì)Jurkat、SW-620和拉莫斯腫瘤細(xì)胞株的IC50值分別為225、275和400 nmol／L［13，14］。當(dāng)與靈菌紅素的其他兩種衍生物在相同實(shí)驗(yàn)條件下對(duì)比后，Montanor等認(rèn)為該化合物C-6甲氧基和吡咯母環(huán)為化合物發(fā)揮抗腫瘤活性的必需結(jié)構(gòu)（8，9），見(jiàn)圖4。

1.5 姜黃素 研究發(fā)現(xiàn)姜黃素（圖5、10）可以影響轉(zhuǎn)錄因子和酶的生理活性，這其中就包括了TopⅠ和TopⅡ［15］。López-Lázaro和他的同事［16］通過(guò)在K562白血病細(xì)胞中研究姜黃素對(duì)TopⅠ和TopⅡ的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論姜黃素濃度為多少，喜樹(shù)堿誘導(dǎo)的TopⅠ-DNA裂解復(fù)合物總量不變。在TopⅡ抑制劑依托泊苷上也有類(lèi)似的現(xiàn)象出現(xiàn)，可見(jiàn)姜黃素并沒(méi)有影響到TopⅠ和TopⅡ?qū)NA的催化活性。同樣在K562細(xì)胞中，喜樹(shù)堿與姜黃素聯(lián)合用藥的藥效雖強(qiáng)于各自獨(dú)立用藥，卻小于兩種化合物分別使用的藥效總和，這與依托泊苷就有所不同。依托泊苷與姜黃素對(duì)各自產(chǎn)生了增強(qiáng)作用［17］。這與經(jīng)典Tops抑制劑的作用不盡相同。作為有前景的腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物，針對(duì)姜黃素吸收較差且代謝較快等［18］特點(diǎn)進(jìn)行的脂質(zhì)體等劑型改造成為近幾年的熱點(diǎn)。

圖4 靈菌紅素及其衍生物結(jié)構(gòu)

圖5 姜黃素結(jié)構(gòu)

1.6 紫椴樹(shù)皮提取的有效成分 紫椴樹(shù)是傳統(tǒng)的藥用植物，其有效成分有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、利尿等作用。2008年，Choi等［19］從紫椴樹(shù)皮中提取出6個(gè)天然化合物（11～16），研究化合物對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶的DNA解螺旋活性的抑制。結(jié)果顯示，化合物12和13對(duì)兩種TopⅠ和TopⅡ均有較強(qiáng)的抑制活性，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6。在20μmol／L的濃度下，兩種化合物對(duì)TopⅡ的DNA解螺旋強(qiáng)于對(duì)照藥依托泊苷，在100μmol／L的濃度下，對(duì)TopⅠ的DNA解螺旋強(qiáng)于對(duì)照藥喜樹(shù)堿，抑制率分別為74%和92%。

圖6 紫椴樹(shù)皮提取的有效成分結(jié)構(gòu)

1.7 Topopyrones類(lèi)似物 Topopyrones為真菌Phoma sp.BAUA2861和Penicillum sp.BAUA4206中提取發(fā)現(xiàn)的一系列平面蒽醌類(lèi)化合物［20，21］。這些化合物在結(jié)構(gòu)上與多柔比星、米托蒽醌類(lèi)似（圖7），作用機(jī)制上也有相似之處，均為DNA嵌入劑。早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)為這些化合物僅為T(mén)opⅠ抑制劑。在2008和2010年，Khan和Hecht等［22］發(fā)現(xiàn)注入該結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的大多數(shù)人白血病細(xì)胞停滯在G1期，并不能進(jìn)入G2／M期，因此他們猜測(cè)topopyrones的靶標(biāo)不只是TopⅠ，后經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在5μmol／L和20μmol／L濃度時(shí)，該類(lèi)化合物穩(wěn)定TopⅡ-DNA裂解復(fù)合物的效果同依托泊苷相當(dāng)，從而證明了TopⅠ和TopⅡ均為該藥物靶標(biāo)［23］。

圖7 topopyrones類(lèi)似物結(jié)構(gòu)

