·綜述·

核苷酸適體在靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進(jìn)展

熊 葉1，臺宗光1，2，李 強(qiáng)1（1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院，上海 200433；2.解放軍 92330部隊(duì)醫(yī)院，山東 青島，266102）

適體，即體外合成篩選得到的能特異性地與靶分子結(jié)合的一段寡核苷酸序列。由于其獨(dú)特的性質(zhì)，在靶向給藥系統(tǒng)中有著廣闊的應(yīng)用前景，目前已成為靶向給藥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。綜述了適體在靶向給藥系統(tǒng)中的優(yōu)勢及其應(yīng)用進(jìn)展，并對其應(yīng)用前景和面臨的問題進(jìn)行分析。

核苷酸適體；靶向給藥；應(yīng)用進(jìn)展

核苷酸適體（nucleic acid aptamers）簡稱適體，是在體外合成并經(jīng)過指數(shù)式富集法配體進(jìn)化技術(shù)（systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX）篩選得到的一段DNA或RNA序列，該序列有獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)，能以極高的親和力特異性地與靶分子或靶細(xì)胞結(jié)合［1］。適體技術(shù)在靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用已有10多年的歷史，并在近幾年越發(fā)受到國內(nèi)外研究者的關(guān)注。適體與靶分子的結(jié)合與抗原-抗體結(jié)合作用相似，且適體具有明顯優(yōu)于抗體的許多特性，如靶分子范圍廣、與配體作用的親和力高、特異性強(qiáng)、穩(wěn)定性高、安全、經(jīng)濟(jì)、制備方法簡單等優(yōu)點(diǎn)。因此，適體在納米靶向給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用有著極大的優(yōu)勢與前景。

靶向給藥系統(tǒng)是目前藥物輸送系統(tǒng)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。主動靶向給藥是通過特異性的分子靶頭介導(dǎo)，將藥物輸送到一類特定的細(xì)胞，選擇性地作用于細(xì)胞，以提高藥物治療效果或減輕藥物不良反應(yīng)的一種治療方法。適體主要應(yīng)用于主動靶向給藥系統(tǒng)，作為靶頭協(xié)助實(shí)現(xiàn)藥物的靶向治療，在靶向給藥領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景［2］。本文綜述了近年來核苷酸適體在靶向給藥系統(tǒng)研究領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展，并對其應(yīng)用前景和面臨的問題進(jìn)行了分析。

1 SELEX適體篩選技術(shù)介紹

最初的SELEX是在不同的實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立進(jìn)行的。這種技術(shù)主要是基于迭代的體外擴(kuò)增技術(shù)與酶聯(lián)反應(yīng)，應(yīng)用了包括將近1015個(gè)分子的寡核苷酸庫，以指數(shù)級富集每一輪篩選到的能與靶分子特異性結(jié)合的寡核苷酸配基（aptamer）［3］。SELEX的靶范圍很廣，幾乎任何一種可以想到的蛋白質(zhì)、肽類物質(zhì)、小分子有機(jī)物，甚至復(fù)雜的混合物，都可篩到與之相匹配的寡核苷酸配基，而且特異性極強(qiáng)。目前應(yīng)用最多的是2種SELEX方法。

1.1 傳統(tǒng)的SELEX 傳統(tǒng)的SELEX應(yīng)用了包括將近1015個(gè)分子的寡核苷酸庫，通過靶定結(jié)合位點(diǎn)、移除DNA、綁定序列的洗脫、放大和凈化，最后測序候選適配子。傳統(tǒng)的SELEX需要多道篩選（6～15次循環(huán)），雖然方法有效但是容易丟失個(gè)別具有強(qiáng)親和力的適體，因?yàn)檫@些適體容易被高效擴(kuò)增的弱親和力適體掩蓋。為了打破這種局限性，用高通量測序快速識別高親和力的寡核苷酸適配子的方法及高通量適體篩選（HAPI screen）方法得以產(chǎn)生，這2種方法能夠有效、特異性地篩選出高親和力的適體［3］。

