唐 南，許 琳，王智璇

（云南省疾病預(yù)防控制中心，云南 昆明 650022）

玉溪市322例肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)分析

唐 南，許 琳，王智璇

（云南省疾病預(yù)防控制中心，云南 昆明 650022）

[目的]了解云南省玉溪市8個(gè)縣322例結(jié)核病人不良反應(yīng)發(fā)生情況，以此為基礎(chǔ)評價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生對云南省結(jié)核病控制產(chǎn)生的影響，為預(yù)防和降低不良反應(yīng)發(fā)生提供依據(jù)。[方法]由經(jīng)過培訓(xùn)的結(jié)防科門診醫(yī)生通過調(diào)查問卷形式收集相關(guān)數(shù)據(jù)，并用統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。[結(jié)果]共出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)153例（47.5%），ADRs主要集中于前8周（52.7%），報(bào)告最多的是胃腸反應(yīng)（25.5%），強(qiáng)化期內(nèi)肝功能異?；颊弑壤饾u增多，隨著療程周期的進(jìn)行，ADRs的發(fā)生率以及發(fā)生人數(shù)均呈現(xiàn)下降的趨勢。[結(jié)論]目前DOTs策略下的標(biāo)準(zhǔn)化療抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，強(qiáng)化期比起其他治療階段更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，醫(yī)務(wù)人員在強(qiáng)化期內(nèi)應(yīng)密切注意患者肝功能。同時(shí)對輕度反應(yīng)的患者給予安慰、安撫,鼓勵(lì)堅(jiān)持療程,提高患者依從性,降低初次治療患者轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)治患者的可能,避免結(jié)核耐藥菌株的產(chǎn)生。

肺結(jié)核；抗結(jié)核治療；藥物不良反應(yīng)

結(jié)核病是一種廣泛傳播的慢性傳染病，化學(xué)療法是目前控制結(jié)核病最有效的措施,但是因其治療療程長，劑量大，需要多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，因此治療中容易出現(xiàn)不良反應(yīng)（ADRs）[1]。藥物不良反應(yīng)（ADRs），指的是藥物在正常人服用劑量下，發(fā)生的對于人體有害的與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)[2]。由于抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)發(fā)生率高，類型多樣，輕則給患者帶來痛苦，重則可能危及生命[3]，且抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的有效處理直接影響著患者治療的依從性，是影響抗結(jié)核治療成敗的關(guān)鍵因素，因此正確認(rèn)識和處理抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)，是提高患者對治療的依從性、保證化療持續(xù)進(jìn)行并取得成效的關(guān)鍵。由于多種抗結(jié)核藥的聯(lián)合使用，在治療過程中難免會發(fā)生藥物不良反應(yīng)，本研究對抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率、轉(zhuǎn)歸以及相關(guān)因素等資料進(jìn)行收集分析，以此為基礎(chǔ)評估發(fā)生不良反應(yīng)的可能的危險(xiǎn)因素，旨在提高后續(xù)結(jié)核病患者服藥依從性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2011年1月至2012年12月，玉溪市8個(gè)縣疾控中心結(jié)核門診登記并接受抗結(jié)核治療的涂陽肺結(jié)核患者，經(jīng)患者知情同意后，連續(xù)納入。所有病例均按照國家DOTS策略規(guī)范治療和管理[4]，即初治涂陽病人接受6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案（2H3R3Z3E3/4H3R3或2HRZE/4HR）；復(fù)治病人接受8個(gè)月的化療方案（2H3R3Z3E3/6H3R3E3）。

1.2 資料收集

玉溪市8個(gè)縣疾控中心門診的各1名醫(yī)生經(jīng)過培訓(xùn)后，通過問卷調(diào)查收集納入對象的基本信息、病程記錄、隨訪記錄，ADR報(bào)告資料。

1.3 資料分析

采用Epidata 3.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行雙錄入；計(jì)量資料的描述采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等指標(biāo)；計(jì)數(shù)資料描述采用率、構(gòu)成比等指標(biāo)；分析采用SPSS 17.0軟件包，單因素分析采用卡方檢驗(yàn)；顯著性水平α值取0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入患者情況

本研究共納入322例涂片陽性患者，男性202例，女性120例，男女比例約2:1, 平均年齡（42.1±18.19）歲，最大的82歲，最小的13歲。農(nóng)民占大多數(shù)（66.15%），漢族居多（61.8%），總體文化程度相對較低，文盲以及小學(xué)占到48.4%；初治患者319例（99%），復(fù)治患者3例；采用隔日療法的涂陽患者290例（90.1%），采用每日療法的涂陽患者32例。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.2.1 ADRs報(bào)告率、類型以及肝功檢測結(jié)果