1.8 黃酮類(lèi)及黃酮醇類(lèi)衍生物 2010年，López-Lázaro等［24］對(duì)黃酮類(lèi)化合物quercetin（21）、apigenin（22）、fisetin（23）和myricetin（24）（圖8）在人K562白血病細(xì)胞中進(jìn)行細(xì)胞TARDIS鑒定，同時(shí)以依托泊苷和喜樹(shù)堿作為陽(yáng)性對(duì)照藥物，發(fā)現(xiàn)這些化合物在不同濃度和曝光時(shí)間下，21、22和23并沒(méi)有誘導(dǎo)出TopⅠ-DNA復(fù)合物，而且TopⅡ-DNA復(fù)合物表達(dá)量也不高，只有20在曝光6～24 h的條件下，能夠高表達(dá)Top-DNA復(fù)合物。有趣的是，在XTT基礎(chǔ)上的色度比較表明，23雖沒(méi)有像24一樣嵌入DNA分子，但卻對(duì)兩種Tops均有催化抑制活性。通過(guò)與其他針對(duì)Tops的藥物比較，他們認(rèn)為這4種黃酮類(lèi)衍生物5位的羥基是發(fā)揮TopⅠ和TopⅡ毒性抑制作用的必需基團(tuán)，而5位沒(méi)有羥基的結(jié)構(gòu)則表現(xiàn)出拓?fù)洚悩?gòu)酶的催化抑制作用。

1.9 BN 80927（25） 以喜樹(shù)堿為先導(dǎo)化合物，通過(guò)對(duì)E環(huán)結(jié)構(gòu)改造得到活性更強(qiáng)、代謝穩(wěn)定性更好的同源類(lèi)似物高喜樹(shù)堿（homocamptothecin，hCPT）。2004年，Demarquay等首次報(bào)道了新的hCPT——BN80927［25］（圖9）。Lavergne和Demarquay經(jīng)DPC和ICT實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與hCPT類(lèi)化合物SN-38相同，且可以穩(wěn)定TopⅠ-DNA裂解復(fù)合物［26］。進(jìn)一步研究表明，化合物25也可以作用于TopⅡ，抑制TopⅡ活性，但不能穩(wěn)定TopⅡ-DNA裂解復(fù)合物。通過(guò)在TopⅠ抗性細(xì)胞KBSTP2中加入化合物25的研究發(fā)現(xiàn)，該化合物可能屬于TopⅡ催化性抑制劑而非毒劑［27］。后來(lái)又通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了本藥物活性強(qiáng)于SN-38和依托鉑苷（VP-16）。此外，它也可以同時(shí)針對(duì)G0～G1期的腫瘤細(xì)胞，這是喜樹(shù)堿和其他hCPT類(lèi)似物所沒(méi)有的。因此，BN80927被認(rèn)為是將來(lái)可被研究和實(shí)用于臨床的有潛力的新型藥物。

圖8 黃酮類(lèi)及黃酮醇類(lèi)衍生物結(jié)構(gòu)

圖9 BN80927結(jié)構(gòu)

1.10 2，4，6三取代吡啶類(lèi)似物 2007年，Basnet等［28］合成了一系列的2，4，6三取代吡啶類(lèi)化合物（圖10）來(lái)研究該結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系?；衔?6～42被篩選出來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的拓?fù)洚悩?gòu)酶雙重抑制活性的研究，并對(duì)其中的35～37進(jìn)行了細(xì)胞毒性評(píng)估。在TopⅠ抑制實(shí)驗(yàn)中（CPT為陽(yáng)性對(duì)照），35～37和39對(duì)TopⅠ具有顯著抑制作用，但對(duì)TopⅡ抑制作用不強(qiáng)。對(duì)TopⅡ抑制實(shí)驗(yàn)（依托泊苷為陽(yáng)性對(duì)照）的結(jié)果顯示，38、40～42的實(shí)驗(yàn)結(jié)果剛好與前面的結(jié)論相反。針對(duì)37～42的毒性評(píng)估測(cè)試（依托泊苷為陽(yáng)性對(duì)照），得到它們針對(duì)人4種腫瘤細(xì)胞（A549、SK-OV-13、SK-MEL-2、HCT15）的檢測(cè)結(jié)果（表1）。結(jié)果表明，2，4′-和2，2′-的聯(lián)吡啶部分和b，c，d，e，g，h取代基連接對(duì)于活性是必需的，而2，4′-和2，3′-的聯(lián)吡啶和b，c，d取代基連接時(shí)，則更多地表現(xiàn)了較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。

圖10 2，4，6三取代吡啶類(lèi)似物結(jié)構(gòu)

表1 化合物40～45對(duì)人4種腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)結(jié)果