1.2基于細(xì)胞層面的SELEX 基于細(xì)胞層面的SELEX（cell-SELEX）是一種能產(chǎn)生與細(xì)胞特異性結(jié)合的DNA適體。例如，一種腫瘤細(xì)胞系能夠用來作為靶點(diǎn)，產(chǎn)生能與之特異性結(jié)合的DNA適體。以能與培養(yǎng)出的特定靶細(xì)胞結(jié)合的單鏈DNA庫作為篩選庫的cell-SELEX已經(jīng)開始被應(yīng)用［3］。

2 適體在靶向給藥系統(tǒng)中的優(yōu)勢

靶向給藥系統(tǒng)的傳統(tǒng)靶頭主要是抗體、多肽、葉酸、透明質(zhì)酸等與細(xì)胞表面某一靶點(diǎn)有親和力的物質(zhì)。但這些靶頭物質(zhì)在實(shí)際應(yīng)用中存在難以克服的缺陷，例如單克隆抗體存在免疫原性、穩(wěn)定性差、制備困難等問題，多肽、葉酸和透明質(zhì)酸等小分子的靶點(diǎn)單一、親和力低，這些都限制了靶向給藥系統(tǒng)的臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

與傳統(tǒng)的抗體等靶頭相比，適體保持著許多優(yōu)勢［4］。①適體易于合成和修飾，可以利用寡核苷酸合成技術(shù)體外合成，組成適體的核苷酸還可以根據(jù)需要進(jìn)行硫代、鹵代、甲基化等修飾，以提高其穩(wěn)定性、親和力和穿透力。②適體是一種小分子物質(zhì)，與靶標(biāo)結(jié)合力強(qiáng)且組織穿透力強(qiáng)，更有利于其穿透組織。③免疫原性和毒性較低，細(xì)胞生物相容性好。④適體的穩(wěn)定性好，無論是以粉末或溶液形式存在，在體內(nèi)、外均可保持較長時(shí)間的穩(wěn)定。

近年來隨著SELEX適體篩選技術(shù)的發(fā)展，也使得新適體的篩選變得更加容易。由于具備以上這些優(yōu)勢，適體可以說是靶向給藥系統(tǒng)理想的靶頭之一，特別是在癌癥和某些感染性疾病的治療方面。核酸適體作為抑制劑能抑制腫瘤生長過程中的相關(guān)靶蛋白，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或促進(jìn)凋亡。例如，首先進(jìn)入臨床研究的抑癌適體藥物AS1411，它對腫瘤細(xì)胞的作用主要是調(diào)節(jié)核酶活性，損傷DNA，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

3 適體介導(dǎo)的幾種納米靶向給藥系統(tǒng)

與傳統(tǒng)的給藥方式相比，靶向給藥系統(tǒng)可以將藥物輸送到特定的細(xì)胞或組織，因而受關(guān)注程度越來越高。適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)在疾病治療研究中有廣泛的應(yīng)用，特別是納米材料和SELEX適體篩選技術(shù)的發(fā)展，使得適體介導(dǎo)的靶向治療在理論上可以針對任何病變細(xì)胞。近10年來，研究者已將核苷酸適體應(yīng)用于靶向給藥系統(tǒng)的研究，修飾了DNA或RNA適體的給藥系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)對靶細(xì)胞的選擇性給藥，因而可在提高治療效果的同時(shí)降低藥物毒性。