322例患者中藥物不良反應(yīng)者153例（47.5%），未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停藥或者死亡的病例；153例患者累計(jì)報(bào)告不良反應(yīng)734次，人均報(bào)告次數(shù)4.79次，報(bào)告次數(shù)的中位數(shù)為2.0次；采用隔日療法的患者有138人發(fā)生不良反應(yīng)，有152人沒有發(fā)生不良反應(yīng)，采用每日療法的患者有15人發(fā)生不良反應(yīng)，有17人沒有不良反應(yīng)發(fā)生。在報(bào)告的153例發(fā)生不良反應(yīng)患者中，有73人只發(fā)生一種不良反應(yīng)（47.7%），43人聯(lián)合發(fā)生2種不良反應(yīng)（28.1%），26人聯(lián)合發(fā)生3種不良反應(yīng)（16.9%），僅有11人聯(lián)合發(fā)生3種以上不良反應(yīng)，有3人聯(lián)合發(fā)生6種不良反應(yīng)。經(jīng)卡方檢驗(yàn)不同性別、年齡、治療方案以及結(jié)核治療史的患者ADRs發(fā)生率卡方檢驗(yàn)P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

153例不良反應(yīng)患者中，報(bào)告最多的癥狀是消化系統(tǒng)癥狀，共報(bào)告82人（25.5%）。其中報(bào)告消化系統(tǒng)最多的癥狀是惡心（84.1%）；其次為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，共報(bào)告79人（24.5%），報(bào)告最多的是頭痛癥狀（81.0%）；再次為過敏反應(yīng)，共報(bào)告有31人（9.6%），過敏癥狀中報(bào)告最多的是皮疹（100%）；另外報(bào)告14人（4.3%）發(fā)生關(guān)節(jié)疼痛；其他癥狀27人（8.4%），包括視聽異常、胸悶腰痛等。

肝功能檢測結(jié)果顯示，從治療開始前直至第五個(gè)月末，各個(gè)治療周期內(nèi)均檢測到有患者的ALT異常值（AL＞40U/L）。強(qiáng)化期內(nèi)隨著療程周期的進(jìn)行，肝功能異?；颊弑壤手饾u增多的趨勢，強(qiáng)化期結(jié)束后又有所減少治療最后一個(gè)月末與強(qiáng)化期相比肝功異?；颊弑壤黠@減少，經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析，χ2=9.528，P=0.002，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 不同治療周期肝功能異常患者數(shù)

2.2.2 ADRs報(bào)告時(shí)間分布

以4個(gè)周為一個(gè)記錄周期記錄ADRs報(bào)告的時(shí)間，第1至第4周內(nèi)有110人報(bào)告抗結(jié)核不良反應(yīng)，報(bào)告ADRs次數(shù)為223次；第5至第8周有94人發(fā)生不良反應(yīng),報(bào)告ADRs次數(shù)為174次；第9至第12周有41人發(fā)生不良反應(yīng), 報(bào)告ADRs次數(shù)為111次；第13至16周報(bào)告不良反應(yīng)人數(shù)為35人，報(bào)告ADRs79次；第17至20周報(bào)告37人，78次；第21至24周報(bào)告23人，69次。將不同療程周期的不良反應(yīng)次數(shù)做卡方檢驗(yàn)，χ2=138.632，P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明隨著治療的進(jìn)行，ADRs的發(fā)生率以及發(fā)生人數(shù)均呈現(xiàn)下降的趨勢，見圖1。

有50人（32.3%）的首次不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)在第一周內(nèi)，有27人（17.4%）在第二周出現(xiàn)，有17人（11.0%在第三周出現(xiàn)，有13人（8.4%）第四周出現(xiàn)，首次發(fā)生不良反應(yīng)癥狀的出現(xiàn)隨著治療的進(jìn)行也呈逐漸減少趨勢。

3 討論

目前直接面視下督導(dǎo)化療是我國治療結(jié)核病的主要方式，結(jié)核病人的依從性常被認(rèn)為是結(jié)核病治療的最大障礙[5]，而現(xiàn)階段的抗結(jié)核藥物治療特點(diǎn)是療程長、劑量大、藥物不良反應(yīng)（ADRs）較常見，直接影響患者對治療的依從性。本次研究的322例患者中，共153例患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)，ADRs發(fā)生率47.5%，高于文獻(xiàn)[1,6-8]報(bào)道的9.38%～43.6%，主要ADRs為胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)損害，有別于金衛(wèi)東報(bào)道的以肝功能損害、位聽神經(jīng)損害為主(86.0%)[7]。另外,25.5%的患者在治療過程中出現(xiàn)胃腸反應(yīng)，低于Shin等［9］胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率75.4%的報(bào)道，52.3%的患者發(fā)生至少1種不良反應(yīng)，低于文獻(xiàn)報(bào)道的69.0%～73.3%［9，10］。這可能與國內(nèi)外用藥劑量的不同以及個(gè)體差異有關(guān)。此外，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率偏高也提示在抗結(jié)核治療的同時(shí)應(yīng)該密切注意患者胃腸道反應(yīng)。