1.11 Benzothiopyranoindoles 2009年，Dalla等［29］發(fā)現(xiàn)四環(huán)化合物benzothiopyranoindoles類(lèi)似物具有抑制腫瘤增殖的活性。通過(guò)分子對(duì)接等手段最終發(fā)現(xiàn)，吲哚環(huán)部分與N原子直接相連的N-甲基乙胺基側(cè)鏈可以通過(guò)質(zhì)子化與DNA分子上富含AT堿基對(duì)的區(qū)域以離子靜電力作用結(jié)合，嵌入在DNA分子的小溝中。在人宮頸癌細(xì)胞和HL-60細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)中，該類(lèi)似物（圖11）的IC50值為0.45～3.21μmol／L。此外，還證實(shí)該類(lèi)化合物的抗腫瘤活性確與N-甲基乙胺基側(cè)鏈有關(guān)，且不受生色團(tuán)影響。該類(lèi)化合物在較低劑量下主要通過(guò)抑制TopⅡ活性引發(fā)細(xì)胞毒作用，而在更高濃度時(shí)可以通過(guò)對(duì)TopⅠ和TopⅡ的雙重抑制，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

圖11 benzothiopyranoindoles類(lèi)似物結(jié)構(gòu)

2 討論

TopⅠ和TopⅡ的單一抑制劑是現(xiàn)在臨床上使用較多的廣譜抗腫瘤化療藥物，但由于腫瘤對(duì)該類(lèi)藥物普遍具有耐藥性，從而導(dǎo)致臨床治療效果降低。而近幾年Tops雙重抑制劑的誕生使得該類(lèi)藥物的臨床療效大幅提升。本綜述通過(guò)總結(jié)近年TopⅠ／TopⅡ雙重抑制劑的相關(guān)報(bào)道，意在歸納雙分子靶標(biāo)抗腫瘤藥物的進(jìn)展。以上藥物主要分為3類(lèi)：①研究較為成熟的藥物。tafluposide、batracylin、吩嗪類(lèi)衍生物XR11576和XR5944是現(xiàn)在已經(jīng)報(bào)道較多的、抑制機(jī)制較為明確的TopⅠ／TopⅡ雙重抑制劑，也是很有發(fā)展?jié)摿Φ暮蜻x藥物。②植物提取的天然產(chǎn)物及其衍生物7～24。這些天然及其衍生物雖然往往不止是一種結(jié)構(gòu)，但它們卻擁有相似的作用機(jī)制，這類(lèi)化合物可以通過(guò)結(jié)構(gòu)改造來(lái)改善藥效。③人工合成化合物25～43。目前主要通過(guò)基團(tuán)轉(zhuǎn)換研究構(gòu)效關(guān)系，并篩選得到擁有雙靶標(biāo)機(jī)制的抗腫瘤藥物。其中雙環(huán)衍生物和BN80927被認(rèn)為是活性較為良好的候選藥物。

TopⅠ／TopⅡ雙重抑制劑在未來(lái)的抗腫瘤藥物研究中有較為廣闊的市場(chǎng)，這些TopⅠ／TopⅡ雙重抑制劑如tafluposide、XR11576、BN80927在降低藥物毒性、克服耐藥性、提高藥物耐受性和有效性等方面邁出重要一步，取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，有些藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅲ期研究，即將上市。未來(lái)研究可著眼于通過(guò)研究不同結(jié)構(gòu)的藥物對(duì)TopⅠ和TopⅡ作用的相似機(jī)制來(lái)詮釋藥物結(jié)構(gòu)與TopⅠ／TopⅡ雙靶的作用關(guān)系，為設(shè)計(jì)出更為合理的TopⅠ／TopⅡ雙重抑制劑，開(kāi)發(fā)高效低毒的雙靶標(biāo)抗腫瘤藥物服務(wù)。

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Research progress of dual topoisomeraseⅠandⅡinhibitors

JIANG Yan，SHENGChunquan，DONGGuoqiang（DepartmentofMedicinalChemistry，Schoolof Pharmacy，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China）

DNA topoisomerases（Tops）are essential enzymes that regulate the cellular processes such as replication，transcription，recombination and repair.DNA Tops can be classified into two types，topoisomeraseⅠ（TopⅠ）and topoisomeraseⅡ（TopⅡ）.They catalyze the breakage and religation of DNA，maintaining the topological changes of DNA and various DNA metabolic processes.Due to their important role in DNA metabolism，the ability to interfere w ith the functions of Tops or generating Top-mediated DNA damage is an effective strategy for cancer chemotherapy.Tops have been considered as themost important targets for tumor chemotherapy.In this review，we used examples to describe the development of dual topoisomeraseⅠandⅡinhibitors.

topoisomeraseⅠ；topoisomeraseⅡ；dual inhibitors；anticancer drugs

R979.1

A

1006-0111（2015）04-0303-07

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.004

2013-10-15

2014-02-19［本文編輯］李睿旻

蔣 琰，碩士研究生.E-mail：jy930626＠sina.com

董國(guó)強(qiáng)，講師.研究方向：抗腫瘤藥物化學(xué).E-mail：dgq-81＠163.com