3.1 前列腺特異性膜抗原適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng) 前列腺特異性膜抗原（PSMA）是一種跨膜蛋白，在前列腺癌組織中具有特異的高表達(dá)，而在前列腺以外組織中只有少量表達(dá)，可作為前列腺癌組織的標(biāo)記，被認(rèn)為是靶向給藥中最有意義的靶標(biāo)。Lupold等［5］于2002年首次篩選出以PSMA為靶標(biāo)的A9和A10兩種RNA適體，隨后這兩種適體在靶向給藥方面有了許多應(yīng)用。Farokhzad等［6，7］利用連接了A10適體的PEG-PLA納米載體包裹熒光標(biāo)記的右旋糖酐，與對照組相比，該給藥系統(tǒng)能高效且有選擇性地將藥物遞送到前列腺癌細(xì)胞系LNCaP細(xì)胞中，該小組隨后將包裹藥物換為多西他賽，通過裸鼠移植瘤模型對該給藥系統(tǒng)進(jìn)行評價(jià)，顯示出較好的抗腫瘤效果，并明顯降低了多西他賽的不良反應(yīng)。

3.2 CD4適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng) CD4是主要表達(dá)于輔助性T（Th）細(xì)胞的一種糖蛋白，是T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）識別抗原的共受體（co-receptor），CD4分子也是HIV病毒的受體，H IV病毒的攻擊對象主要是CD4陽性細(xì)胞。靶向CD4蛋白的RNA適體由K raus等［8］于1998年發(fā)現(xiàn)，Guo等［9］利用噬菌體phi29RNA（pRNA，packing RNA）將CD4適體與siRNA結(jié)合在一起，通過CD4介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將siRNA導(dǎo)入到細(xì)胞內(nèi)。Khaled等［10］認(rèn)為噬菌體phi29RNA存在環(huán)狀結(jié)構(gòu)（R環(huán)或L環(huán)），siRNA和CD4適體可以進(jìn)入噬菌體phi29RNA的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)siRNA或CD4適體與噬菌體phi29RNA的結(jié)合，而phi29RNA又可形成二聚體或三聚體，以此實(shí)現(xiàn)siRNA與CD4適體的連接。研究證實(shí)形成的二聚體可進(jìn)入CD4陽性的T淋巴細(xì)胞，沉默siRNA的目標(biāo)基因。

3.3 表皮生長因子受體適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng) 表皮生長因子受體（EGFR）是細(xì)胞表面的一種配體蛋白，屬于EGF受體家族的一員。研究表明，許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的異常表達(dá)，EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡及血管生成有關(guān)，并且EGFR還可以介導(dǎo)參與細(xì)胞的內(nèi)吞過程［11］。Li等［12］于2010年利用體外纖維素過濾膜篩選法發(fā)現(xiàn)了以人EGFR為靶標(biāo)的J18適體，并將J18適體以非共價(jià)結(jié)合的方式連接在黃金納米粒的表面，隨后的研究證實(shí)J18適體連接黃金納米粒后，能夠使細(xì)胞增加EGFR介導(dǎo)的內(nèi)吞，同時(shí)減少非EGFR介導(dǎo)的內(nèi)吞。

3.4 酪氨酸蛋白激酶7適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng) 酪氨酸蛋白激酶7（PTK 7）是蛋白酪氨酸激酶的一個(gè)亞型，在胚胎發(fā)育和上皮形成中扮演重要角色。某些急性髓系白血病（AM L）細(xì)胞中有PTK7的大量表達(dá)，并且PTK7的表達(dá)與AM L細(xì)胞的遷移和耐藥有關(guān)［13］。Shangguan等［14］于2006年報(bào)道了一種對CCRF-CEM細(xì)胞（急性T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系）有親和力的sgc8適體，后來研究發(fā)現(xiàn)sgc8適體的靶點(diǎn)為CCRF-CEM細(xì)胞表面高表達(dá)的PTK7，sgc8適體還可以通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，因此sgc8適體可以作為配體用于針對急性T淋巴細(xì)胞白血病的靶向給藥系統(tǒng)［15］。Huang等［16］把sgc8適體的5′端巰基化，通過巰基（-SH）與阿霉素相連形成適體-阿霉素復(fù)合物，該復(fù)合物不僅對細(xì)胞具有靶向親和作用，而且在進(jìn)入細(xì)胞后、在溶酶體的酸性環(huán)境下，巰基與阿霉素的連接可以斷開，釋放出游離的阿霉素發(fā)揮抗癌作用。Kang等［17］構(gòu)建了PTK7適體-脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng)，把sgc8適體通過PEG與右旋糖酐介導(dǎo)的脂質(zhì)體相連接，每個(gè)脂質(zhì)體上平均連接250個(gè)sgc8適體。因此對細(xì)胞有很強(qiáng)的靶向親和力，研究證實(shí)該給藥系統(tǒng)能夠?qū)⒛Ｐ退幬锔咝нf送到目標(biāo)細(xì)胞中。