強(qiáng)化期內(nèi)隨著療程周期的進(jìn)行，肝功能異?；颊弑壤手饾u增多的趨勢，直至強(qiáng)化期結(jié)束后比例減少，這也提示有很大可能是強(qiáng)化期內(nèi)藥物造成的肝損傷，特別在強(qiáng)化期多種藥物聯(lián)合服用的情況下，應(yīng)該密切注意患者肝功情況。首次出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間以及不良反應(yīng)發(fā)生較為頻繁的時(shí)間段均集中于前八個(gè)周，可能是因?yàn)殚_始治療的前兩個(gè)月內(nèi)是強(qiáng)化期聯(lián)合用藥，服藥方式為清晨空腹頓服，藥物濃度較大、半衰期長，導(dǎo)致患者對藥物的不耐受而易產(chǎn)生ADRs。但是本次調(diào)查不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均不長，多數(shù)在一周內(nèi)出現(xiàn)后消失,并無因ADRs而退組或放棄治療的情況發(fā)生，最長的不良反應(yīng)時(shí)間僅維持在2～3周，之后給予相應(yīng)處理即消退。

結(jié)果表明，目前DOTs策略下的標(biāo)準(zhǔn)化療抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，而且前八個(gè)周的強(qiáng)化期是ADRs最容易出現(xiàn)的時(shí)期，也是ADRs發(fā)生率較高的時(shí)期，提示醫(yī)務(wù)人員在此期間應(yīng)密切注意抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生，在此同時(shí)，對輕度反應(yīng)的患者給予安慰、安撫，提高患者依從性，從而減少因不良反應(yīng)而自行停藥的情況,降低初次治療患者轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)治患者的可能,也避免產(chǎn)生結(jié)核耐藥菌株的出現(xiàn)。

圖1 各療程周期ADRs報(bào)告情況

[1] 夏惜倍,詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30(6):419-423.

[2] 崔國強(qiáng).一線抗結(jié)核藥不良反應(yīng)發(fā)生情況及對繼續(xù)治療的影響[J].職業(yè)與健康,2012,28(19):1-2.

[3] 冼翠平.藥物不良反應(yīng)對肺結(jié)核患者全程規(guī)律治療的影響[J].廣東藥學(xué)，2003,13(3):55-57.

[4] 衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局,衛(wèi)生部醫(yī)政司,中國疾病預(yù)防控制中心.中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008版）[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008.

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（本文編輯：謝碧鈺）

Analysis on adverse drug reactions of 322 cases anti-tuberculosis therapy in Yuxi

TANG Nan，XU Lin，WANG Zhi-xuan
(Yunnan CDC., Kunming Yunnan 650022, China)

ObjectiveTo know adverse drug reactions (ADRs) occurrence of 322 cases anti-tuberculosis therapy in 8 counties. Evaluated the impact of the occurrence of adverse drug reactions to TB control in Yunnan province, so as to provide the basis for preventing and reducing adverse reactions occurrence.MethodsTrained outpatient doctors collected data through questionnaire, and analyzed the data by statistical software.Results153 patients (47.5%) appeared adverse drug reactions, ADRs symptoms mainly occurred in front 8 weeks(52.7%), the most frequently symptoms was gastrointestinal reaction(25.5%). The proportion of patients with liver dysfunction gradually increased in intensive period. With the course of treatment continued, both of the number of ADRs and the frequency were showed down trend（x2=138.632，P<0.001）.ConclusionsThe occurrence rate of standard chemotherapy anti-tuberculosis adverse drug reactions was high under present DOTs strategy. Medical staffs should pay close attention to the patients’liver function. Encouraged slight reaction patients to insist treatment, so as to increase patients compliance. Reduce the possibility of initial naprapath to retreatment, avoid the producing of tuberculosis drug resistant strain.

tuberculosis, anti-tuberculosis treatment, adverse drug reactions (ADRs)

R181.8

：B

：1003-2800（2015）04-0236-03

2014-12-10

唐 南（1988-），男，云南昆明人，碩士在讀研究生，主要從事結(jié)核病預(yù)防與控制方面的工作。

許 琳（1973-），女，云南人，副主任醫(yī)師，主要從事結(jié)核病預(yù)防和控制方面的研究。