3.5 MUC1適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng) MUC1蛋白是由muc1基因表達(dá)的高度糖基化（糖基化＞50%）、高分子量的跨膜蛋白，屬于腫瘤表面的一類生物標(biāo)志物，在一些上皮來源的癌細(xì)胞中特異性高表達(dá)［18］。研究還發(fā)現(xiàn)MUC1蛋白與細(xì)胞的內(nèi)吞作用密切相關(guān)，MUC1蛋白可以介導(dǎo)細(xì)胞外物質(zhì)內(nèi)吞進(jìn)入溶酶體并釋放到細(xì)胞質(zhì)中，因此特別適合作為適體的靶點(diǎn)［19，20］。Ferreira等［21］篩選出了一種以MUC1蛋白為靶點(diǎn)的適體，該適體與上皮來源的腫瘤細(xì)胞有很高的親和力，藥物二氫卟吩E6與該適體連接后，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞的藥物量明顯增加，超過單用二氫卟吩E6對照組的500倍，并且在缺少M(fèi)UC1的O-肽聚糖（適體的結(jié)合位點(diǎn)）細(xì)胞上，沒有發(fā)現(xiàn)二氫卟吩E6的藥物毒性作用。這一研究表明，MUC1適體可以用于介導(dǎo)藥物靶向上皮來源的腫瘤細(xì)胞。

3.7 NCL適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng) 核仁素（n ucleolin，NCL）又稱C23，是真核細(xì)胞核仁中的一種蛋白質(zhì)，參與核糖體的生物合成與成熟，以及胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖與生長、胞質(zhì)分裂、染色體復(fù)制等過程。雖然幾乎所有細(xì)胞中都含有NCL，NCL卻只在部分腫瘤細(xì)胞表面有特異的高表達(dá)。AS1411適體的靶點(diǎn)是NCL，AS1411適體與NCL結(jié)合后的復(fù)合物通過內(nèi)吞作用進(jìn)入癌細(xì)胞，產(chǎn)生抑制癌細(xì)胞增殖的作用。因此AS1411適體有望成為腫瘤靶向給藥系統(tǒng)的靶頭，AS1411適體本身也是一個(gè)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的適體類抗腫瘤藥物［24］。Cao等［25］對AS1411適體進(jìn)行修飾，在3′端連接上膽固醇分子，通過膽固醇再與包裹順鉑的脂質(zhì)體疏水表面相連，構(gòu)建了適體-脂質(zhì)體-順鉑靶向給藥系統(tǒng)，研究證實(shí)該給藥系統(tǒng)增加了癌細(xì)胞對順鉑的攝取，因此增強(qiáng)了順鉑對癌細(xì)胞的抑制作用。

4 適體的臨床應(yīng)用及其研究進(jìn)展

哌加他尼鈉（Macugen）仍是目前唯一已上市銷售的適體藥物，用于視網(wǎng)膜老年黃斑病變（AMD）的治療。Ⅰ期臨床結(jié)果表明，80%的患者在接受Macugen注射治療3個(gè)月后，視力得到改善，病情穩(wěn)定。Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，60%接受M acugen和光動力療法（PDT）聯(lián)合治療的患者，視力可提高3行以上，推測兩者可能有協(xié)同作用。Macugen可用于所有類型AMD的治療，而PDT僅對某一類型的AMD有效［26］。Macugen還可用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變新生血管形成的治療，患者用藥后視力改善，視網(wǎng)膜厚度減小，仍需要進(jìn)行光凝治療的比例明顯下降［27］。

目前，大量適體藥物仍處于臨床和臨床前研究階段，主要用于腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病的治療。抗腫瘤適體的研究主要集中在VEGF、血管生成素（Ang）、前列腺專屬膜抗原（PSMA）、核仁素、細(xì)胞黏合素C（tenascin-C）、酪氨酸激酶受體（RET）、人表皮生長因子受體-3（HER-3）、MUC1等腫瘤標(biāo)志性靶分子。中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，Proske等［28］篩選得到特異性結(jié)合朊病毒蛋白（PrPSc）的ssDNA適體，體內(nèi)應(yīng)用后可有效抑制PrPSc的產(chǎn)生，因而可用于朊病毒病的預(yù)防與治療。Jeon等［29］篩選出與流感病毒A血凝素分子的受體結(jié)合區(qū)域特異性結(jié)合的DNA適體，能夠抑制病毒的血凝素活力，阻止病毒的感染。適體藥物REG-1可特異性地與凝血因子Ⅸa結(jié)合，抑制凝血的發(fā)生［30］。

5 面臨的問題和展望

適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)為疾病的治療提供了新的策略，但目前這一技術(shù)尚未成熟，缺乏有適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)上市，其在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨許多問題。①許多疾病細(xì)胞的靶點(diǎn)不精確，例如癌細(xì)胞的種類、惡性程度和位置不同，都會影響細(xì)胞表面標(biāo)志物的類型和表達(dá)水平，這種不確定性可能會影響適體靶向作用的充分發(fā)揮。②通過SELEX技術(shù)篩選出的適體種類有限，目前只能開展針對部分疾病中的少數(shù)靶點(diǎn)進(jìn)行靶向給藥研究，因此需要篩選更多的適體，以滿足多種疾病的靶向給藥需求。③適體一般是通過體外化學(xué)合成得到，而體外核酸合成技術(shù)只適用于合成少量的寡核苷酸，生產(chǎn)成本較高，而核酸的大規(guī)模、高質(zhì)量體外化學(xué)合成和純化還比較困難。④適體以及適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)其體內(nèi)安全性還有待進(jìn)一步評價(jià)，缺乏大規(guī)模臨床研究資料支持。

在SELEX篩選技術(shù)發(fā)展成熟后，適體高通量、多靶點(diǎn)篩選的自動化程度已大為提高，新的各類適體不斷涌現(xiàn)，適體應(yīng)用于靶向給藥系統(tǒng)的研究也日益增多，已成為藥物研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)已在動物模型中顯示出較大優(yōu)勢，下一步是要實(shí)現(xiàn)適體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)在臨床中的應(yīng)用。相信隨著研究的深入，該系統(tǒng)將在藥物治療領(lǐng)域有更加廣泛的應(yīng)用。

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Application p rogress of nucleic acid aptamers in targeted drug delivery system

XIONG Ye1，TAIZongGuang1，2，Li Qiang1（1.Changhai Hospital Affiliated to Second M ilitary Medical University，Shanghai 200433，China；2.Hospital of CPLA No.92330Troop，Qingdao 266102，China）

Aptamers are single stranded oligonucleotides that have high affinity and specificity towards a wide range of targetmolecules.Ow ing to the indispensable advantages，aptamers havew ildly prospects and have become a research hotspot in targeted drug delivery system（TDDS）.In this article，application advantage and progress of aptamers in TDDS were briefly reviewed，the problems and prospects were also discussed.

nucleic acid aptamers；targeted drug delivery；application progress

R943

A

1006-0111（2015）06-0490-05

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.003

2013-11-04

2014-12-24［本文編輯］李睿旻

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81170060）

熊 葉，碩士研究生，住院醫(yī)師.E-mail：xiongye0104＠163.com

李 強(qiáng)，教授，主任醫(yī)師.研究方向：支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病及肺部腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究.E-mail：liqressh＠hotmail.com